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RECLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA DE LOS TUMORES DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TRATADOS EN EL HOSPITAL EUGENIO ESPEJO DE QUITO. EN EL PERÍODO 2003-2007
Autores: DRA. DORYS MALENA ORTIZ GALARZA
DRA. MARITZA LLOVANA QUISHPE DEFAZ
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE MEDICINA
INSTITUTO SUPERIOR DE POSTGRADO POSTGRADO DE ANATOMÌA PATOLÒGICA
Quito, abril 2015
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RECLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA DE LOS TUMORES DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TRATADOS EN EL HOSPITAL EUGENIO ESPEJO DE QUITO. EN EL PERÍODO 2003-2007
Autores: DRA. DORYS MALENA ORTIZ GALARZA
DRA. MARITZA LLOVANA QUISHPE DEFAZ
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE MEDICINA
INSTITUTO SUPERIOR DE POSTGRADO POSTGRADO DE ANATOMÌA PATOLÒGICA
Trabajo de tesis presentado como requisito parcial para obtener el título de
especialista en anatomía patológica.
Asesor Metodológico: Doctor Ramiro López
Tutora Científica: Doctora Mónica Pérez
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RECONOCIMIENTOS
Nuestros agradecimientos al personal médico, histotecnológico y de secretaría
del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Eugenio Espejo, por su
colaboración y apoyo en la realización de este trabajo de investigación.
A la asesoría metodológica brindada por el Dr. Ramiro López durante la
planificación, elaboración y análisis del presente estudio.
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CONTENIDO
CAPÍTULO I ...................................................................................................... 1
INTRODUCCIÓN............................................................................................... 1
CAPÍTULO II ...................................................................................................... 5
MARCO TEÓRICO ............................................................................................ 5
CAPÍTULO III ................................................................................................... 24
JUSTIFICACIÓN DEL PROBLEMA, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS .................. 24
HIPÓTESIS ................................................................................................... 26
OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN .......................................................... 27
CAPÍTULO IV ................................................................................................... 28
SUJETOS, MATERIALES Y MÉTODOS ......................................................... 28
DISEÑO Y VARIABLES ................................................................................ 28
UNIVERSO, POBLACIÓN Y MUESTRA ....................................................... 33
TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN DE DATOS ............... 34
PLAN DE ANÁLISIS ...................................................................................... 36
CRITERIOS ÉTICOS .................................................................................... 38
RECURSOS .................................................................................................. 38
CAPÍTULO V .................................................................................................... 41
ANÁLISIS DE RESULTADOS ......................................................................... 41
CAPÍTULO VI ................................................................................................... 65
DISCUSIÓN ..................................................................................................... 65
CAPÍTULO VII .................................................................................................. 70
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ................................................... 70
CONCLUSIONES ......................................................................................... 70
RECOMENDACIONES ................................................................................. 71
PROPUESTA DE PROTOCOLO DE MANEJO DE MUESTRAS DE SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL .................................................................................. 71
BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................... 76
ANEXOS .......................................................................................................... 88
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LISTA DE TABLAS
Tabla 1 Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central OMS 2007
............................................................................ ¡Error! Marcador no definido.
Tabla 2 Variables Independientes ....................... ¡Error! Marcador no definido.
Tabla 3 Variables Dependientes ......................... ¡Error! Marcador no definido.
Tabla 4 Variable Intervinientes ............................ ¡Error! Marcador no definido.
Tabla 5 Matriz de recolección de datos .............. ¡Error! Marcador no definido.
Tabla 6 Diagnósticos más frecuentes por estirpe tumoral .. ¡Error! Marcador no
definido.
Tabla 7 Frecuencia de Presentación de Tumores del Sistema Nervioso Central
por Tipo Histológico .............................. ¡Error! Marcador no definido.
Tabla 8 Gradación Inicial de tumores de SNC .... ¡Error! Marcador no definido.
Tabla 9 Frecuencia de Presentación de Tumores de Sistema Nervioso Central:
tipo histológico, sexo ............................ ¡Error! Marcador no definido.
Tabla 10 Tabla comparativa de expresión de p53 y EGFR en Glioblastomas.
........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
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LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1 ............................................................. ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 2 ............................................................. ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 3 ............................................................ ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 4 ............................................................. ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 5 ............................................................. ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 6 ............................................................. ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 7 ............................................................. ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 8 ............................................................. ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 9 ............................................................. ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 10 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 11 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 12 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 13 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 14 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 15 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 16 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 17 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 18 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 19 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 20 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 21 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 22 .......................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 23 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 24 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 25 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
Gráfico 26 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.
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LISTA DE CUADROS
CUADRO 1 Matríz De Variables ......................... ¡Error! Marcador no definido.
CUADRO 2 Flujograma Metodológico ................ ¡Error! Marcador no definido.
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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
POSTGRADO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA Reclasificación histopatológica de los tumores de sistema nervioso central tratados en el hospital Eugenio Espejo de Quito. En el período 2003-2007
Autores:
Dra. Dorys Malena Ortiz Galarza
Dra. Maritza LlovanaQuishpeDefaz
Tutor:
Dr. Ramiro López
Mayo 2015
RESUMEN
Contexto: La Organización Mundial de la Salud realizó una revisión de la
Clasificación de los Tumores del Sistema Nervioso Central, publicada en el año
2007, que incluyó nuevas entidades para encasillar a aquellas referidas como
inclasificables.
Objetivo: Determinar las características histopatológicas y de gradación de las
Neoplasias del Sistema Nervioso Central de acuerdo a la Clasificación de
Tumores del Sistema Nervioso Central de la Organización Mundial de la Salud
publicada en el año 2007
Diseño: Estudio epidemiológico de tipo descriptivo, transversal.
Lugar y sujetos: Se recopilaron 126 casos de Tumores del Sistema Nervioso
Central diagnosticados en Servicio de Anatomía Patológica del Hospital de
Especialidades Eugenio Espejo de la ciudad de Quito durante el período
comprendido entre enero del 2003 y diciembre del 2007.
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Mediciones principales: Revisión de laminillas de casos de tumores del
sistema nervioso central, realización de estudios de inmunohistoquímica para
establecer pronóstico.
Resultado: En 126 laminillas estudiadas se determinó que no se establecía
gradación en todos los casos (23% estuvieron gradados), se presentaron en el
54.6% en mujeres, la relación mujer: varón fue 1.2 :1, el grupo etario de mayor
incidencia fue la cuarta y quinta década de vida, el 75.39% de los casos se
localizaron en la región supratentorial y la mayor parte de las lesiones
neoplásicas (48.5%) correspondieron a tumores de origen neuroepitelial,
seguidos de los meningiomas (35,7%); dentro de los tumores neuroepiteliales,
los de mayor frecuencia fueron: oligodendroglioma (n=21), con el 34.4%,
seguido del astrocitoma (n=20), con el 32.7% y el glioblastoma multiforme con
el 18% (n=11); similar a lo reportado en la literatura mundial.
Conclusiones:Las características epidemiológicas de las neoplasias del
sistema nervioso central son similares a las reportadas a nivel mundial.
Las características histopatológicas y de gradación de estas neoplasias, de
acuerdoa la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud publicada en
el año 2007, deben apoyarse en estudios moleculares, como
inmunohistoquímica y otros de acuerdo a las recomendaciones de la OMS, con
la finalidad de establecer criterios pronósticos y predictivos que ayuden al
oncólogo a implementar tratamientos adecuados y oportunos.
PALABRAS CLAVE
Clasificación, epidemiología, gradación, criterios pronósticos,
inmunohistoquímica
xiv
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
POSTGRADO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA
Histopathologyreclassification of tumors in the central nervoussystem in the hospital de Especialidades Eugenio Espejo de Quito in period 2003-2007
Authors:
Dra. Dorys Malena Ortiz Galarza
Dra. Maritza LlovanaQuishpeDefaz
Tutor:
Dr. Ramiro López
May 2015
ABSTRACT
Context: The World Health Organization published in 2007 the Classification of
Central Nervous System Tumors, where new entities and histologic variants
were included, as well as biologic ranking to injuries above referred as non-
classifiable.
Objective: Determining histologic-pathologic characteristics and ranking of
Neoplasias of the Central Nervous System in accordance to the Classification of
Central Nervous System by the World health organization, published in 2007
Design: It is a descriptive, transversal epidemiological study.
Place and subjects: 126 cases of Tumors in the Central Nervous System were
collected, as diagnosed in the Pathologic Anatomy Unit of the Hospital de
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Especialidades Eugenio Espejo in Quito, during period January 2003 to
December 2007.
Main measurements: Revision of fine plates in cases of tumors in the central
nervous system, conduction of immunohistochemistry studies to establish
prognosis.
Result: In 126 small plates studied, it was found that no ranking was
established in the diagnosis (23% were ranked), the ration woman: man was
1.2:1; 54.6% oftumors occurred in women. Age groups were the fourth and fifth
life decades, 75.39% of the cases were located on the supratentorial region,
and most neoplastic injuries (48.5%) occurred in neuroepithelial tumors,
followed by meningioma (35.7%); within neuroepithelial tumors, those with a
higher frequency: oligodendroglioma (n=21), with 34.4%, astrocytoma (n=20),
with 32.7% and the multiform glioblastoma multiform with 18% (n=11).
Conclusions: Epidemiologic characteristics of neoplasias in the central
nervous system are similar to those reported worldwide. Histopathologic
characteristics and for ranking such neoplasias, in accordance to the World
Health Organization published in 2007, should be supported on molecular
studies such as immunohistochemistry and others in accordance to WHO
recommendations, in order to establish prognostic and predictive criteria to help
the oncologist implement adequate and timely treatments.
KEYWORDS
Classification, epidemiology, gradation, prognostic criteria, immune-
histochemistry
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CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN
El empleo de clasificaciones en patología tumoral es una exigencia debido a
la necesidad de proporcionar una información fiable acerca de la conducta
evolutiva de cada neoplasia de acuerdo a su localización y tipo histológico,
pues tasas de incidencia y sobrevida difieren dependiendo del tipo
histológico del tumor (Fritz, et al. 2003; Zapata 2005; Escalona 2006;
WHO/CIE-10 2010), y los tumores del Sistema Nervioso Central comprenden
un grupo diverso de lesiones neoplásicas, que ocurren virtualmente en
cualquier sitio (Burguer, Sheithauer&Vogel 1991; Goodwin & Laterra, 2010),
estas pueden tratarse de tumores primarios con diversos grados de
malignidad, lesiones proliferantes derivadas de constituyentes normales de la
evolución ontogénica o constituir lesiones secundarias.
Un sistema que pueda agrupar toda esta complejidad, está siempre sujeto a
controversia, más aún cuando la evolución tecnológica que incluye el análisis
de lesiones moleculares, genéticas y sus varias técnicas de identificación,
hace que tales sistemas no constituyan una ciencia exacta, apareciendo
cada vez lesiones neoplásicas que debe ir sumándose a las nuevas
clasificaciones, desapareciendo o incluyéndose en nuevas entidades
(Adamo, Dickie&Ruhl, 2014), con comportamientos biológicos diferentes en
cada grupo etario, aun siendo morfológicamente similares
(Burguer&Scheithauer 1994; Kleihues et al., 2002).
Este es el caso de los tumores del Sistema Nervioso Central, cuyas
clasificaciones han sido constantemente modificadas; la descripción de la
neuroglia realizada por Virchow en 1848, puede ser considerada como el
punto de partida para el entendimiento de la complejidad de los tumores
2
primarios del sistema nervioso central (Virchow 1955; Martín-Villalba, Fuat&
von Deimling 2008; Cure, Aristizabal, Aristizabal G, Roa & Alvarado. 2011),
estos estudios se vieron apoyados con Bennett y Gogdle por sus trabajos de
autopsia y reportes de gliomas hallados en ellas, quienes además, informan
por primera vez la operación de un glioma en 1884 (Bennett &Gogdle 1884;
de León & Mayoral, 2011) y luego, con el advenimiento de nuevas técnicas
diagnósticas en imagen, como son la tomografía axial computarizada y la
resonancia magnética, y con el apoyo de la anestesiología, se hizo posible
realizar estudios de tumores encefálicos provenientes de pacientes vivos y
compararlos con la histología normal del tejido nervioso.
La comparación estrecha entre el tejido nervioso normal y el neoplásico, fue
bien lograda por Percival Bailey y Harvey Cushing, quienes en 1928
introducen los conceptos básicos de clasificación utilizados hasta el día de
hoy; realizando una clasificación con enfoque histogénico, así, tumores
parecidos a astrocitos fueron encasillados como astrocitomas, aquellos
parecidos a células ependimarias, se denominaron ependimomas (Bailey &
Cushing 1928), sin embargo, quedaron en el aire y sujetas a confusión,
lesiones mal diferenciadas, que continuaron considerándose inclasificables
(Rubinstein, 1970; McLendon, Rosenblum& Bigner, 2006; Cure et al. 2011).
A partir de esta clasificación, varios investigadores propusieron otros
sistemas de clasificación, ninguno de los cuales fue ampliamente aceptado,
hasta que en 1949, Kernohan y Ringertz en 1950, introdujeron sistemas
clasificatorios para los gliomas, enfocados en criterios citológicos de cuatro
grados en orden ascendente de acuerdo a la malignidad (Kernohan 1949;
Ringertz 1950; Kleihues&Cavenee 2000; Kleihues et al., 2002), sin embargo,
no consideraban de manera particular algunas variantes neoplásicas, cuyo
comportamiento biológico era diferente (Cruz, Morales, Cruz M,& Sotelo,
2008).
Las clasificaciones propuestas, se fueron progresivamente agrupando,
tomando lo mejor de cada una y publicándose luego de arduas sesiones de
3
consenso, es así, que nace en 1979 la primera clasificación de Tumores del
Sistema Nervioso Central publicada por la Organización Mundial de la Salud,
con el apoyo de Zülch (Zülch 1980; Martín-Villalba, Fuat& von Deimling,
2008), la misma que fuera acompañada en 1988 por la gradación de los
astrocitomas, y que se simplificó en cuatro variables a analizar para aplicar el
grado de malignidad de las lesiones neoplásicas astrocitarias, basada en la
presencia de los siguientes cambios morfológicos: atipia nuclear, mitosis,
proliferación endotelial, necrosis, partiendo del grado I en ausencia de las
mismas, hasta llegar al grado IV con la presencia de tres o cuatro
criterios.(Daumas-Duport, Sheithauer, O´Fallon& Kelly, 1988; Daumas-
Duport, Beuvon, Varlet& Fallet-Bianco, 2000).
Posteriormente, se publica por la Organización Mundial de La Salud (OMS),
el consenso de Clasificación de los Tumores del Sistema Nervioso Central
realizado en Francia en 1999 en la que se eliminó de la lista de lesiones
tumorales al sarcoma monstruocelular, el mismo que por inmunofenotipo
demostró origen astrocitario, a la vez que se añadieron a la clasificación,
como nuevas entidades al xantoastrocitomapleomórfico, el ganglioglioma
desmoplásico infantil, se incluye el término Tumor Neuroectodérnico Primitivo
para tumores embrionarios, con la recomendación de usarlo de manera
selectiva, y se incorporan subtipos morfológicos de ependimomas y
meningiomas (Kleihues&Webster C, 2000; Kleihues et al., 2002).
En el año 2007, la OMS realizó una nueva revisión de la clasificación de los
Tumores del Sistema Nervioso Central introduciendo algunas entidades
nuevas que encasillan neoplasias anteriormente denominadas
“inclasificables” (Louis, Ohgaki, Wiestler&, Cavenee 2007), lo que obliga a
revisar los diagnósticos establecidos con anterioridad y procurar identificar
estas nuevas entidades.
4
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Dado que, una de las omisiones más frecuentes en el diagnóstico neuro-
oncológico es el establecimiento del grado histopatológico de las neoplasias,
se propone una revisión de laminillas de casos diagnosticados entre el 2003
y el 2007 para establecer la gradación de dichos tumores, esto es
indispensable pues la última clasificación de tumores de sistema nervioso
central, ha incluidounsistema de gradación quees una escala demalignidad
aplicada a una amplia variedad deneoplasiasen lugar de unestricto sistema
declasificación histológica, el mismo que es un medio de predecir el
comportamiento biológico del tumor y del cual depende la terapéutica,
especialmente a la hora de decidir el uso de radioterapia adyuvante y
esquemas específicos de quimioterapia. (Louis, et al. 2007)
DELIMITACION DEL PROBLEMA
Esta investigación pretende reclasificar y gradar los Tumores primarios del
Sistema Nervioso Central y establecer las características epidemiológicas de
edad, sexo y localización anatómica de las neoplasias del sistema nervioso
diagnosticadas y almacenadas en la Unidad de Anatomía Patológica del
Hospital de Especialidades Eugenio Espejo en el período comprendido entre
enero del 2003 y diciembre del 2007.
FORMULACIÓN DEL PROBLEMA
¿Cuáles son las características histopatológicas y de gradación biológica de
los tumores del Sistema Nervioso Central en el Hospital Eugenio Espejo de
Quito de acuerdo a la nueva Clasificación del 2007 de la Organización
Mundial de la Salud para este tipo de neoplasias?
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CAPÍTULO II
MARCO TEÓRICO
EPIDEMIOLOGÍA
Se ha descrito en varios países un aumento de la mortalidad y de la
incidencia por tumores de encéfalo, en particular en ancianos, esto se debe
en parte a las mejoras en la detección de estos tumores con las técnicas de
imagen, tales como tomografía axial computarizada y resonancia magnética
(Goyenechea, 2001; Villarejo & Martínez Lage, 2008)
Los tumores cerebrales primitivos tienen en incidencia que varía entre 2-19
por 100.000 habitantes por año, esta diferencia tan amplia pudiera
relacionarse con el estado de desarrollo de cada país y los criterios de
selección, pero en la mayoría de los reportes las cifras oscilan entre 2 y 6 por
1000.000 habitantes (Goyenechea, 2001). A nivel mundial, se ha reportado
que estos tumores representan el 2.5% de las muertes por cáncer,
constituyendo la tercera causa de fallecimiento comprendidas entre los 15 y
34 años de edad y 20% de todos los cánceres de edad pediátrica, siendo la
segunda causa de muerte en el menor de 15 años (Cabanes, Pérez,
Aragonés, Poler& López. 2009).
De acuerdo al proyecto GLOBOCAN1 de la Agencia Internacional para la
Investigación del Cáncer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud
(OMS), cuyo objetivo es proveer estimaciones de incidencia, prevalencia y
mortalidad por cáncer, para el año 2012, se estimó que se diagnosticaron
256.213 casos nuevos de tumores cerebrales, con tasas más altas en 1GLOBOCAN 2012 project, Disponible en: http://globocan.iarc.fr/Default.aspx.
6
mayores de 55 años; entre los países con mayor número de casos
diagnosticados como tumor del sistema nervioso central, se encuentran
Armenia, Albani, Serbia y Suecia (Ferlay et al 2012).
Durante el año 2012, según Ferlay et al., las neoplasias del sistema nervioso
central ocuparon el puesto número trece, con 139.608 casos en los varones,
representando una tasa estandarizada de 3.9 casos por 100.000 habitantes;
la tasa de mortalidad en varones por tumor cerebral fue de 3 por 100.000
habitantes, con 106.379 defunciones. Para el sexo femenino, se encontró
116.605 casos nuevos, alcanzando una incidencia estandarizada de 3 por
100.000 habitantes y una tasa de mortalidad de 2.1 por 100.000 habitantes,
ocupando el puesto número 15 de entre los tumores más frecuentes en este
género (Ferlay et al 2012, 2014).
En Estados Unidos de Norteamérica, la incidencia estandarizada para la
edad en varones, para tumores del sistema nervioso central, en el año 2012
fue de 6.1 por 100.000 habitantes y la de mortalidad 4 por 100.000
habitantes, ocupando el puesto número trece entre los tumores más
frecuentes; en mujeres, en el puesto número catorce, la tasa estandarizada
de incidencia y mortalidad para el mismo año fue de 4.6 y 2.6 por 100.000
habitantes. (Bray et al 2013, Ostrom et al. 2014)
En América Latina, las tasas de incidencia y mortalidad son más elevadas,
en varones que en mujeres; la tasa de incidencia en el sexo masculino es 5.5
por 100.000 habitantes y la de mortalidad es de 3.8 por 100.000 habitantes,
mientras que en el sexo femenino, la incidencia fue de 4.2 por 100.000
habitantes y la de mortalidad de 2.7 por 100.000 habitantes. (Ferlay et al
2012).
Los países que de acuerdo a GLOBOCAN presentaron mayor incidencia en
orden descendente, de lesiones tumorales cerebrales en América Latina para
el año 2012 son: Brasil, Barbados, Canadá, Cuba, Perú y Estados Unidos,
con tasas de incidencia que oscilan entre 6.7 y 5.8 por 100.000 habitantes
para varones y 5.7 y 4.6 por 100.000 habitantes para mujeres.
7
En Ecuador, el único registro estadístico de neoplasias en general, se basa
en el libro “Epidemiología del Cáncer en Quito y otras Regiones del Ecuador”
del Registro Nacional de Tumores (RNT); en la publicación del año 2009, los
tumores del Sistema Nervioso Central (SNC), se separan con la codificación
CIE-10-O C70 para meninges y C71 para encéfalo. En relación a encéfalo,
se ha identificado una escalada en cuanto a su posición relativa dentro de los
veinte y cinco tumores malignos más frecuentes en hombres, ocupando para
el período 1986 – 1990 el puesto 17 con 43 casos reportados, alcanzando el
puesto número 10, con 142 casos reportados en el período 2001- 2005,
manteniendo la posición relativa en el décimo puesto, pero, con aumento de
casos a 170, lo que representó una tasa estandarizada de 47 por 100.000
varones. En mujeres, en los mismos períodos de tiempo, los tumores el SNC,
han avanzado del puesto 19 al 15, con 121 casos reportados en el período
2001- 2005, escalando al puesto número 13 en el período 2006 -2010, con
146 nuevos casos, y una tasa estandarizada de 3,7 por 100.000 mujeres.
(Cueva, Yépez, 2009, 2014)
En cuanto a la edad, los tumores del SNC, muestran diversos picos de
prevalencia; de acuerdo al Registro Nacional de Tumores, en el período 2006
– 2010, se encontraron las mayores tasas de incidencia en las mujeres, entre
los 5-9 años con 3,6 por 100.000 habitantes, que asciende a 4,7 por 100.000
habitantes en el período entre 40-44 años y alcanza 9,6 por 100.000 mujeres
de entre 65 – 69 anos. En varones, para menores de 20 años, la tasa más
alta se encuentra en el grupo de 5 a 9 años, con una incidencia de 2,7 por
100.000 habitantes, aumenta progresivamente hasta alcanzar 4,4 por
100.000 habitantes entre los 25 -29 años y, sobre los 70 años, la incidencia
alcanza 18,2 casos por 100. 000 habitantes. (Cueva, Yépez 2014).
En el Distrito Metropolitano de Quito, de acuerdo al reporte del Registro
Nacional de Tumores, del total de tumores del SNC diagnosticados en las
diversas unidades operativas del sistema público y complementario de salud,
la mayor cantidad de neoplasias reportadas se estudiaron en el Hospital de
8
Especialidades Eugenio Espejo alcanzando el 17.8%, seguidos por el
Hospital Carlos Andrade Marín con el 13,6%, Hospital de niños Baca Ortiz
con 12,7%, y en SOLCA Quito con 10,2% de diagnósticos. (Cueva, Yépez
2009).
Las proyecciones de GLOBOCAN, han sido similares a las descritas por el
Registro Nacional de Tumores; para el año 2012, los tumores del sistema
nervioso central alcanzaron el octavo lugar entre las neoplasias más
frecuentes en hombres, con una tasa de incidencia estandarizada para la
edad de 4.7 por 100.000 habitantes y una mortalidad de 3.6 por 100.000
habitantes. En mujeres, la tasa de incidencia estandarizada fue de 4.2 por
100.000 habitantes y una mortalidad de 3.1 por 100.000 habitantes (Ferlay et
al 2012).
REVISIÓN HISTÓRICA DE LA NEUROPATOLOGÍA ONCOLÓGICA
El conocimiento morfológico de los tumores del SNC se deben
principalmente a tres escuelas: norteamericana, alemana y española (Louis
et al., 2007; Sherise&Maciej 2005).
La Escuela Americana inicia su contribución con Bailey y Cushing
quienespublican el texto“A Classification of theTumors of the Glioma Groupon
a HistogeneticBasiswith a CorrelatedStudy of Prognosis” en 1926 (Bailey &
Cushing, 1928), dando inicio a la neurooncología; en dicho texto, designan a
los tumores cerebrales con el término gliomas y realizan la primera
clasificación de estos tumores, agrupándolos en catorce tipos basándose en
el tipo y “edad” histológica de la célula, correlacionando” por ejemplo, al
llamado espongioblasto con el “espongioblastoma” o al astrocito con el
“astrocitoma”; esta pues constituyo una clasificación con base histogénica,
atribuyendo a determinado tipo de tumor, una fase del desarrollo
embriológico, no obstante, existieron una serie de lesiones no clasificadas,
9
que dificultaron la aplicación de tal clasificación (Escalona-Zapata, 1996;
Cure, et al. 2011).
Una de las características especiales de la Escuela Americana constituye el
mantenimiento de una correlación anatomo- clínica, por ello sus criterios son
inamovibles por dos décadas, luego de lo cual James W. Kernohan afirma
que los gliomas derivan de la transformación de células adultas y que
pueden clasificarse según su malignidad, propone una estratificación tumoral
más simple, mejorando y sub-clasificando las lesiones dependiendo de las
alteraciones histológicas halladas (Kernohan, 1949; Cure, et al. 2011);
propugna además la anulación del glioblastoma como entidad independiente,
para constituirla en una forma de máxima malignidad de los astrocitomas.
Luego de Kernohan la Escuela Americana concluye con su ciclo productivo
de tan profunda influencia en el medio científico. (Zapata, 2005; Escalona-
Zapata, 1996)
La Escuela Alemana inicia su influencia entre 1937 y 1942 con J.H. Scherer,
quien promulga la des-diferenciación o anaplasia como base de la
malignidad progresiva de los astrocitomas y describe el glioblastoma
secundario, tomando como base el punto de vista del comportamiento
biológico de la lesión, concepto que se maneja hasta la actualidad (Sherer
1940), además, describe las llamadas estructuras secundarias y terciarias de
las lesiones neoplásicas neuroepiteliales, que finalmente determinaron el
encasillamiento de variedades morfológicas de una misma lesión y no un
distinto tipo histológico tumoral. (Buckner et al., 2007; Bucher, Chatel,
Darcel&Theauz, 1999) no obstante, la figura más importante de la influencia
alemana en la neuropatología oncológica fue Klaus JoachimZülch, que en
1950 introduce la separación entre los astrocitomas del cerebro y cerebelo,
elabora una clasificación actualizada de los tumores del SNC, publicada en
1956, aceptada en toda Europa y adoptada por la OMS en 1979 (Zülch,
1980).
10
Las sucesivas publicaciones destacan el profundo análisis de la patología
general de los gliomas y la acertada correlación anatomo-clínica, iniciándose
con la colaboración de Kautzky el primer paso hacia la correlación con la
neuro-radiología (Kautzky, 1976; Jacob 2012). Kulch en la misma época,
describió las formas polimorfas de oligodendrogliomas separándolas del
glioblastoma multiforme y el sarcoma monstruo celular. (Ferguson 2008;
Jacob 2012;).
En 1932, la Escuela Española inicia su aporte Pío del Río Hortega, histólogo,
descubridor de la técnica histoquímica a base de plata, con la cual podían
observarse mejor las células de la glia(Río-Hortega, 1933, 1942), aporte que
fue el sustento sobre el cual varios neuropatólogos iniciaran sus trabajos de
investigación.
Entre los más destacados investigadores de la neuropatología con influencia
de los aportes de Río Hortega, destaca la figura de DorothyRusell, quien
describe la microgliomatosis (Russell, Marshall, & Smith, 1948), y
posteriormente, publica su trabajo: “Pathology of tumour of
thenervoussystem” que constituye una de las mayores fuentes de
conocimiento acerca a de las neoplasias del Sistema Nervioso Central,
(Russell, Rubinstein &Lumsden, 1959), pero además permitió el ingreso a la
neurooncología a la figura belga Lucien J. Rubinstein quien publica el
fascículo de tumores del SNC de la segunda serie de Instituto de las Fuerzas
Armadas Americanas de Patología (A.F.I.P de sus siglas en inglés) (Russell
& Rubinstein, 1977) y reedita ampliando el texto de Russell hasta la última
edición en 1989. (Escalona-Zapata, 1996)
Los conceptos de Russell se mantuvieron en el tiempo, sin embargo, dado el
advenimiento de diversos intentos por clasificar a las lesiones neoplásicas
del sistema nervioso, en 1979, con la colaboración de K.J. Zülch, la OMS
publica: “Tipos Histológicos de Tumores del Sistema Nervioso Central” en el
que el sistema de gradación propuesto, a diferencia del utilizado en el resto
de tumores de otras localizaciones anatómicas y de diferente estirpe
11
histológica, pretendía correlacionar el comportamiento biológico con el
pronóstico clínico (Zülch, 1980). De ahí en adelante, se intentaron
progresivamente encasillar a todos los tipos histológicos tumorales del SNC
en este sistema de gradación, sin mucho éxito para algunos tumores, hasta
que en el año 2007, con estudios de perfiles génicos y con la utilización de
inmunomarcación para índices de proliferación celular, tales como el MIB-1 o
Ki67, se publica la última clasificación para tumores del Sistema Nervioso
Central (Varas, Robaina, Macías, 2004).
En el Ecuador, pocos han sido los aportes a la neurooncología; no obstante,
vale la pena mencionar la presencia del Dr. Enrique Hermida Bustos2, quien
realizó sus estudios en Neuropatología en México; fue médico del Hospital
Carlos Andrade Marín, y durante sus años de servicio, realiza docencia,
inculcando a los jóvenes la inclinación por la neuropatología; en este lapso
escribe para el Hospital, el “Manual de Procedimiento en Anatomía
Patológica”, en el que hace una descripción detallada de la realización de
autopsias, manejo de piezas quirúrgicas y el protocolo de extracción,
descripción y cortes de encéfalo.
Debemos mencionar también, el gran esfuerzo e iniciativa de la Dra. Mónica
Pérez Vega3, Líder del Servicio Integral de Anatomía Patológica y Medicina
de Laboratorio del Hospital Eugenio Espejo, quien logró el primer nexo del
Servicio que dirige con el Instituto Universitario de Patología de la
2 Dr. Enrique Hermida Bustos. Doctor en Medicina y Cirugía, Especialista en Patología,
Experto en Neuropatología, Profesor de Patología de la Pontificia Universidad Católica del
Ecuador, Profesor de Neuropatología del Postgrado de Anatomía Patológica Universidad
Central del Ecuador. Médico Patólogo (j) del Hospital Carlos Andrade Marín. Médico
Patólogo Hospital Metropolitano de Quito. Miembro de la Sociedad Ecuatoriana de
Patología.
3 Dra. Mónica Pérez Vega. Doctora en Medicina y Cirugía, Especialista en Anatomía
Patológica y Laboratorio Clínico, Profesora de Histología Normal Universidad Central del
Ecuador, Profesora de Histología Normal y Uropatología Postgrado de Anatomía Patológica
Universidad Central del Ecuador, Coordinadora del Postgrado de Anatomía Patológica
universidad central del Ecuador, Médica Patóloga Líder del Servicio Integral de Anatomía
Patológica y Medicina de Laboratorio, Médica Patóloga Hospital de los Valles Quito, Médica
Patóloga, Directora del Instituto de Patología y Medicina de Laboratorio IPathLab.
12
Universidad de Berna-Suiza; a través de su tesonero trabajo, y como
Presidenta del Comité Organizador del “I Curso Internacional y I Taller
Internacional de Neuropatología”, realizado del 16 al 19 de julio del 2008 en
el Hospital Eugenio Espejo, logró, que el renombrado Neuropatólogo, Dr.
IstvanVajtai, dictara entro otras, sus conferencias sobre tumores del Sistema
Nervioso Central, las nuevas entidades y variantes histológicas incluidas en
la clasificaciónde la OMS, lo cual permitió el abordaje diagnóstico
microscópico de estas neoplasias, así como el Taller de cortes de cerebro,
en el que participaron neurólogos, patólogos, neurocirujanos y estudiantes de
la especialidad, complementando el conocimiento macroscópico e integrando
la clínica, imagenología, cirugía, anatomía y microscopía.
CLASIFICACIONES DE TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
El empleo de clasificaciones en patología tumoral es indispensable debido a
la necesidad de encasillar a la patología tumoral de cada paciente dentro de
un orden lógico y, al mismo tiempo proporcionar una información confiable
acerca de la conducta evolutiva de las neoplasias, por ello, las clasificaciones
deben poseer una vertiente conceptual que permita explicar el desarrollo de
cada neoplasia y un aspecto aplicativo que sirva para la identificación de la
terapéutica y emisión de criterios pronósticos y/o predictivos (Escalona-
Zapata, 1996;Zaidat& Lerner, 2003;Idoate, 2005; Ferguson, Maciej&Lesniak,
2008).
En el caso de las clasificaciones de los tumores del SNC, la compleja
estructura de este, dificulta la elaboración de las mismas; estas
clasificaciones han ido incluyendo tres criterios clasificatorios: de base
histogénica, citológica y pronóstica (Fan, Kovi& Earle, 1977). A estas, se han
ido incorporando sistemas multifactoriales de estimación pronostica, las
13
ordenaciones topográficas y las clasificaciones de la OMS. (Idoate, 2005;
Gattuso,Reddy, David, Spitz, & Haber, 2009;Arana, 2011)
A. CLASIFICACIONES HISTOGÉNICAS
Destacan las propuestas por Bailey y Cushing, su esquema es relativamente
simple, considera las fases por las que pasan las células del Sistema
Nervioso hasta alcanzar su estado adulto, se establece una comparación
entre ellas y las que componen cada tumor, de este modo se establece un
orden vertical desde el tubo neural primitivo hasta las formas más maduras,
haciendo un recuerdo ontogénico de la morfología celular del tejido nervioso,
al aceptar como válido el principio de que la neoplasia maligna reproduce
una etapa del desarrollo embrionario del tejido normal (Miller, Lang&
Epstein, 1993; ABTA, 2012;Rocca, Delgado, Campos Rey de Castro, Franco,
Alayza& Bedoya, 2014).
En 1932 Roussy y Oberling aportaron muy poco a la anterior clasificación, sin
embargo, era más simple, destaca en ella la unificación de los tumores
ependimarios y coroideos, proponen el término neuroespongioma para los
meduloblastomas. El glioblastoma aparece como entidad aparte, pero no es
clara la división de los astrocitomas (Roussy&Oberling, 1932; Zapata, 2005).
B. CLASIFICACIONES CITOLÓGICAS
Estas clasificaciones establecen un orden tumoral con una disposición
arquitectural, de acuerdo a la célula de origen, con este criterio, el histólogo
Río Hortega entre 1932 y 1934 retoca en algunos aspectos las clasificación
de Bailey y Cushing, profundiza el estudio de los oligodendrogliomas,
propone de división de los glioblastomas en isomorfos y heteromorfos y
excluye al meduloblastomas(del Río-Hortega, 1933; Escalona-Zapata, 1996;
Zapata, 2005; ABTA, 2012). Además, varios investigadores, intentan
relacionar cada tumor con las respectivas células normales y con sus
14
estadios activos no tumorales (Rubinstein, 1972; Idoate, 2005;McLendon et
al., 2006) y se propone la aparición de formas tumorales intermedias, con lo
que explica la evolución progresiva de los tumores gliales hacia la
malignización, hasta que en 1965, Zülch resume en su clasificación, un
nuevo criterio, la localización topográfica de los tumores del SNC
(Zülch,1965); el aspecto pronóstico comienza entonces a aparecer y se
introducen tres grupos tumorales: benignos, semimalignos y malignos
(Idoate, 2005;Weidner, Cote, Suster& Weiss, 2009)
C. CLASIFICACIONES PRONÓSTICAS
Kernohan en América y Ringertz en Europa reflejan una nueva tendencia;
sus clasificaciones se basan en el concepto, de que cada tipo celular da
origen a un grupo específico de tumores y que a la vez, estos pueden
dividirse en grados progresivos de malignidad. El esquema de Kernohan fue
el más difundido, pues fue la base del primer Fascículo de Tumores del
Sistema Nervioso del Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas de los
estados Unidos, (AFIP), (Kernohan, &Mabon, 1949; Ringertz, 1950;
Rubinstein, 1972; McLendon et al. 2006; Spitz, 2006; Martin‐Villalba et al.,
2008; Arana, 2011) con el que, los neurocirujanos disponían de un sistema
simplificado y eficaz para el pronóstico de los pacientes. En dicho esquema,
Kernohan se separa de la teoría histogénica, y enuncia un proceso de des-
diferenciación de las células maduras del sistema nervioso central, similar a
lo que sucede con las neoplasias de otras áreas anatómicas. (Rocca et al.
2014)
La clasificación de Kernohan sostiene que en el Sistema Nervioso Central
existen cuatro tipos esenciales de células, de las que derivan sus respectivas
neoplasias; estas son, astrocitos, oligodendrocitos, células nerviosas y
células ependimarias; las neoplasias derivadas de estas, reciben cuatro
grados de des-diferenciación, 1 y 2 para lesiones que él llamó relativamente
bien diferenciadas y 3 y 4 para aquellas menos diferenciadas. (Rocca et al.,
15
2014); Ringertz por otro lado, a diferencia de Kernohan, aplica la
denominación glioblastoma solo a tumores de grado IV; provee tres grados,
los de grado II son lesiones bien diferenciadas, las de grado III de
diferenciación intermedia y las de grado IV las poco diferenciadas (Cruz,
Morales, Cruz, & Sotelo, 2008).
En 1988, Daumas-Duport proponen un sistema más simple de cuatro
criterios: atipia celular, mitosis, proliferación vascular y necrosis
(Daumas‐Duport, Scheithauer, O'Fallon& Kelly, 1988;Iglesias, Rodríguez,
Pomares, Valenti & Dovale, 2006). De ahí en adelante, se han desarrollado
sistemas de evaluación de la malignidad utilizando parámetros histológicos y
biológicos, los criterios más fiables son la necrosis, la tasa mitótica y la
proliferación endotelial vascular, estos factores, pueden determinarse
también con los que se evalúa el índice de proliferación celular (Ki67) o la
densidad microvascular, así como estudios de susceptibilidad genética,
perfiles de expresión génica, entre otros, con el objeto de proveer criterios
pronósticos y predictivos, que permitan a los oncólogos tomar las mejores
alternativas y esquemas terapéuticos (Escalona-Zapata, 2005; Bucher, 2007;
ABTA, 2012).
D. CLASIFICACIÓN DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD
(OMS)
Entre 1979 y 1990 la OMS propuso dos clasificaciones consecutivas que
conllevan criterios histo-citológicos unidos a una evaluación pronostica de
los casos, pero, a pesar de los esfuerzos de la OMS, los conceptos neuro-
oncológicos de numerosos investigadores eran imprecisos y variables en lo
que se refiere a terminología, definición de las principales entidades y sobre
todo, el significado de los grados (Bigner, 1998; Escalona-Zapata, 2005;
Ferguson& Lesniak, 2005; Arana E, 2011).
16
Luego de la primera edición de: “Tipos histológicos de los tumores del
sistema nervioso central” de K.J. Zülch, publicado en 1979 por la OMS, el
llamado “WHO grading” fue frecuentemente confundido con el sistema de
“gradación histológica” propuesta en 1952 por Kernohan, para designar de
manera esquemática la des-diferenciación y malignización tumoral. No
obstante, la gradación de la OMS pretendía ser una escala de malignidad
que reflejaba el comportamiento biológico del tumor, y por ello, el pronóstico
clínico (Schiera et al., 2003; Brucher, 2008).
En 1993, la OMS estableció una escala de malignidad para los tumores del
sistema nervioso central así: atribuye a los tumores de evolución lenta el
grado I o el grado II (llamados de bajo grado), según sean o no circunscritos;
los tumores de grado I son circunscritos y tienen un mejor pronóstico que los
de grado II en los que sus límites mal definidos y su extensión difusa
complican la extirpación quirúrgica completa,mientras que aquellos de alto
grado se caracterizan por su rápido crecimiento, pueden encontrarse como
focos anaplásicos dentro de un tumor de bajo grado confiriéndole el grado III,
mientras que, en otras ocasiones, marcada anaplasia está presente en una
gran parte o en la totalidad del tumor, por tal razón, se catalogan de grado IV,
apoyados en estudios clínicos que revelaron que los tumores de grado III
evolucionan más lento que los tumores de grado IV (Fritz, Percy, Jack,
Shanmugaratnam, Sobin, Parkin& Whelan, 2003; Arana Fernández de Moya,
2010).
En efecto, en la clasificación de la OMS para tumores del Sistema Nerviosos
Central, los grados tienen esencialmente un significado pronóstico y deben
ser considerados como grados de malignidad y no como etapas de
malignización(Escourolle, 1978; Kumar, 2005; Arana Fernández de Moya,
2010).
La última clasificación de tumores del Sistema Nerviosos Central publicada
en el 2007, es el resultado del consenso logrado entre renombrados
neuropatólogos y genetistas, que junto a otros especialistas del área neuro-
17
oncológica, lograron en Heidelberg, en el Centro Alemán para la
Investigación del Cáncer, sintetizar los avances alcanzados en la materia y
en la cual, se añaden nuevas entidades y variedades descritas o
redefinidas(Infomed 2015), para las cuales se propone también, las
respectivas nuevas codificaciones para el Sistema Internacional de
Codificación de Enfermedades Oncológicas ICD-O de sus siglas en inglés
(Louis et al. 2007); en la clasificación se añaden las siguientes nuevas
entidades:
- Tumor glioneuronal papilar
- Tumor glioneuronal formador de rosetas del cuarto ventrículo
- Neurocitomaextraventricular
- Glioma angiocéntrico
- Papiloma atípico de plexos coroideos
- Tumor papilar de la región pineal
- Pituicitoma
- Oncocitomafusocelular de la adenohipófisis
Las variantes tumorales incluidas en la clasificación 2007 de la Organización
Mundial de la Salud son:
- Astrocitoma pilomixoide
- Meduloblastomaanaplásico
- Meduloblastoma con modularidad extensa
Las primeras páginas del fascículo publicado por la Organización Mundial de
la Salud en el año 2007 para la clasificación de tumores del Sistema
Nerviosos Central, resume las diferentes entidades oncológicas, puede
notarse en la Tabla No. 1, que la codificación de los tumores incluye luego
del número, una diagonal seguida de los números 0, 1, 2 o 3, los cuales
18
indican el comportamiento de la lesión de benigno a maligno en orden
ascendente, mas no el grado de diferenciación (Fritz, et al., 2003);
adicionalmente, las entidades cuyo código CIE-O tiene un asterisco, son
aquellas en las que la codificación es aún una propuesta y son susceptibles
de cambio.
EL TEJIDO TUMORAL EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Es de interés considerar los aspectos generales propios de los tumores del
SNC. El estudio de cualquier tipo de tumor se lleva a cabo en tres niveles:
Nivel citológico: estudia las células aisladas y sus características
generales, tradicionalmente utilizado en los estudios transoperatorios.
Nivel Histológico: analiza la asociación de las células tumorales entre
sí.
Nivel Organoide: evalúa los patrones de crecimiento propios de cada
neoplasia (Escalona-Zapata, 2005; Lester, 2006, 2010; Louis et al.,
2007; Gattuso et al., 2009)
El profesor Julio Escalona-Zapata (Escalona-Zapata, 1996, 2005), considera
que en el estudio histopatológico de los tumores del SNC, deben incluirse
varios elementos constitutivos o cercanos al tejido tumoral, dichos elementos
son capaces de modificar la biología y el comportamiento tumoral. Los
elementos mencionados son:
Estructuras primarias: constituyen los componentes propios del
tejido tumoral y corresponden a los tres niveles mencionados
anteriormente en la evaluación de cualquier tumor.
19
Estructuras secundarias: corresponden a la respuesta adaptativa de
tejido tumoral al ambiente en el que se desarrolla.
Estructuras terciarias: resultan de aquellos fenómenos ocasionales,
tales como hemorragia y necrosis, estas pueden responder a cambios
regresivos del tumor; como tal no tienen más importancia que las
precedentes, no obstante, revisten interés por cuanto su presencia
puede enmascarar el patrón morfológico principal de la lesión (Pardo
F, 1997).
(A) ESTRUCTURAS PRIMARIAS
Estas estructuras constituyen las características morfológicas propias
de una lesión tumoral, y dependen de la capacidad de la célula
tumoral para reproducir el fenotipo de su contraparte no tumoral. El
estudio de dichas
Tabla N° 1. Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central OMS 2007
TUMORES NEUROEPITELIALES GRADOS CIE-O
TUMORES ASTROCITICOS I II III IV
Astrocitoma subependimario de células gigantes X 9384/1 Astrocitoma pilocítico X 9421/1 Astrocitoma pilomixoide X 9425/3* Astrocitoma difuso X 9400/3 Xantoastrocitomapleomórfico X 9424/3 Astrocitoma anaplásico X 9401/3 Glioblastoma X 9440/3 Glioblastoma de células gigantes X 9441/3 Gliosarcoma X 9442/3 TUMORES OLIGODENDROGLIALES I II III IV CIE-O Oligodendroglioma X 9450/3 Oligodendroglioma anaplásico X 9451/3 TUMORES OLIGOASTROCITICOS I II III IV CIE-O
Oligoastrocitoma X 9382/3 Oligoastrocitomaanaplásico X 9382/3 TUMORES EPENDIMARIOS I II III IV CIE-O Subependimoma X 9383/1 Ependimomamixopapilar X 9394/1
20
Ependimoma X 9391/3 Ependimomaanaplásico X 9392/3 TUMORES DE PLEXOS COROIDEOS I II III IV CIE-O Papiloma de plexos coroideos X 9390/0 Papiloma atípico de plexos coroideos X 9390/1* Carcinoma de plexos coroideos X 9390/3 OTROS TUMORES NEUROEPITELIALES I II III IV CIE-O Glioma angiocéntrico X 9431/1* Glioma cordoide del tercer ventrículo X 9444/1
TUMORES NEURONALES Y MIXTOS GLIALES – NEURONALES
I II III IV CIE-O
Gangliocitoma X 9492/0 Ganglioglioma X 9505/1 Gangliogliomaanaplásico X 9505/3 Astrocitoma y ganglioglioma infantil desmoplásico X 9412/1 Tumor neuroepitelialdisembrioplásico X 9413/0 Neurocitoma central X 9506/1 Neurocitomaextraventricular X 9506/1* Liponeurocitomacerebelar X 9506/1* Paraganglioma del cordón espinal X 8680/1 Tumor gliopapilar neuronal X 9509/1* Tumor glioneuronal formador de rosetas del IV ventrículo X 9509/1*
TUMORES PINEALES I II III IV CIE-O Pineocitoma X 9361/1 Tumor del parénquima pineal de diferenciación intermedia X X 9362/3 Pinealoblastoma X 9362/3 Tumor papilar de la región pineal X X 9395/3* TUMORES EMBRIONARIOS I II III IV CIE-O Meduloblastoma X 9470/3 Tumor neuroectodérmico primitivo del SNC X 9473/3 Tumor rabdoide/teratoide atípico X 9508/3
TUMORES DE NERVIOS CRANEALES Y PARAESPINALES I II III IV CIE-O
Schwannoma X 9560/0 Neurofibroma X 9540/0 Perineuroma X X X 9571/0 Tumor maligno de vaina nerviosa periférica X X X 9571/3 TUMORES MENINGEOS I II III IV CIE-O
Meningioma X 9530/0 Meningioma atípico X 9539/1 Meningioma maligno/anaplásico X 9530/3 Hemangiopericitoma X 9150/1 Hemangiopericitomaanaplásico X 9150/3 Hemangioblastoma X 9161/1 TUMORES DE LA REGION SELLAR I II III IV CIE-O Craniofaringioma X 9350/1 Tumor Granular de la neurohipófisis X 9582/0 Pituicitoma X 9431/1* Oncocitoma de células ahusadas de la adenohipófisis X 8291/0*
Fuente: Louis, Ohgaki, Wiestler, Cavenee, Burger, Jouvet, Scheithauer, Kleihues, 2007. WHO Classification of Tumours of the Central NervousSystem
estructuras, debe ser analizado dentro de los tres niveles arriba
mencionados, así:
Nivel citológico: el aspecto de los núcleos celulares tienen un valor
limitado en la identificación específica de los gliomas, aunque si aporta
al pronóstico; así, los tumores de menor agresividad poseen núcleos
muy cercanos a la normalidad, mientras que los tumores de mayor
21
grado presentan imágenes más anormales, lo que incluye: núcleos
dobles, lobulados o vesiculosos, hipercromasia, nucléolos prominentes
y eosinofílicos (Lester S, 2006, 2010).
La aparición de mitosis está en relación directa con la actividad
proliferativa del tumor y con su malignidad, por tanto, no posee
carácter de especificidad diagnóstica, pero sí un índice de malignidad;
para su detección, se pueden emplear estudios de
inmunohistoquímica que marcan índices de proliferación a través de
Ki-67 (Weiss S, 2002; Weiss, Goldblum, & Folpe, 2007).
Las características citoplasmáticas de las células tumorales, ofrecen
un criterio de identificación más seguro y para su identificación se
utilizan técnicas tales como histoquímica e inmunohistoquímica (Fuller,
1997; An, Ishida, Kimura, & Kondo, 2011).
Nivel histológico: a este nivel la disposición de las células se repite
con cierta constancia, caracterizando distintos tipos de tumores; existe
varios tipos de asociación celular, que pueden agruparse en:
crecimiento amorfo, estructuras circulares, papilas, estructuras
rítmicas fasciculadas y/o quistes entre otros (Rubinstein, 1972;
McLendon et al., 2006).
El crecimiento amorfo constituye una asociación celular tumoral sin
orden determinado, formando masas de crecimiento difuso, que puede
presentarse con una densidad celular variable. (Rubinstein, 1972;
McLendon et al., 2006;)
Las estructuras circulares (Escalona-Zapata, 1996; Weiss S, Goldblum
J, 2001) pueden dividirse en:
Estructuras tubulares provistas de luz; dentro de estas estructuras
llamadas también rosetas verdaderas, se incluyen exclusivamente
aquellas formaciones de morfología epitelial dispuestas radialmente
22
alrededor de una auténtica cavidad. Se incluyen dos tipos: neural y
ependimario ( Goldblum J, 2001; Weiss et al., 2007;Gattuso, Reddy,
David, Spitz, & Haber, 2009).
Ordenaciones radiales alrededor de estructuras no vasculares; pueden
ser alrededor de plexos de prolongaciones gliales o neurales o
rodeando áreas necróticas
Sistemas Gliovasculares; son estructuras en las que las células
tumorales se disponen en forma radiada alrededor de un vaso hacia el
cual emiten sus prolongaciones, dentro de este grupo constan
aquellos dispuestos sobre un vaso central con o sin espacio claro
perivascular o más bien rodean a un ovillo vascular; también pueden
ser símiles de sistemas gliovasculares formando pseudopapilas por
necrosis
Alrededor de estructuras preexistentes; ya sea alrededor de vasos,
fibras o a manera de satelitosis.
Las papilas presentes excepcionalmente, son excrecencias centradas
por tejido conjuntivo vascularizado y tapizadas por células neoplásicas
(Namiki, Hardman, 1997; Silverberg, DeLellis, & Frable, 1999; Zaidat &
Lerner, 2003).
En las estructuras rítmicas fasciculadas las células de los tumores del
sistema nervioso de morfología alargada se asocian lateralmente,
formando fascículos mejor o peor definidos. Los quistes son de
distintos tamaños y naturaleza, unos forman parte del propio tejido
tumoral, otros se desarrollan fuera de ellos, otros componen la propia
naturaleza del tumor (Escalona-Zapata, 1996).
Nivel organoide: este nivel depende de los previamente descritos y
en especial de las características de asociación celular, ya que la
mayor o menor densidad celular, cohesión y relación tumor huésped
23
van a facilitar cada una de las formas, por ejemplo: crecimiento
expansivo, crecimiento infiltrante y crecimiento difuso primario
(Rubinstein, 1972).
(B) ESTRUCTURAS SECUNDARIAS
Se tratan de aspectos microscópicos dependientes de la mezcla de
estructuras primarias con elementos preexistentes, así, como de las
consecuencias del crecimiento del tumor en el tejido cerebral parcialmente
conservado (Namiki, Hardman, 1997; Silverberg et al., 1999).
Dichas estructuras pueden dividirse en:
a) imágenes dependientes de estructuras preexistentes como
oligodendroglia, microglia y neuronas y,
b) imágenes dependientes del crecimiento infiltrante que constituyen
zonas con estructuras preexistentes sin destrucción total y que pueden
causar problemas diagnósticos (Escalona-Zapata, 1996)
(C) ESTRUCTURAS TERCIARIAS
Estas poseen escaso valor diagnóstico y pueden enmascarar las estructuras
primarias, los fenómenos más importantes en este grupo son las necrosis y
hemorragia, se incluyen también las calcificaciones.
- La necrosis traduce graves alteraciones circulatorias en los tumores y
está en relación con la patología vascular, su importancia radica en
que coinciden con grados de malignidad elevada.
- El mecanismo de desarrollo de las hemorragias depende de
alteraciones en el sistema vascular del tumor como son rotura de
24
vasos, anomalías estructurales, tumores vasculares y malformaciones
arteriovenosas.
- La calcificación se puede presentar en tres formas como calcosferitas
o depósitos esferulares de calcio en el intersticio tumoral, como
calcificaciones de la túnica media de los vasos o como cuerpos de
psammoma (Pardo, 1997).
CAPÍTULO III
JUSTIFICACIÓN DEL PROBLEMA, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
Dado que, como se describe en líneasanteriores, en las últimas tres décadas
se ha descrito a nivel mundial un aumento de la incidencia y de la mortalidad
25
por tumores de encéfalo, en particular en el adulto mayor (Tovar, Pollán-
Santamaría, López-Abenle, 1999; Ferlay et al 2012), y que, las publicaciones
oficiales respecto de las neoplasias del Sistema Nervioso Central, se han
limitado a reportar número de casos, sin aclarar el uso de las clasificaciones,
particularmente de la última, emitida en el año 2007 por la Organización
Mundial de la Salud, motiva a investigar la distribución anatómica, etaria y de
sexo de los tumores primarios del Sistema Nervioso Central, aplicando los
conceptos y criterios de la clasificación vigente para dichas neoplasias, por lo
cual, es necesario realizar estudios nacionales que nos ayuden a establecer
el grado de incremento en la frecuencia de estos tumores, así como las
características epidemiológicas de los mismos en nuestra población.
FUNDAMENTACIÓN LEGAL
Esta investigación se apega a la Nueva Constitución de la República del
Ecuador de conformidad con en el Título II, Capítulo segundo, de los
Derechos del buen vivir, Sección Séptima, Salud, Artículo 32, que dice:
32.- “La salud es un derecho que garantiza el Estado, cuya realización se
vincula al ejercicio de otros derechos entre ellos el derecho al agua, la
alimentación, la educación, la cultura física, el trabajo, la seguridad social, los
ambientes sanos y otros que sustentan el buen vivir.”….” La prestación de
los servicios de salud se regirá por los principios de equidad, universalidad,
solidaridad, interculturalidad, calidad, eficiencia, eficacia, precaución y
bioética, con enfoque de género y generacional.”
Además, en el Capítulo tercerodel mismo Título, Derechos de las personas y
grupos de atención prioritaria Sección séptima Personas con enfermedades
catastróficas Personas con enfermedades catastróficas, que dice:
Art. 50.-“El Estado garantizará a toda persona que sufra de enfermedades
catastróficas o de alta complejidad el derecho a la atención especializada y
26
gratuita en todos los niveles, de manera oportuna y preferente.” (Asamblea
Nacional del Ecuador; 2008).
Siendo el Cáncer una enfermedad catastrófica, se apega la presente
investigación a la Ley Orgánica Reformatoria a la Ley Orgánica de Salud,
Ley 67, para incluir el tratamiento de las Enfermedades Raras o Huérfanas y
Catastróficas, que en capítulo III-A, De las Enfermedades Catastróficas y
Raras o Huérfanas señala, en su artículo 1 y 2 literales a y b:
Artículo… (1).- “El Estado ecuatoriano reconocerá de interés nacional a las
enfermedades catastróficas y raras o huérfanas: y, a través del a autoridad
sanitaria nacional, implementará las acciones necesarias para la atención en
salud de las y los enfermos que las padezcan, con el fin de mejorar su
calidad y expectativa de vida…Las personas que sufran de estas
enfermedades serán consideradas en condiciones de doble vulnerabilidad.”
Artículo…(2).-“Son obligaciones de la autoridad sanitaria nacional: a) Emitir
protocolos para la atención de estas enfermedades, con la participación de
sociedades científicas, las mismas que establecerán directrices, criterios y
procedimientos diagnósticos y terapéuticos…. b) Promover, coordinar y
desarrollar, conjuntamente con organismos especializados nacionales e
internacionales, públicos y privados, investigaciones para el estudio de
enfermedades raras o huérfanas y catastrófica la con la finalidad de
favorecer diagnósticos y tratamientos tempranos en pro de mejor calidad y
expectativa de vida….” (Asamblea Nacional del Ecuador; 2012).
HIPÓTESIS
Las características histopatológicas, la gradación biológica de los tumores
del Sistema Nervioso Central diagnosticados en el Servicio de Anatomía
Patológica del Hospital de Especialidades Eugenio Espejo en el período
2003-2007 tienen variación en relación a la Clasificación de la Organización
27
Mundial de la Salud del 2007, especialmente en lo concerniente a las
características de comportamiento biológico dadas por la gradación.
OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN
OBJETIVO GENERAL
Determinar las características histopatológicas y de gradación de las
Neoplasias del Sistema Nervioso Central de acuerdo a la Clasificación de
Tumores del Sistema Nervioso Central de la Organización Mundial de la
Salud publicada en el año 2007, en pacientes con estudios de patología
quirúrgica confirmados en el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital de
Especialidades Eugenio Espejo de la ciudad de Quito, durante el período
comprendido entre 2003-2007.
OBJETIVOS ESPECIFICOS
Describir la distribución anatómica más frecuente de los Tumores del
Sistema Nervioso Central.
Describir la distribución de las neoplasias del Sistema Nervioso
Central de acuerdo a la edad.
Describir la distribución de las neoplasias del Sistema Nervioso
Central de acuerdo al sexo.
Reclasificar los tumores de sistema nervioso central utilizando la
última clasificación de la Organización Mundial de la Salud del 2007.
Elaborar un protocolo de manejo histopatológico de las muestras de
tumores de Sistema Nervioso Central para el Laboratorio de Anatomía
Patológica del Hospital de Especialidades Eugenio Espejo de Quito.
28
CAPÍTULO IV
SUJETOS, MATERIALES Y MÉTODOS
DISEÑO Y VARIABLES
La presente investigación, en función de sus objetivos, optó por un diseño
descriptivo, transversal de intervalo con la finalidad de clasificar y gradar las
29
neoplasias del Sistema Nervioso Central de acuerdo a la emitida por la
Organización Mundial de la Salud en el año 2007 y actualmente vigente, así
como, relacionarlos con edad, sexo, localización topográfica. El diseño se
apoya en estrategias metodológicas cualitativas y cuantitativas, lo que
incluye una investigación documental bibliográfica de carácter, en el que se
establecieron las características histopatológicas de los tumores del Sistema
Nervioso Central diagnosticados en el Servicio de Anatomía Patológica del
Hospital Eugenio Espejo de la Ciudad de Quito, durante el período
comprendido entre enero del 2003 y diciembre del 2007; con el que se
pretende detectar los aspectos morfológicos que identifican a cada neoplasia
así como su grado biológico dado por celularidad, pleomorfismo, mitosis,
proliferación capilar, necrosis, etcétera, de los distintos tumores del Sistema
Nervioso Central de acuerdo a la Clasificación de la Organización Mundial de
la Salud vigente, publicada en el año 2007, y compararlos con la situación
epidemiológica mundial, para lo cual se revisaron las laminillas de tumores
del Sistema Nervioso Central diagnosticados durante el período señalado, en
el que se establecieron diagnósticos y grados biológicos de acuerdo a los
parámetros establecidos por la Organización Mundial de la Salud para este
tipo de tumores, además, se identificaron también perfiles epidemiológicos
edad, sexo y localización topográfica.
Las variables se agruparon en una matriz (Gráfico No. 1), de acuerdo a la
relación con el problema de estudio y se realizó la operacionalización (Tabla
No. 2, 3 y 4) de las mismas para facilitar el análisis de resultados. La matriz
de operacionalización de variables incluyó, definición, indicador, escala y
dimensión; se identificaron variables independientes, dependientes e
intervinientes.
Las variables independientes fueron:
1.- Clasificación de la Organización Mundial de la Salud para los tumores del
Sistema Nervioso Central publicada en el año 2007.
30
2.- Localización anatómica
Las variables dependientes fueron:
1.- Grado Biológico de la Clasificación de la Organización Mundial de la
Salud para los tumores del Sistema Nervioso Central publicada en el año
2007.
2.- Expresión de marcadores de inmunohistoquímica en células tumorales.
Las variables intervinientes fueron:
1.- Edad
2.- Sexo
Clasificación de Tumores del sistema Nervioso Central, publicado por la Organización Mundial de la Salud en el año 2007
Cuadro No. 1. MATRIZ DE VARIABLES
OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES
Tabla No. 2. Variables Independientes
VARIABLE DEFINICIÓN INDICADOR ESCALA DIMENSIÓN
Variables Independientes
1. ClasificaciónTumores SNC-OMS 2007*
2. Localizaciónanatómica
Variables Dependientes
Variables Intervinientes
1. GradoBiológico 2. Expresión de
marcadores de inmunohistoquímica
1. Edad 2. Sexo
31
Clasificación de los tumores del SNC de la OMS del año 2007
Estirpe de la que se origina la lesión neoplásica Escourolle, 1978; Dorlans, 1997; Louis et al., 2007)
Tipos histológicos
A. Tumores neuroepiteliales
Astrocitomas Oligodendrogliomas Oligoastrocitomas Ependimomas Tumores de plexos coroideos Otros tumores neuroepiteliales Tumores neuronales y neurogliales mixtos Tumores de la región pineal Tumores embrionarios
B. Tumores de nervios craneales y espinales
Schwannoma Neurofibroma Tumor maligno de vaina nerviosa periférica
C. Tumores de meninges
Tumores de células meningoteliales. Tumores mesenquimales Lesiones melanocíticas primarias Otras neoplasias relacionadas a las meninges
D. Linfomas y neoplasias hematopoyéticas
E. Tumores de células germinales
F. Tumores de la región Sellar
Cualitativa
Localización anatómica
Sitio anatómico del encéfalo y del raquis donde se origina la neoplasia (Dorland, 1997)
A. Intracraneal
B. Raquídea
Supratentorial. Infratentorial Región pineal. Región Sellar Intradural / Extradural
Cualitativa
Tabla No. 3. Variables Dependientes
VARIABLE DEFINICIÓN INDICADOR ESCALA DIMENSIÓN
32
Tabla No. 4 Variable Intervinientes
VARIABLE DEFINICIÓN INDICADOR ESCALA DIMENSIÓN
Grado Biológico
Comportamiento biológico. (Escourolle, 1978; Louis et al., 2007)
Grado determinado por la clasificación de tumores del SNC de la OMS del año 2007
I II III IV
Cuantitativa
Expresión de marcadores de Inmunohistoquímica
Estudio basado en la formación de complejos antígeno anticuerpo. (Vajtai, 2008)
Inmuno-reactividad para: PGFA, S-100, Vimentina, sinaptofisina, bcl-2, CD20, CD45T Progesterona, Ki-67, p53 EGFR
Positivo Negativo Positivo (Aplicación Test de Allred): se considerara positivo si sumatoria de proporción de células teñidas más la intensidad de tinción es igual o mayor a 3 Negativo: Menor a 3 Porcentaje de Inmuno-reactividad nuclear en células neoplásicas: Negativo Positivo: Menor o Igual a 1% 1 al 4% 5 al 9% 10 – 20% 21-30% 31-40% 41-50% Mayor al 50% Inmuno-reactividad de membrana Negativo 1+ tinción casi imperceptible de membrana 2+ tinción leve a moderada de membrana 3+ tinción fuerte de membrana
Cualitativa Cuantitativa Cualitativa
33
Edad Tiempo que ha vivido una persona. (Dorland, 1997)
Años
0 – 9 años 10 -19 años 20 – 29 años 30-39 años 40-49 años 50 -59 años 60 – 69 años Mayor a 70 años
Cuantitativa
Sexo
Conjunto de seres que tienen uno o varios caracteres comunes. (Dorland, 1997)
Masculino Femenino
SI NO Cualitativa
UNIVERSO, POBLACIÓN Y MUESTRA
En esta investigación se aplicó un muestreo por criterio, en el que las
investigadoras seleccionaron los casos de Tumores de Sistema Nervioso
Central diagnosticados en el Hospital de Especialidades Eugenio Espejo
durante el período comprendido entre enero de 2003 y diciembre de 2007 del
total de casos Histopatológicos diagnosticados en la Institución durante el
período señalado.
La Unidad de análisis corresponde a todas las laminillas histológicas de las
piezas neuroquirúrgicas recibidas, codificadas, procesadas, analizadas y
diagnosticadas de Tumor Primario del Sistema Nervioso Central en el
Servicio de Anatomía Patológica de Hospital de Especialidades Eugenio
Espejo, con cualquier tipo histológico, cualquier grado biológico, por edad,
sexo y localización topográfica, en el período comprendido entre enero del
2003 y diciembre del 2007.
Los criterios de inclusión, fueron archivos de informes de estudios anatomo-
patológicos que contengan:
34
Diagnóstico confirmado de Tumor Primario del Sistema Nervioso
Central en el Servicio de Anatomía Patológica del HEE
Cualquier tipo histológico de Tumor Primario del Sistema Nervioso
Central
Cualquier grado biológico de Tumor del Sistema Nervioso Central
Cualquier edad.
Cualquier sexo.
Los criterios de exclusión, fueron
- Diagnósticos diferentes de Tumor Primario del Sistema Nervioso
Central, metástasis.
- Diagnósticos de pacientes que no se realizaron en el Servicio de
Anatomía Patológica del Hospital Eugenio Espejo y,
- Laminillas histológicas y bloques de parafina deteriorados.
TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN DE DATOS
Se procedió a seleccionar los casos diagnosticados como tumor del Sistema
Nervioso Central almacenados en el sistema informático del Servicio de
Patología del Hospital Eugenio Espejo, y la información recopilada se
consignó en una matriz de recolección de datos utilizando hoja de cálculo
Microsoft Excel versión 97 – 2003 (Tabla No. 5), donde se consignaron datos
sobres los Tumores de Sistema Nervioso Central diagnosticados en el
Hospital de Especialidades Eugenio Espejo durante el período comprendido
entre enero de 2003 y diciembre de 2007, en la que se incluyeron 11
ítemsiniciales, estos son: edad, género, ubicación anatómica, diagnóstico
histopatológico y grado biológico.
35
Tabla N° 5. Matriz de recolección de datos
NÚMERO DE
ESTUDIO SE
XO
ED
AD
LOCALIZACIÓN LA
DO
DIAGNÓSTICO GRADO
I II III IV NO
En el caso de existir más de un estudio histopatológico del mismo individuo
en relación con su enfermedad, se consignó todos los casos en un solo
apartado.
Una vez ingresados los datos en la hoja de cálculo, se buscaron en los
archivos las placas histológicas y los bloques de parafina correspondientes a
los casos seleccionados, es entonces, que se realizó el análisis microscópico
de cada uno de ellos, buscando identificar el tipo histológico al que
corresponden, cada una de las lesiones neoplásicas, esto es: tumores
neuroepiteliales, tumores de nervios craneales y espinales, tumores
meníngeos, linfomas y neoplasias hematopoyéticas, tumores de células
germinales, tumores de región sellar, para clasificarlos utilizando los criterios
diagnósticos y de gradación biológica de acuerdo a la clasificación de la
OMS emitida en el año 2007, para lo cual, en los casos que así lo
requirieron, se realizaron y registraron estudios por inmunohistoquímica
como proteína glial fibrilar ácida GFPA, Vimentina, Ki-67, p53, CD34, EGFR,
Progesterona, S-100, sinaptofisina, con lo que se apoyó el diagnóstico.
La lectura de las laminillas de inmunohistoquímica se realizaron, para el caso
de Proteína Glial Fibrilar, Vimentina, proteína S-100 y Sinaptofisina
evaluando la positividad de citoplasma en células neoplásicas; el CD34, en la
membrana de células endoteliales de vasos acompañantes de la neoplasia,
36
la Progesterona, utilizando el la Guía de evaluación de Allred (Allred, Harvey,
Berardo, 1998); par EGFR, la guía de Interpretación pharmaDx de Dako
(DakoCatalog 2014). En el caso de Ki-67 y p53, se empleará el método
convencional de conteo de núcleos de células neoplásicas inmunorrectivos,
expresados en porcentaje.
Posteriormente se compararon los diagnósticos obtenidos de los informes
histopatológicos de los casos seleccionados con los diagnósticos
establecidos por las investigadoras en busca de variaciones entre ellos y se
analizaron todos los datos obtenidos, se redactaron los resultados y se
elaboraron las conclusiones y recomendaciones producto de este estudio; en
el Cuadro No. 2, se presenta el flujograma metodológico.
PLAN DE ANÁLISIS
Luego de terminada la fase de recolección de información y de acuerdo con
los objetivos planeados en la investigación, desde el punto de vista
cuantitativo, el análisis de datos se realizó siguiendo las siguientes fases.
- Tabulación de datos, en el cual se determinó estadísticamente
descriptores como: frecuencias simples y porcentajes.
- Para lograr mejor calidad de respuesta se apoyó mediante gráficas de
barras con el análisis de dichos resultados.
- Codificación y análisis estadístico de resultados en forma lógica y
reflexiva, utilizando el paquete estadístico EPI-INFO V.06.04 cd
ATLANTA.
37
Cuadro No. 2. Flujograma Metodológico
Elaboración de Matriz e
recolección de datos
Búsqueda de archivos
de patología neuro –
oncológica de los años
2003 – 2007
Ingreso datos iniciales:
edad, sexo, localización
del tumor, diagnóstico y
grado
Búsqueda de laminillas y
bloques de parafina de
casos con diagnóstico de
tumores del Sistema
Nervioso Central
Revisión, diagnóstico y
gradación preliminar
Elección de laminillas para
estudio por
inmunohistoquímica
Evaluación y
diagnóstico
complementario de
estudio por
inmunohistoquímica
Tabulación de datos
Análisis de
resultados
Conclusiones y
Recomendaciones
Revisión
Documental
Revisión de
laminillas
Evaluación de
inmunohistoquímica
Análisis
38
CRITERIOS ÉTICOS
Debido a que se revisaron laminillas histopatológicas de pacientes sometidos
a cirugía por tumor del Sistema Nervioso Central de años anteriores y a que
se desconoce el paradero de los individuos intervenidos, no es posible
obtener consentimiento informado.
Sin embargo, se garantizó el anonimato irreversible de los datos personales,
así mismo, la integridad del paciente no se vio afectada ya que las muestras
examinadas no fueron sometidas a estudios que pudieran atentar contra su
dignidad (Romero, 2004)
RECURSOS
TALENTO HUMANO:
NOMBRE FUNCIÓN
Dra. Malena Ortiz
Dra. Maritza Quishpe
Investigadoras
Elección del tema de estudio
Recolección bibliográfica
Redacción de protocolo de tesis
Recolección, tabulación de datos
Análisis de datos
Dra. Mónica Pérez Directora de tesis
Dr. Ramiro López Asesor metodológico
39
RECURSOS MATERIALES Y ECONÓMICOS:
Para el presente estudio fue necesario el empleo de material de oficina (hojas,
esferográficos, señaladores, correctores, cajas de discos compactos, resaltadores,
carpetas, cartuchos de tinta para impresora en negro y color, fotocopia, etc.); uso de
computadoras, Internet, asistencia a bibliotecas, entre otros.Se incluyó equipos
electrónicos como CDS, PCS, memoria flash, impresoras, materiales de
oficina (papel)
RECURSOS TÉCNICOS Y MATERIALES:
EQUIPOS CARACTERÍSTICAS TÉCNICAS
Microscopio binocular Carl ZeissJenamed 2 histology
Oculares de 10x25
Objetivos con lente apocromático de 4X, 12.5X, 25X, 40X.
Microscopio binocular múltiple cabezal olympus BX51
Con lentes plan apocromáticos con correlación al infinito
Oculares de 10x y 20x
Objetivos de 4X, 10X, 20X, 40X y 60x
Cámara digital para microfotografía evolution LC
Con software para microfotografía
Image-Pro Express versión 5.1.0.1.2 para windows XP/Profesional
Computadora Intel Pentium
4 CPU 3.00 Ghz, 99 GB de RAM con sistema Microsoft Windows XP versión 2002
40
Material Cantidad Precio unitario
Precio total
Papel bond 75gr 2000 0.05 100
Cuadernos universitarios 4 1.15 4.6
Esferográficos 12 0.8 9.6
Correctores 2 1.5 3
Memory flash 2.0GB 2 20 40
Cajas de CD 2 15 30
Resaltadores 4 1 4
Carpetas 10 0.25 2.5
Tóner tinta negra 2 60 120
Tóner tinta colores 2 70 140
Copias 1000 0.03 30
Internet 50 0.7 35
Empastados 6 15 90
Anillados 5 7 35
Impresiones 500 0.1 50
Imprevistos 100 100
TOTAL 1843.7
41
CAPÍTULO V
ANÁLISIS DE RESULTADOS
Se revisaron los archivos administrativos del Servicio de Anatomía Patológica
en los que no se encontró un comité de neuropatología oficializado por
Dirección Médica del Hospital; tampoco existió un protocolo de manejo de
especímenes de estudio neurooncológico sino uno general de preservación
de especímenes.
Se encontraron en los archivos informáticos de neuropatología del Servicio
de Anatomía Patológica 173 casos estudiados en el período 2003 – 2007, de
los cuales, luego de la primera revisión documental y de laminillas
histológicas, se descartaron un total de 23 casos reportados como adenomas
hipofisarios, excluidos de la clasificación de tumores del sistema nervioso
central, 6 metástasis, 5 casos con estudios repetidos del mismo paciente y
patología y 13 casos que correspondieron a diagnósticos distintos de Tumor
de Sistema Nervioso Central, hallándose que los casos que cumplieron los
criterios de inclusión fueron 126 (n=126).
De los 126 casos, el sexo femenino tuvo una mayor frecuencia (Gráfico Nº
1), con un 54.76% (n=69), mientras que el sexo masculino alcanzo el 45.23%
(n=57); con una relación mujer: varón de 1.2:1.
Del total de casos estudiados el grupo etario con mayor presentación de
lesiones tumorales del sistema nervioso central se encuentra entre los 30 a
39 años (n=32), grupo en el que se ubicó el 25.4% de lesiones tumorales; en
el Gráfico N° 2, puede observarse la distribución de Tumores del Sistema
Nervioso Central por grupos de edad, separados por decenios; esta
tendencia se repite al separar la distribución etaria por sexos; en varones se
42
encuentran 13 casos entre los 30 -39 años y en las mujeres 19 casos para el
mismo rango de edad.
Los diagnósticos más frecuentes fueron los de origen neuroepitelial (n=61),
en los que se incluyen astrocitomas, oligodendrogliomas, glioblastomas,
ependimomas y meduloblastomas, seguidos por lesiones neoplásicas de
origen meníngeo (n=45), que agrupan de acuerdo a la clasificación de la
OMS 2007, tanto a meningiomas como otras lesiones neoplásicas derivadas
del mesodermo. El número de casos y los porcentajes de neoplasias de
acuerdo a la estirpe tumoral, se observan en la Tabla N° 6.
43
La localización anatómica más frecuente de estas neoplasias correspondió a
la región supratentorial con un 73% (n=92), seguido de la infratentorial con
Tabla N° 6. Diagnósticos más frecuentes por estirpe tumoral
TIPO TUMORAL POR ESTIRPE n= %
Tumores del tejido neuroepitelial 61 48,4
Tumores de las meninges 45 35,7
Tumores de la región sellar 7 5,6
Tumores de nervios craneales y para espinales
6 4,8
Tumores de células germinales 5 4,0
Linfomas y neoplasias hematopoyéticas 2 1,6
Total 126 100
un 16.7% (n=21), en el Gráfico N° 3, se expone la frecuencia de
localizaciones anatómicas de tumores de sistema nervioso central.
Al separar las frecuencias de presentación por tipo histológico (Tabla No. 7),
los diagnósticos más frecuentes fueron: meningiomas con el 30.95% (n=39),
44
oligodendrogliomas con el 16.66% (n=21), astrocitomas con el 15.87%
(n=20) y glioblastomas con el 8.73% (n=11).
Tabla No. 7: Frecuencia de Presentación de Tumores del Sistema Nervioso Central por Tipo Histológico
TIPO HISTOLOGICO n= %
Meningiomas
39 30,95
Oligodendrogliomas
21 16,67
Astrocitomas
20 15,87
Glioblastomas
11 8,73
Craneofaringiomas
7 5,56
Schwannomas
6 4,76
Meduloblastoma
6 4,76
Quiste dermoide
5 3,97
Ependimomas
3 2,38
Hemangioma
3 2,38
Hemangioblastoma
2 1,59
Linfomas
2 1,59
Quiste aracnoide
1 0,79
Total casos 126 100
Durante la primera revisión documental, se evidenció, que 97 (77%) de los
126 tumores del sistema nervioso central no fueron gradados, 11 de ellos, no
son tributarios de gradación y 9 no se habían incorporado aún al sistema de
gradación de la Organización Mundial de la Salud para los Tumores del
Sistema Nervioso Central publicado en el año 2007; sin embargo, de los 101
casos que debieron recibir gradación, 77 (61%) no contaron con dicho
parámetro de diagnóstico (Tabla 8).
45
En la Tabla N° 9, se presenta de manera condensada la frecuencia de casos
por tipo histológico, sexo y localización anatómica.
Tabla N°8: Gradación Inicial de tumores de SNC
Gradación Evaluación Inicial
(n=)
Evaluación de
Estudio (n=)
Casos con Gradación 29 115
Casos sin Gradación 77 -
Casos aún no incorporados al Sistema de Gradación
9 -
Casos no tributarios de Gradación 11 11
Total casos 126 126
Tabla N° 9: Frecuencia de Presentación de Tumores de Sistema Nervioso Central: tipo histológico, sexo
Diagnóstico n Femenino Masculino Supratentorial Infratentorial Sellar Intradural Extradural
Meningioma 39 24 15 81 10 3 6 -
Astrocitoma 20 9 11 19 - 1 - -
Oligodendroglioma 21 13 8 20 1 - - -
Glioblastoma 11 5 6 11 - - - -
Craniofaringioma 7 5 2 3 - 4 - -
Schwannoma 6 2 4 2 1 - - 3
Meduloblastoma 6 3 3 - 6 - - -
Quiste dermoide 5 4 1 3 2 - - -
Ependimoma 3 2 1 - 2 - - 1
Hemangioma 3 1 2 1 2 - - -
Hemangioblastoma 2 2 - - 2 - - -
Linfoma 2 - 2 1 1 - - -
Quiste aracnoide 1 - 1 1 - - - -
46
A continuación, se realizará el análisis estadístico por cada tipo tumoral
encontrado en la investigación, en orden descendente de frecuencia.
MENINGIOMA
Se encontraron 39 meningiomas, representando el 30.95% de los tumores
del Sistema Nervioso Central, más frecuentes en el género femenino, con
una relación mujer: varón de 1.6 a 1; el pico máximo de presentación fue
bimodal en las mujeres, entre la cuarta y séptima década de vida. Para los
varones, el pico de presentación de la lesión fue en la séptima década de
vida (Gráfico No. 4).
La localización más frecuente (Gráfico No. 5) fue supratentorial (n=32),
representando el 81% de las localizaciones; las restantes (n=6),
corresponden en orden descendente de frecuencia, para la región
infratentorial (n=4), intradural (n=2) y sellar (n=1).
A nivel microscópico, están constituidos por proliferaciones de células
ahusadas de bordes citoplasmáticos poco definidos, que se disponen con
tendencia formar estructuras arremolinadas, con núcleos redondeados u
47
ovales, algunos con inclusiones claras, no se observan mitosis y se
acompañan de vasos de paredes engrosadas, hialinizadas y formación de
cuerpos de psammoma.
Los subtipos histológicos más frecuentes de Meningioma (Gráfico No. 6),
fueron en orden decreciente, el Meningiomameningotelial (n= 17),
representando el 44% de estas lesiones, seguido del
Meningiomafibroblástico (n=13) con el 33% de casos; le sigue el Meningioma
transicional (n=8) con el 21% de casos.
Todas estas variantes correspondieron al grado I (n=38) de la Clasificación
de la OMS, lo que corresponde al 97.43%; se halló un Meningioma de
células claras, el cual es catalogado con grado biológico II.
48
Los meningiomas exhibieron índices de proliferación celular (Gráfico No. 7)
marcados por inmunohistoquímica con Ki-67 de menos 1 a menos 5% de
células tumorales positivas en el 79% de casos (n=31), del 5 al 9% de
positividad celular en el 18% de los casos (n=7) y un caso negativo para
expresión de Ki67 lo que representa el 3% de los casos.
El 84,6% de los meningiomas, expresó receptores de progesterona (n=33)
(Gráfico No. 8); en el 15.3% negativo restante, se evidenció proporciones
iguales de negatividad en varones y mujeres
49
OLIGODENDROGLIOMA
Se identificaron 21 casos de oligodendrogliomas lo que corresponde al
16.66% de los tumores de sistema nervioso central; fueron más frecuentes
en mujeres, con una relación mujer varón de 1.6:1, el pico máximo de
presentación en ambos sexos fue en la cuarta década de la vida (ver Gráfico
Nº 9), los 21 casos se ubicaron en la región supratentorial.
50
El cuadro histológico demostró proliferación de sábanas de células
redondeadas con halos claros citoplasmáticos perinucleares, de aspecto
vacío y núcleos redondeados con cromatina granular con leve a moderado
pleomorfismo y ocasionales mitosis, acompañados por capilares con
endotelios tumefactos, ramificados en ángulos agudos, ocasionales
microcalcificaciones y microquistes. Del total de estas neoplasias, el 61.90%
(n=13) se encasilló en el grado biológico II y el 38.09% (n=8) en el grado III
(Gráfico No. 10), catalogados como Oligodendrogliomas anaplásicos de
acuerdo a la clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central de la
OMS, publicada en el 2007, en los que se observó mitosis frecuentes y
marcada proliferación vascular.
Los oligodendrogliomas, fueron positivos para los marcadores de
inmunohistoquímica Leu, así como para Proteína Glial Fibrilar Ácida, GFPA
de sus siglas en inglés; el marcador CD34 de vasos sanguíneos, mostró
capilares positivos para tinción, con endotelios tumefactos, en una sola
hilera, en aquellas lesiones neoplásicas catalogadas con Grado Biológico II,
mientras que para Olidendrogliomasanaplásicos, de grado III, el marcador
CD34, evidenció capilares de aspecto glomeruloide y de doble hilera
endotelial focal.
51
El índice de proliferación con inmunoexpresión nuclear positiva para Ki-67,
en el caso de Oligodendrogliomas de Grado II, se mantuvo por debajo del
10%, mientras que para los Oligodendrogliomas anaplásicos de Grado III, el
rango fue más amplio, entre el 1 y el 50%, no obstante, el 75% de estos
tumores, tuvieron índices de proliferación entre el 21 y 50%. En el Gráfico
No. 11, puede observarse la frecuencia de expresión de Ki67.
La sobreexpresión de p53, de manera similar al Ki-67, para los
Oligodendrogliomas grado II se mantuvo por debajo del 5 %; de estos, el
84,6% (n=11), expresó p53 en menos del 1%, un caso fue negativo y otro
expreso entre el rango del 1 al 4%. En el caso del Oligodendroglioma
anaplásico grado III, la expresión de este marcador fue amplia, exhibió
rangos extremos, sin embargo, el 75% (n=6 expresó p53 entre el 21 y más
del 50%. En el Gráfico No. 12, puede observarse la frecuencia de expresión
de p53.
52
Estudios de delección de los cromosomas 1p y 19q, los cuales, de acuerdo a
la clasificación de la OMS publicada en el 2007, constituye una alteración
clave, no se realizaron en el presente estudio.
ASTROCITOMA
Estas neoplasias representaron el 15.87% (n=20) del total de tumores de
Sistema Nervioso Central estudiados, fueron ligeramente más frecuentes en
hombres que en mujeres (Gráfico No.13), con una relación mujer varón de
1:1.2; el pico de presentación se encontró entre la cuarta y quinta décadas
de la vida, (Gráfico No. 14) y la ubicación anatómica más frecuente
correspondió a la supratentorial con el 95% (n=20) de los casos; un solo caso
se halló en la región sellar (5%).
53
De los veinte casos de astrocitoma encontrados, el 90% (n=18) de los
correspondió al grado biológico II, que microscópicamente estuvo constituido
por proliferación difusa de células fibrilares o gemistocíticas, con leve
pleomorfismo nuclear y aisladas mitosis, acompañados por fondo fibrilar laxo
y capilares con una sola hilera endotelial; el 10% restante, correspondió a un
caso de grado biológico I, que se caracterizó por leve a moderada densidad
celular, con núcleos redondeados, con leve pleomorfismo, con
prolongaciones celulares eosinófilas gruesas, presencia de cuerpos
eosinófilos amorfos y vasos hialinizados y uno de grado III (Gráfico No. 15),
catalogado como anaplásico de acuerdo a la clasificación de Tumores del
Sistema Nervioso Central de la OMS, publicada en el 2007, constituido por
54
astrocitos con moderado pleomorfismo nuclear, nucléolos evidentes, elevada
densidad celular y mitosis dispersas, con vasos congestivos con una sola
hilera endotelial.
Los astrocitomas, fueron positivos para el marcador de inmunohistoquímica
Proteína Glial Fibrilar Ácida, GFPA; el marcador CD34 de vasos sanguíneos,
mostró capilares positivos para tinción, con endotelios tumefactos, en una
sola hilera, en aquellas lesiones neoplásicas catalogadas con Grado
Biológico I y II, mientras que para Astrocitomasanaplásicos, de Grado III, el
marcador CD34, evidenció capilares de aspecto glomeruloide y de doble
hilera endotelial focal.
La inmuno-expresión para Ki-67 mostro una positividad nuclear de células
tumorales de menos del 1% para Astrocitoma de Grado I, un amplio rango de
expresión, sin embargo, el 83% se expresó en menos del 9% (n=15). Para el
Astrocitoma de grado III, la expresión fue del rango 10 al 20%; en el Gráfico
No. 16, se presenta la frecuencia de expresión de ki67 en los tres grados
biológicos.
55
La sobreexpresión de la proteína p53, exhibe un patrón similar (ver Gráfico
No. 19); no existió expresión en el grado biológico I, mientras que en el grado
II, esta se mantuvo en el 83% de casos (n=15) menor al 10%. El Astrocitoma
Grado III, expresó p53 en el rango de 41 a 50% (n=1). En el gráfico No. 17,
se presenta la frecuencia de expresión de p53 en los tres grados biológicos
encontrados.
Según la Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central, el 50% de
los astrocitomas de bajo grado expresa el promotor de metilación MGMT en
56
el 50% de los casos; sin embargo, en ninguno de los casos encontrados, se
hicieron pruebas moleculares para este marcador.
GLIOBLASTOMA
De los 126 casos estudiados el 8.73% (n=11) de ellos correspondió a
glioblastomas, los cuales son catalogados con Grado Biológico IV de
acuerdo a la clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central de la
OMS, publicada en el 2007. Se caracterizaron por presentar elevada
densidad celular, marcado pleomorfismo nuclear, con células multinucleadas,
alternando con otras pequeñas, acompañadas de estructuras vasculares
glomeruloides, con endotelios dispuestos en dos capas celulares sobre
paredes irregulares, con áreas de necrosis rodeadas por empalizadas de
células neoplásicas; expresaron focalmente el marcador de
inmunohistoquímica Proteína Glial Fibrilar Ácida, GFPA; el marcador CD34
de vasos sanguíneos, mostró capilares positivos para tinción, con endotelios
tumefactos, evidenció capilares de aspecto glomeruloide y de doble hilera
endotelial. Estas neoplasias fueron más frecuente en el sexo masculino
(Gráfico No.18), con una relación mujer varón de 1:1.2.
57
El glioblastoma multiforme se presentó en rangos amplios de edad, aunque
el 63,6% (n=7) de los casos, se ubicaron entre la quinta y octava décadas de
la vida (ver gráfico No.19) y se ubicaron anatómicamente en la región
supratentorial.
El índice de proliferación marcado con Ki-67 por inmunohistoquímica, se
mantuvo siempre en rangos superiores al 15% (Gráfico No. 20), mientras que
la expresión de proteína p53 tuvo un rango más amplio (Gráfico No. 21),
aunque el 63% (n=7), se expresó por sobre el 10% de células tumorales.
58
Se aplicó el marcador Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico, EGFR
de sus siglas en inglés, observándose una reactividad que tiende a ser
inversamente proporcional al porcentaje de tinción con proteína p53, como
se expresa en la siguiente tabla comparativa.
Tabla N° 10:Tabla comparativa de expresión de p53 y EGFR en Glioblastomas.
PORCENTAJE DE EXPRESION DE p53
CATEGORIA DE EXPRESION DE EGFR
menor 1% 2+
1% 3+
1% 3+
5% 2+
20% 1+
25% 1+
30% 1+
35% 1+
50% negativo
60% negativo
90% negativo
59
CRANEOFARINGIOMAS
Del total de tumores del Sistema Nervioso Central estudiados, los
craneofaringiomas representaron el 5.55% (n=7), los cuales son catalogados
con Grado Biológico I de acuerdo a la clasificación de Tumores del Sistema
Nervioso Central de la OMS, publicada en el 2007, fueron más frecuentes en
mujeres que en hombres, con una relación mujer varón de 2.5:1, con un pico
de presentación entre la segunda y tercera décadas de la vida (Gráfico
Nº22), se ubicaron especialmente en la región sellar con un 57.14% (n=4) de
los casos, seguido de la región supratentorial, en el tercer ventrículo con un
42.85% (n=3).
Esta neoplasia exhibió a nivel microscópico la presencia de nidos y cordones
de células poligonales escamosas rodeadas por células columnares que
tienden a formar empalizadas, acompañadas de perlas córneas, cavidades
quísticas, depósitos de cristales y presencia de macrófagos y ocasionales
células multinucleadas tipo cuerpo extraño; esta neoplasia no ameritó estudio
inmunohistoquímico.
60
SCHWANNOMA
Se encontraron 6 casos de Schwannomas, los cuales son catalogados con
Grado Biológico I de acuerdo a la clasificación de Tumores del Sistema
Nervioso Central de la OMS, publicada en el 2007, lo que representó el
4.76% del total de casos estudiados, estuvieron constituidos por proliferación
bifásica de células ahusadas, de bordes poco definidos y núcleos ovales
homogéneos, dispuestas en fascículos compactos, que alternan con otras
áreas más bien laxas, acompañadas de ocasionales histiocitos.
Fueron más frecuentes en hombres que en mujeres, mostrando una relación
mujer : varón de 1:2; con un pico de presentación en la sexta década de la
vida (Gráfico No. 23); su ubicación anatómica preferencial fue la extradural
con un 66.6% (n=4) de casos, seguido por la supratentorial (n=1) e
infratentorial (n=1) con el 16.6% cada uno (Gráfico No. 24). Con fines de
confirmación diagnóstica se empleo el S-100, marcado que fue positivo en
todos los casos, con variaciones comprendidas entre leve a intensa
marcación.
61
MEDULOBLASTOMA
Se identificaron 6 casos de meduloblastomas, los cuales son catalogados
con Grado Biológico IV de acuerdo a la clasificación de Tumores del Sistema
Nervioso Central de la OMS, publicada en el 2007, lo que representó el
4.76% (n=6) de las neoplasias estudiadas, no expresaron predilección por
ningún sexo, mostrando una relación mujer varón de 1:1; fueron encontrados
entre la segunda y quinta décadas de la vida (Gráfico Nº25) y se ubicaron
exclusivamente en la región infratentorial.
62
Este tumor exhibió al microscopio, proliferación densa de células
discohesivas, en sábanas o nódulos; las células son pequeñas o medianas,
con escaso citoplasma, núcleos pleomórficos, de bordes angulados, con
moldeamiento entre ellos, con focal tendencia a formar estructuras
rosetoides, mitosis frecuentes, y capilares congestivos; la confirmación
diagnóstica del Meduloblastoma requirió de dos marcadores: vimentina y
sinaptofisina, se halló positividad global para la primera y focal parta la
segunda; además, se realizó estudio con GFPA, la cual reaccionó con
focales células neoplásicas en el 66.6% (n=4) de los casos.
El índice de proliferación marcado con Ki67, fue elevado en todos los casos;
el 66.6% de los casos (n=4) fue superior al 50% y el 33.3% restante (n=2)
con rango de expresión de entre 40 y 50%. Adicionalmente, se realizó
inmunohistoquímica para el marcador bcl-2, el cual fue positivo en todos los
casos.
TUMORES GERMINALES/TERATOMA
Se encontraron cinco teratomas, lo que corresponde al 3.97% de los 126
casos de Tumores del Sistema Nervioso Central, los cuales no son sujetos
de gradación por la Clasificación de la OMS publicada en el año 2007. Todas
estas neoplasias se ubicaron a nivel supratentorial, con una relación mujer
varón 4:1, con pico de presentación en la sexta década de vida y se
caracterizaron por presentar áreas quísticas tapizadas por epitelio escamoso
queratinizado, cuyas escamas córneas ocupan la cavidad y se acompañan
de linfocitos e histiocitos periféricos.
EPENDIMOMA
Se hallaron 3 casos de ependimomas, lo que representa el 2.38% del total
de neoplasias estudiadas, fueron ligeramente más frecuentes en mujeres
63
que en hombres, mostrando una relación mujer varón de 2:1; se presentaron
entre la quinta y séptima décadas de la vida con un caso en cada década; se
localizaron en las regiones supratentorial, infratentorial y extradural con un
caso respectivamente; dos casos (75%) se ubicaron en el grado biológico II y
un caso (25%) en el grado I (Gráfico No. 26).
A nivel microscópico, se caracterizaron por la proliferación monomorfa de
células con núcleos redondeados u ovales con cromatina granular fina, con
prolongaciones citoplasmáticas eosinófilas que rodean estructuras
vasculares formando estructuras rosetoides, las mitosis son aisladas y
ocasionalmente exhiben hemorragia y calcificación.
Todos los ependimomas fueron positivos para GFPA, negativos para
sinaptofisina y el índice de proliferación con Ki-67 exhibió un amplio rango,
el Ependimoma Grado I, exhibió índice de proliferación de menos del 1%,
mientras que los catalogados con Grado Biológico II (n=2).
64
HEMANGIOBLASTOMA CAPILAR
Estas neoplasias se incluyen en el capítulo de Meningiomas, subcapítulo
Tumores Mesenquimales de la clasificación de Tumores del Sistema
Nervioso Central de la OMS y son catalogados con Grado Biológico I y se
caracterizaron microscópicamente por la proliferación de estructuras
vasculares capilares rodeadas por células redondeadas o poligonales con
núcleos centrales redondeados y de anisocariosis variable, con citoplasma
amplio con vacuolas claras, no se observan mitosis y exhiben focos de
hemorragia.
Se encontraron dos casos, correspondiendo al 1,58% de las neoplasias del
Sistema Nervioso Central, los dos de localización infratentorial, se
presentaron en mujeres, entre la segunda y cuarta décadas de vida.
LINFOMA
Se encontraron dos linfomas, representando el 1.58% de los Tumores del
Sistema Nervioso Central, los cuales no son sujetos de gradación por la
Clasificación de la OMS publicada en el año 2007; ambos casos, se hallaron
en varones de entre la tercera y quinta décadas de vida y expresaron
inmunomarcación para CD20, confirmando el fenotipo B; se caracterizaron
por proliferación discohesiva de células grandes con escaso citoplasma,
núcleos grandes pleomórficos con uno a tres nucléolos visibles, periféricos,
mitosis dispersas, figuras apoptóticas y distribución difusa y perivascular.
65
CAPÍTULO VI
DISCUSIÓN
De lo expuesto en las tablas anteriores se puede observar que en el presente
estudio de manera global, los tumores de sistema nervioso central son más
frecuentes en mujeres que en hombres, con una relación 1,2:1 (Gráfico No.1,
Tabla No. 8), similar a lo reportado por Ostrom y colaboradores en el Reporte
Estadístico de Tumores Primarios del Sistema Nervioso Central (CBTRUS de
sus siglas en inglés), en el cual se reporta una incidencia global de 42% en
varones y 58% en mujeres (Ostrom et al. 2014), sin embargo, la relación se
invierte en reportes mundiales, tales como el de GLOBOCAN, donde se
menciona un predominio masculino (1.2:1) (Kleihues et al., 2002, Louis et al.
2007, Ferlay et al. 2012, GLOBOCAN, 2010), esta relación se acorta a nivel
local; según el Registro Nacional de Tumores, esta es 1,1:1 (Cueva & Yépez,
2014). La distribución de Tumores de Sistema Nervioso central por sexos
hallada por las investigadoras, podría estar en relación a la composición
global por sexo de la población ecuatoriana, la cual también se inclina hacia
el sexo femenino (INEC, 2010); por otro lado, debido a la heterogeneidad de
los Tumores del Sistema Nervioso Central, y de que estos exhiben
predisposición distintiva por sexos dependiendo del tipo de neoplasia; la
incorporación de todas las lesiones neoplásicas, en un análisis global, podría
no reflejar los resultados expuestos en reportes globales.
Las neoplasias del Sistema Nervioso Central, tienen un amplio rango de
edad, con picos en menores de 10 años, que disminuyen hacia la segunda
década de vida, para volver a incrementarse por sobre la quinta década de
vida y muestran prevalencias de acuerdo al tipo tumoral por determinados
grupos de edad; en este trabajo, los tumores del Sistema Nervioso Central
fueron más prevalentes en la cuarta y quinta décadas de vida (Gráfico No. 2),
66
reportes mundiales de GLOBOCAN (GLOBOCAN, 2012), indicaron un
aumento progresivo a partir de la quinta década de vida, al igual que lo
reportado en CBTRUS para el año 2014 (Ostrom, 2014), no obstante, el
Hospital de Especialidades Eugenio Espejo, brinda atención especialmente a
adultos, lo que puede explicar en parte, el bajo porcentaje de lesiones en
edad pediátrica.
Con respecto a la frecuencia de lesiones por tipo de tumor (Tabla No. 6, 7 y
8), encontramos que los gliomas y meningiomas fueron los diagnósticos más
frecuentes, lo que concuerda con lo expuesto en las publicaciones globales
realizadas por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer
(IARC por sus siglas en inglés) de la Organización Mundial de la Salud, así
como en otras locales (Suárez, Zunino, Viano, Herrera, Theaux,
Surur&Ameodo, 2008; IARC, 2013; Ferlay et al, 2014), en las que se indica
que los tumores más frecuentes son en orden descendente, los de origen
neuroepitelial, seguidos meningiomas, tumores de la región sellar y
schwannomas, la mayoría de localización supratentorial, característica similar
a la encontrada en este estudio (Gráfico No. 3). (Bigner, McLendon& Bruner,
1998; Kleihues et al, 2002).
Al separar las lesiones tumoral por tipo histológico, son los meningiomas los
que ocupan el primer lugar, siendo más frecuentes en el sexo femenino, de
localización supratentorial y de grado biológico I, (Gráficos No. 4, 5 y 6)
similar a los reportes de otros investigadores (Gelabert, 2011; ABTA, 2012;
Páez, Burbano, Merchancano, Erazo & Muñoz, 2013); adicionalmente, se
observó índices de proliferación bajos (Gráfico No.7), así como expresión
positiva de receptores estrogénicos (Gráfico No.8), indicando el
comportamiento benigno de este tipo de neoplasias (Kleihues&Cavenne,
2000: Louis et al, 2007).
En cuanto a los gliomas, se hallaron en esta investigación en orden
descendente de frecuencia, olidendrogliomas, astrocitomas, glioblastomas,
meduloblastomas y ependimomas, los cuales fueron más frecuentes
67
globalmente en el sexo masculino, exhibiendo distribuciones etarias,
similares a las reportadas a nivel mundial (Gráfico 13 y 18), excepto en
oligodendrogliomas, en los que la relación mujer: varón fue 1.6:1, diferente
de lo reportado por otros investigadores (Bigner et al. 1998, Ries et al. 2008;
Ostrom 2014), aunque las series varían entre diferentes autores, con relación
varón:mujer entre 3:2 y 1.1:1 (Moreno et al. 2005), y del ependimoma, el cual
tuvo una relación mujer:varón de 2:1, similar a lo reportado en la literatura
mundial (Arismendi, 2004).
Las edades de presentación de los tumores neuroepiteliales,
oligodendrogliomas (Gráfico No.9), astrocitomas (Gráfico No.14),
glioblastomas (Gráfico No.19), se ubicaron preferentemente a partir de la
quinta década de vida y de localización preferentemente supratentorial,
similar a lo reportado a nivel mundial (Molina,2013; Ostrom, 2014), excepto
por el meduloblastoma, el cual, al igual que lo reportados por otros
investigadores, predominan en la región infratentorial, en edades más
tempranas, (Gráfico No. 26) (Suarez et al, 2008; Páez et al. 2013).
El 54% de los tumores neuroepiteliales (oligodendrogliomas, astrocitomas,
ependimomas) correspondieron al grado biológico II (Gráfico No. 10, 15 y
27), con índices de proliferación marcados con KI67 (Gráfico No. 11, 16)
menores al 5% y sobreexpresión de p53 (Gráfico No.12 y 17) para los
oligodendrogliomas menores al 1% y para astrocitoma entre 4 y 10%, lo cual
podría estar en relación a la significancia pronóstica reportada por varios
investigadores para este tipo de lesiones; la expresión de p53 tiene valor
pronóstico desfavorable en astrocitomas, mientras que para el
oligodendroglioma tiene limitado valor (Moreno, 2005; Suárez, 2008, Páez,
2013).
Los tumores neuroepiteliales de alto grado (Grado IV), lo constituyen los
glioblastomas multiformes y los meduloblastomas, los cuales expresan
índices de proliferación (Gráfico No. 20) superiores al 30%. La
sobreexpresión de p53 en glioblastomas fue superior al 10% (Gráfico No.21),
68
y se observó una tendencia a la expresión mutuamente excluyenteentre p53
y EGFR, (Tabla No.10), similar a lo reportado por la clasificación de la OMS
del 2007 para este tipo de tumores (Louis, 2007).
En cuanto a los craneofaringiomas, en concordancia con lo reportado en la
literatura, se presentaron con mayor porcentaje en mujeres (71%) de entre la
segunda y tercera décadas de vida (Gráfico 22), se ubicaron en la región
sellar, y se catalogaron con el grado biológico I. (Tena et al. 2009).
En referencia a los schwannomas, la presentación más frecuente es en
varones, sobretodo en la sexta década de vida (Gráfico No.23), de
localización predominante raquídea, extradural (Gráfico No.24), lo que
concuerda con lo reportado en CBTRUS y en la OMS (Kleihues&Cavenee,
2000; Louis, 2007; Junior et al. 2013).
La Organización Mundial de la Salud incorpora e interrelaciona la morfología,
marcadores de inmunohistoquímica y otros estudios moleculares con el fin de
proporcionar criterios pronósticos; en el presente estudio se analizaron
criterios morfológicos y de inmunohistoquímica, con lo cual fue más fácil
catalogar el grado biológico, sin embargo, criterios predictivos, especialmente
en astrocitomas y oligodendrogliomas no se realizaron.
Se requiere de la correcta clasificación y gradación histológica de los tumores
primarios del sistema nervioso para permitir una primera aproximación a su
comportamiento biológico y pronóstico, sin embargo, el 61% de las lesiones
analizadas, no contó con esta aproximación pronóstica(Tabla No. 9); siendo
que la gradación de la OMS pretende ser una escala de malignidad que
refleja el comportamiento biológico del tumor, y por ello, el pronóstico clínico
(Schiera et al., 2003; Brucher, 2008), atribuyendo a los tumores de evolución
lenta el grado I o el grado II (llamados de bajo grado), según sean o no
circunscritos; los tumores de grado I son circunscritos y tienen un mejor
pronóstico que los de grado II en los que sus límites mal definidos y su
extensión difusa complican la extirpación quirúrgica completa (Fritz, Percy,
Jack, Shanmugaratnam, Sobin, Parkin& Whelan, 2003), mientras que, los de
69
alto grado se caracterizan por su rápido crecimiento, pueden encontrarse
como focos anaplásicos dentro de un tumor de bajo grado confiriéndole el
grado III, mientras que, en otras ocasiones, marcada anaplasia está presente
en una gran parte o en la totalidad del tumor y se acompaña de proliferación
capilar llamativa y necrosis, por tal razón, se catalogan de grado IV. Los
estudios clínicos revelan que los tumores de grado III evolucionan más lento
que los tumores de grado IV (Arana Fernández de Moya, 2010).
70
CAPÍTULO VII
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
CONCLUSIONES
1. Los Tumores del Sistema Nervioso Central más frecuentes fueron los
de origen neuroepitelial y se localizaron predominantemente en la
región supratentorial, alcanzando el 76.98%.
2. La distribución de neoplasias del Sistema Nervioso Central de acuerdo
a la edad, en la población estudiada se ubicó en la tercera y cuarta
décadas de la vida representando el 44.43% del total de casos
tumorales.
3. En lo referente al sexo, las Neoplasias del Sistema Nervioso Central
se presentan con más frecuencia en el sexo femenino con un 55%.
4. Se siguieron los criterios establecidos por la Organización Mundial de
la Salud para la reclasificación y gradación de los tumores del Sistema
Nervioso; encontrándose que el 48,4% fue de origen neuroepitelial; el
42.06% fue de grado biológico l grado I, el 26.98% de grado II, el
7.14% de grado III y un 13.49% para el IV.
5. No se encontró protocolos de manejo de especímenes quirúrgicos y
de biopsia específicos de neuropatología, ni existió evidencia escrita
de un comité neurooncológico encargado del manejo de pacientes con
tumores del sistema nervioso central.
71
RECOMENDACIONES
1. Implementar en la práctica diaria la utilización de la nueva clasificación
de Tumores del Sistema Nervioso Central proporcionado por la
Organización Mundial de la Salud, la cual establece criterios
pronósticos para estos tumores.
2. Elaborar un protocolo de manejo de las muestras de tumores de
sistema nervioso central que permita el adecuado manejo de los
especímenes, con el fin de conservar sus características antigénicas,
facilitando así los estudios de inmunohistoquímico necesarios para
establecer criterios pronósticos.
3. Fomentar la instauración de un Comité Neuropatológico, integrado por
Neurocirujanos, Neurólogos, Neuroradiólogos, Oncólogos y
Neuropatólogos, quienes analicen, en conjunto cada caso nuevo y
lleven la evaluación de pacientes con patología neurológica en general
y neuro-oncológica en particular, que decidan de forma consensuada
los procedimientos diagnósticos y terapéuticos de los pacientes.
PROPUESTA DE PROTOCOLO DE MANEJO DE MUESTRAS DE
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
El estudio de especímenes neuropatológicos constituye un proceso
multidisciplinario, siendo indispensables, la correlación clínica, radiológica y
patológica y tomando en cuenta, que el goldstandardsobre el cual se basan
todos los procedimientos terapéuticos del paciente, lo constituye el
diagnóstico histopatológico, el manejo de dichos especímenes, debe tomar
en cuenta consideraciones de obtención, manipulación, preservación y
transporte del espécimen, así como la información relevante del proceso
72
clínico, localización y aspecto de la lesión, para lo cual, se propone el
siguiente protocolo de manejo de especímenes neuroquirúrgicos:
1. Previo al inicio del procedimiento invasivo, el médico tratante debe verificar
la disponibilidad del material necesario para contener, preservar y transportar
el espécimen, para lo cual:
a) Se dispondrá de recipientes de plástico de diferentes tamaños de
boca ancha con tapa hermética.
b) Formalina bufferada al 10%, la cual es provista periódicamente desde
Anatomía Patológica al centro quirúrgico, siguiendo los lineamientos
estandarizados para el efecto.
1.1 El médico tratante realiza el procedimiento indicado para la toma y
manipulación adecuada del espécimen primario de acuerdo a su
criterio técnico (biopsias y piezas quirúrgicas), que son realizadas en
salas de operaciones o en la consulta médica.
1.2 El espécimen obtenido, si es destinado para estudio histopatológico
convencional, debe introducirse inmediatamente en un frasco plástico
de boca ancha con formalina bufferada; la muestra debe quedar bien
sumergida en el líquido preservante; verifique que el material quede
sumergido y no flotando o adherido a las paredes del frasco.
Tomar en cuenta: Nunca se debe fragmentar la muestra porque el
resultado sería incompleto e inexacto.
No debe utilizarse alcohol ni suero fisiológico y por ningún motivo
deben congelarse los especímenes, para así evitar daños en el tejido
especialmente para pruebas de inmunohistoquímica y patología
molecular.
1.3 El recipiente con la muestra debe estar debidamente rotulado, con
letra legible. En el recipiente debe incluirse: Nombres y Apellidos del
paciente, Número de historia clínica, Identificación del espécimen,
73
Nombre del Médico Tratante Responsable, Fecha y Hora de
obtención.
1.4 El formulario 013A, de solicitud de estudio histopatológico, debe
contener todos los datos de filiación, información de historia clínica,
diagnósticos, así como origen y tipo de espécimen, datos del médico
responsable, fecha y hora de toma de muestra.
Tomar en cuenta: La inadecuada e incompleta identificación de
solicitudes y especímenes, constituyen un criterio de rechazo del
laboratorio; en caso de no cumplir estos criterios de aceptación, se
solicitara al personal que transporta la muestra que esta sea
rectificada para su ingreso.
2. Una vez obtenido el espécimen, llenado y firmado el formato 013A, y
rotulado el envase primario, la muestra debe ser enviada de manera
inmediata al laboratorio.
a) El laboratorio recibe especímenes en horario de: 7:30 a 17:30 de
lunes a viernes; sábados, domingos y feriados, en horario de 8:00
a 16:30.
b) Fuera de las horas laborales; los especímenes deben ser
almacenados al ambiente con los criterios arriba descritos y
enviarlos al laboratorio inmediatamente al siguiente día hábil.
Tomar en cuenta: Sin fijación el espécimen sufre daños irreversibles;
con fijación prolongada el espécimen sufre daños y endurecimiento
que modifican los resultados de estudios moleculares como
inmunohistoquímica, lo cual limita el análisis de estudios fenotípicos,
pronósticos y predictivos.
7. Situaciones especiales:
7.1. Biopsias transoperatorias (estudios por congelación)
a) Comunicar a Secretaría del Servicio de Anatomía Patológica
con 24 horas de anticipación si el procedimiento es programado
74
(línea interna 2562 ó 2564, línea externa 02 2507 944) que se
solicitará este estudio.
b) Obtenida la muestra, cumpliendo con las consideraciones de
solicitud y rotulación antes mencionadas, se debe enviar
inmediatamente por personal del Centro Quirúrgico al
Laboratorio de Patología.
Tomar en cuenta: En el pedido, se añadirá la palabra
“CONGELACIÓN” y además, el número de extensión al cual el
patólogo se comunicará para informar el resultado.
c) La muestra debe ser colocada delicadamente en gasa
humedecida y escurrida con suero fisiológico para que la
muestra no se adhiera.
Tomar en cuenta: para estudio transoperatorio NUNCA debe
sumergirse en Formalina, alcohol ni agua.
d) El resultado del estudio por congelación, se comunicará
telefónicamente en el tiempo más corto posible, tiempo
estimado promedio de 10 min.
7.2. Citologías
a) Previo a iniciar el procedimiento, el médico tratante debe
verificar la disponibilidad de recursos materiales, tales como:
1. Láminas portaobjetos para las extensiones
2. 10 ml de etanol para la fijación acorde a la muestra
obtenida
Tomar en cuenta: El material será solicitado con antelación en las
ventanillas de Laboratorio de Anatomía Patológica,
b) El médico tratante realiza el procedimiento técnico para la toma
y manipulación adecuada del espécimen primario (LCR, otros).
c) El espécimen obtenido debe ser fijado inmediatamente acorde
al tipo de muestra: si son puncionesse colocará en etanol o se
75
fijará con citospray, si desea Giemsa, deje secar al ambiente,
por 10 minutos y coloque en portaplacas para evitar
contaminación; las laminillas serán rotuladas con nombre del
paciente.
d) El recipiente contenedor de láminas o líquido, debe estar
debidamente rotulado, con letra legible, cumpliendo los
requisitos pertinentes, señalados anteriormente.
Tomar en cuenta: En el caso de no cumplir criterios de
aceptación, se rechazará y se solicitara al personal que
transporta la muestra que esta sea rectificada para la recepción
del espécimen.
Recomendación final: El material biológico debe manipularse con guantes
desechables y precauciones correspondientes
76
BIBLIOGRAFÍA
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88
ANEXOS
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES: DIAGRAMA DE GANTT
La duración del trabajo de investigación incluye: identificación del tema de
investigación, la importancia y repercusiones en el área del diagnóstico
anatomo-patológico, recopilación de datos estadísticos relevantes tanto
globales como regionales y si es posible datos estadísticos de estudios
nacionales semejantes al tema que se investiga, investigación bibliográfica
de la historia de las clasificaciones de los Tumores del SNC, evolución de las
mismas, actualización académica con la realización de cursos, elaboración
del protocolo de tesis, revisión de laminillas histológicas, discusión de casos
problema, realización de estudios por inmunohistoquímica en los casos
necesarios, revisión y corrección de protocolos de tesis, desarrollo de tesis
con tabulación de datos, elaboración de resultados y conclusiones,
presentación para calificación de defensa, de acuerdo al siguiente cuadro:
89
MESES
ACTIVIDADES I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII
Identificación del tema de investigación
Recopilación de datos estadísticos mundiales, regionales y locales
Investigación bibliográfica
Recopilación de clasificaciones de tumores de Sistema Nervioso Central
Recopilación de datos
Revisión inicial de laminillas histológicas
Segunda revisión de laminillas histológicas
Tercera revisión de laminillas histológicas
Tabulación y análisis de resltados
Elaboración de texto de tesis
Presentación de revisión
Defensa de tesis
90
FORMULARIO DE RECOLECCIÓN DE DATOS (DIAGNÓSTICO Y GRADACIÓN INCIAL)
NÚMERO SE
XO
ED
AD
LOCALIZACIÓN LA
DO
DIAGNÓSTICO GRADO
I II III IV NO No claro /observ.
93
CURRICULUM VITAE DE LAS AUTORAS
Dra. Dorys Malena Ortiz Galarza
Doctora en Medicina y Cirugía, Universidad Central del Ecuador, 2001
Master en Salud Pública, Mención gerencia Hospitalaria, Pontificia
Universidad Católica del Ecuador, 2014
Profesora de Patología Humana, Universidad Central del Ecuador, 2005 –
2006.
Profesora de Histología Normal, Universidad Central del Ecuador, 2007-
2012.
Dra. Maritza Llovana Quishpe Defaz
Doctora en Medicina y Cirugía, Universidad Central del Ecuador, 2001
Diplomado Superior en Docencia Universitaria, Universidad Central del
Ecuador, 2013
Profesora de Patología Humana, Universidad Central del Ecuador, 2005 – 2006.
Profesora de Patología Humana, Pontificia Universidad Católica del Ecuador,
2014