réarrangements chromosomiques complexes : conseil …
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Réarrangements
chromosomiques
complexes :
Conseil génétique
Laïla El Khattabi
Laboratoire de Cytogénétique du
Pr JM Dupont
Hôpital Cochin
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Introduction
RCC – différentes portes d’entrée :
Postnatal
Prénatal
90%
10%
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Introduction
RCC – différentes portes d’entrée :
Postnatal
Déficience intellectuelle / Retard du développement /
Syndrome malformatif
de novo +++, anomalies cryptiques
Phénotype normal
Prénatal
70%
20%
10%
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Introduction
RCC – différentes portes d’entrée :
Postnatal
Déficience intellectuelle / Retard du développement /
Syndrome malformatif
de novo +++, anomalies cryptiques
Phénotype normal
Prénatal
70% de novo, 30% hérités
70%
20%
10%
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Introduction
Réarrangements chromosomiques COMPLEXES
=> Conseil génétique COMPLEXE
Difficulté d’établir des règles générales :
Unicité des RCC (autant d’anomalies que de cas) : N chr, N cassures,
tailles segments
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RCC avec phénotype « normal »
Apparemment équilibrés
Découverte dans un contexte
d’infertilité / FC répétées
ou
lors d’une enquête génétique familiale (transmission
maternelle+++)
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RCC avec phénotype « normal »
RCC et infertilité
Hommes >>> femmes
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RCC avec phénotype « normal »
RCC et infertilité
Hommes >>> femmes
Absence de corrélation entre la complexité du RCC et l’infertilité
mais corrélation possible avec la sévérité du défaut de
spermatogénèse
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RCC avec phénotype « normal »
RCC et infertilité
Hommes >>> femmes
Absence de corrélation entre la complexité du RCC et l’infertilité
mais corrélation possible avec la sévérité du défaut de
spermatogénèse
Hypothèses expliquant le lien RCC-défaut spermatogénèse
Interférence du multivalent avec le corps XY
Dérégulation gènes points de cassures, qui seraient impliqués dans
spermatogénèse
Sciurano et al, Hum Reprod 2007
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RCC avec phénotype « normal »
RCC et infertilité
Hommes >>> femmes
Absence de corrélation entre la complexité du RCC et l’infertilité
mais corrélation possible avec la sévérité du défaut de
spermatogénèse
Hypothèses expliquant le lien RCC-défaut spermatogénèse
Interférence du multivalent avec le corps XY
Dérégulation gènes points de cassures, qui seraient impliqués dans
spermatogénèse
Faible % spz Nx => ICSI non recommandée, DPI possible mais…
Sciurano et al, Hum Reprod 2007
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RCC avec phénotype « normal »
… N embryons équilibrés ---
Pellestor et al, Hum Reprod Update 2011
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RCC avec phénotype « normal »
Ségrégation des RCC chez les porteurs « sains » :
Tentative de simplification du conseil génétique :
Classification de K Madan en 4 groupes homogènes :
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RCC avec phénotype « normal »
Ségrégation des RCC chez les porteurs « sains » :
Tentative de simplification du conseil génétique :
Classification de K Madan en 4 groupes homogènes :
Type I
(N cassures = N chr)
44%
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RCC avec phénotype « normal »
Ségrégation des RCC chez les porteurs « sains » :
Tentative de simplification du conseil génétique :
Classification de K Madan en 4 groupes homogènes :
Type III (N cassures > N chr, insersion)
21%
Type IV (N cassures > N chr, insertion, segment
intermédiaire)
31%
Type I (N cassures = N chr)
44%
Type II (N cassures > N chr,
inversion)
4%
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RCC avec phénotype « normal »
Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs :
Madan et al, Am J Med Genet A 2012
dup/del segments transloqués
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RCC avec phénotype « normal »
Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs :
Madan et al, Am J Med Genet A 2012
≡ 3:1 (nullisomie)
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RCC avec phénotype « normal »
Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs :
Madan et al, Am J Med Genet A 2012
dup/del segments centriques
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RCC avec phénotype « normal »
Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs
Type I (N cassures = N chromosomes):
Les mêmes règles que les translocations réciproques
s’appliquent :
La ségrégation alterne est la plus fréquente (Chrs Nx ou équilibrés)
Le plus petit déséquilibre a le plus de chance de donner un fœtus
viable
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RCC avec phénotype « normal »
Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs
Type II (N cassures > N chr, inversions):
Très peu de cas
Le plus petit déséquilibre a le plus de chance de donner un
fœtus viable
+ recombinaisons possibles à l’endroit des inversions, en
fonction de la taille des segments inversés
Type II
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RCC avec phénotype « normal »
Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs
Types III et IV (N cassures > N chr, insertions) :
Ségrégation adjacente I +++
+ recombinaisons possibles à l’endroit des insertions, en
fonction de la taille des segments insérés (risque estimé à
~35%)
=> déséquilibre de la région pour les type III
=> simplification du réarrangement pour le Type IV
Type IV
Type III
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RCC en prénatal
Données de la littérature pauvres
Madan et al, Am J Med Genet A 2012
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RCC en prénatal
Données de la littérature pauvres
Madan et al, Am J Med Genet A 2012
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RCC en prénatal
Données de la littérature pauvres
Madan et al, Am J Med Genet A 2012
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RCC en prénatal
Données de la littérature pauvres
Anomalies pas caractérisées précisément sur le plan moléculaire
=> conclusion difficile
Madan et al, Am J Med Genet A 2012
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RCC en prénatal
Données de la littérature pauvres
Caractérisation moléculaire par ACPA nécessaire
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RCC en prénatal
Données de la littérature pauvres
Caractérisation moléculaire par ACPA nécessaire
Si un déséquilibre est associé, risque phénotype anormal +++
Si le RCC est équilibré :
3 – 4 % de risque de phénotype anormal par point de cassure
(Warburton, Am J Hum Genet 1991)
(Risque estimé à partir des données sur les translocations
simples)
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En conclusion
Chaque RCC est unique :
En postnatal, « phénotype normal » :
1. Caractérisation moléculaire du remaniement pour le DPN à venir
2. Classification et Pachytène Si type I ou II : règles translocations réciproques applicables
Si types III ou IV : ségrégation adjacente I +++, 35% de risque de recombinaison impliquant le segment inséré (Van Hemel and Eussen, Hum Genet 2000)
Dans un contexte d’infertilité / FC répétées : Le don de gamètes est préférable
En prénatal :
1. Enquête familiale
Si de novo, ACPA
Si hérité mais signes d’appel écho, ACPA Si RCC équilibré :
risque de 3 – 4 % de DI/MCA par point de cassure
risque infertilité (s’il est abordé !) : discuté