1. REACCIONES QUE PERMITEN UN EXQUISITO CONTROL DE REGULACIÓN.

A. LAS FOSFORILACIONES MÚLTIPLES. Las enzimas que fosforilan proteínas se denominan quinasas, y aquellas que

remueven el grupo fosfato son fosfatasas.

Ser, Thr, y Tyr son los aminoácidos sujetos a fosforilación, el grupo más grande

de quinasas son las que fosforilan tanto a Ser como a Thr.

La relación de fosforilación de los diferentes aminoácidos es aproximadamente

1000/100/1 para Ser/Thr/Tyr.

Se sabe que la fosforilación de una serina en la proteína sustrato del receptor de insulina 1 (ISR1) en lugar de la fosforilación de una tirosina, conduce a la inhibición de la señalización intracelular desencadenada por la insulina, promoviendo una resistencia a la insulina y posteriormente, diabetes tipo II e hiperinsulinemia. Esto está provocado por varios cambios fisiológicos, como liberación de ácidos grasos libres o estrés oxidativo, que activan a serina-treonina quinasas. La serina también sufre O-glicosilación, por unión de O-N-acetilgalactosamina u O-N-acetilglucosamina, en muchas proteínas. La unión de O-N-acetilglucosamina a los residuos de serina compite con la fosforilación de éstosAunque el nivel de fosforilación de tirosinas es menor, el rol de este tipo de fosforilación es muy importante, por ejemplo la actividad de muchos receptores de factores de crecimiento es controlada por fosforilación de sus residuos de TyrLos residuos de Ser, Thr o Tyr fosforilados en las proteínas reguladoras se presentan dentro de motivos estructurales comunes en las denominadas secuencias de consenso, que son reconocidas por proteínas quinasa específicas. Algunas quinasas son basidófilas, prefiriendo fosforilar un resido que tenga

vecinos básicos; otras presentan diferentes preferencias de sustrato, tales

como por un residuo cercano a una prolina.

Sin embargo, la secuencia primaria no es el único factor importante en la

determinación de si un residuo será fosforilado.

El plegamiento proteico acerca residuos distantes en la secuencia primaria y la

estructura tridimensional resultante puede determinar si una proteína quinasa

tiene acceso a un determinado residuo y puede reconocerlo como sustrato.

Otro factor que influye en la especificidad de sustrato de ciertas proteínas

quinasa es la proximidad a la que se encuentran otros residuos fosforilados.

La regulación por fosforilación es a menudo muy complicada. Algunas

proteínas tienen secuencias consenso reconocidas por varias proteínas

quinasa, cada una de las cuales puede fosforilar la proteína y variar su

actividad enzimática.

En algunos casos la fosforilación es jerárquica: un determinado residuo solo se

puede fosforilar si su residuo vecino ya está fosforilado.

Por ejemplo, glucógeno sintasa, el enzima que cataliza la condensación de

monómeros de glicosa para formar glucógeno, es inactivada por fosforilación

de residuos de ser específicos y su actividad está también modulada por al

menos otras cuatro proteínas quinasa que fosforilan otros tantos sitios de

fosforilación de la proteína. La proteína noes, por ejemplo, un sustrato de la

glucogeno sintasa quinasa 3 hasta que un sitio ha sido fosforilado por la

caseína quinasa II.

Algunas fosforilaciones más que otras las glucógeno sintasa y algunas

combinaciones de fosforilaciones son acumulativas. Estas fosforilaciones

reguladoras múltiples proporcionan el potencial para la regulación

extremamente sutil de la actividad enzimática.

Para servir como un mecanismo regulador efectivo, la fosforilación ha de ser

reversible. En general, los grupos fosforilo se añaden y eliminan mediante

enzimas diferentes y por consiguiente los procesos se pueden regular

independientemente.

Las células contienen una familia de fosfoproteínas fosfatasa que hidrolizan

esteres específicos liberando Pi. Las fosfoproteínas

fosfatasa conocidas actúan solo sobre un conjunto de fosfoproteínas, pero

presentan una especificidad de sustrato menor que las proteínas quinasa.