recherche dun effet préventif de lassociation du peg et dun inhibiteurs de pde4 dans un modèle de...
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Recherche d’un effet préventif de l’association du PEG et d’un inhibiteurs de PDE4 dans un
modèle de troubles du développement alvéolaire
MASTER 2 CVHR
COUROUBLE Mélanie
Sous la direction de PH JARREAU et C MEHATS
Inserm U767Site Saint-Vincent de Paul
Inserm U841 Eq 06 Faculté de médecine-Créteil
Avril 2008
IntroductionIntroduction
• Dysplasie bronchopulmonaire (DBP): première description en 1967 par Northway
• Maladie pulmonaire chronique des prématurés
• Risque de DBP corrélé à l’âge gestationnel et au poids de naissance
• Incidence DBP :501-1500 g = 22%mais 501-750g = 46%
Fanaroff, AJOG 2007Jobe, AJRCCM 2001
IntroductionIntroduction
• Définition : ventilation et/ou oxygénodépendance à J28
• critère de sévérité : persistance de l’oxygénodépendance à 36SA d’âge corrigé
• Développement anormal alvéolaire et vasculaire
Jobe, AJRCCM 2001
Histologie de la DBPHistologie de la DBP
Nouveau-né prématuré
Développement normal
DBP
Peu d’alvéoles
structures alvéolaires larges
Capillaires dysmorphiques
Arrêt de l’alvéolisation Coalson, 2006Husain, 1998
Physiopathologie de la DBPPhysiopathologie de la DBP
DBP
Anténatal: Chorioamniotite - ventilation mécanique
- Infections/inflammation- Oxygène
Postnatal
Inflammation pulmonaire
agression
Immaturité pulmonaireFacteurs génétiques
Speer,2006Kinsella, 2006Jobe, 2001
cible thérapeutique+++
DBP
Postnatal
Inflammation pulmonaire
agressionagression
Immaturité pulmonaireFacteurs génétiques
Prévention and traitement de la Prévention and traitement de la DBPDBP
corticothérapiepostnatale
Stevenson, 2007Speer,2006Kinsella, 2006Jobe, 2001
- Ventilation optimisée- surfactant- adaptation SaO2
Anténatal: -corticothérapie-antibiothérapie
PDE4 inhibiteurs
DBP
Postnatal
Inflammation pulmonaire
agressionagression
Immaturité pulmonaireFacteurs génétiques
Prévention and traitement de la Prévention and traitement de la DBPDBP
corticothérapiepostnatale
Stevenson, 2007Speer,2006Kinsella, 2006Jobe, 2001
- Ventilation optimisée- surfactant- adaptation SaO2
Anténatal: -corticothérapie-antibiothérapie
↑survie
↑dégranulation
↑ production
d’ac. Arachidonique
↑ROS
↑LTC4
Phosphodiesterases 4 (PDE4)Phosphodiesterases 4 (PDE4)
Fan Chung, 2006
Pro-inflammatoire
PDE4
Neutrophile
Macrophage Lymphocytes T & B
EosinophileMastocyte
Fibroblaste
Muscle lisse
Cellule endothelial
e
Cellule épithelial
↑ROS
↑LTB4
↑chimiotactisme
↑IL8
↑phagocytose
↑dégranulation
↑IL2, IL4,IL5
↑proliferation
↑fibrosise
↑remodelage↑IL6, TNF
↑contraction
↑ TNF
↑LTB4
↑ production
d’ac. arachidonique
↓IL10
↑ Permeability vascular
↑ Adhesion protein expression
Phosphodiesterases 4 (PDE4)Phosphodiesterases 4 (PDE4)
•Étude Clinique : BPCO : phase III :
-Amélioration fonction respiratoire-Diminution de l’inflammation pulmonaire
Rabe, 2005Beavo, 2006Fan Chung, 2006Grootendorst, 2007
•inhibiteurs PDE4 : action anti-inflammatoire
rolipram
ATP cAMP 5’AMP
PDE4
modèle murin de DBPmodèle murin de DBP
• modèle hyperoxique
• modèle LPS intratrachéale
==> inflammation pulmonaire
défaut d’alvéolisation
Effets des inhibiteurs PDE4Effets des inhibiteurs PDE4
sur le modèle murin de DBPsur le modèle murin de DBP
rolipram
Augmentation de la Survie
effet anti-inflammatoire
Pas d’effet sur l’alvéolarisation
hyperoxie
Pas d’effet anti-inflammatoireeffect délétaire sur
l’alvéolarizationLPS
Effets des inhibiteurs PDE4Effets des inhibiteurs PDE4
sur le modèle murin de DBPsur le modèle murin de DBP
rolipram
Augmentation de la Survie
effet anti-inflammatoire
Pas d’effet sur l’alvéolisation
hyperoxie
Pas d’effet anti-inflammatoireeffet délétère sur
l’alvéolisationLPS
PEG LPS
!! Amélioration de l’alvéolisation
Pas d’effet anti-inflammatoire
Polyethylène glycol PEGPolyethylène glycol PEG
• polymère hydrosoluble
• Utilisé comme solvant du rolipram
• Possible activité de type matrice extra-cellulaire
• effets potentiels antiprolifératif et pro-apoptotique
Parnaud, 2001Karlsson, 2004Raeber, 2005
effets inh PDE4 et PEG sur des effets inh PDE4 et PEG sur des ratons exposés à l’hyperoxieratons exposés à l’hyperoxie
HYPOTHESE :
Action synergique des inh PDE4 et du PEG ?
• sur la survie
• sur l’inflammation
• et, le plus important sur l’alvéolisation
Ratons de typeSprague-Dawley
PEGPEG
+rolipram
Saline PEG Saline
normoxie hyperoxie
PEG+
rolipram
Protocole d’étudeProtocole d’étude
J0
HYPEROXIE / NORMOXIE
J6
sacrifice
J10
Supplémentation PEG 2.5%
+/- rolipram 0.25mg/kg
Ou sérum physio
Analyse de l’inflammation: LBA, cellularité, taux
de cytokines
Alvéolisation: morphométrie
Protocole d’étudeProtocole d’étude