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Reemplazo por régimen con RAL- Estudio canadiense- CHEER- Estudio de Montreal- EASIER- SWITCHMRK- SPIRAL

Diseño

Puntos finales– Primarios: no inferioridad en la proporción de pacientes con fallo a tratamiento S48*

(non completa = fallo, ITT), límite inferior del IC 95% para la diferencia = - 12.5%, poder 80% ; * Los eventos ocurridos en las 2 semanas posteriores a S48 fueron incluidos en el análisis

– Secundarios: fallo virológica (carga viral confirmada > 50 c/mL), CD4, lípidos de ayuno, eventos adversos

Reemplazo por RAL 400 mg BID + continuación de los demás ARVs

Continuación PI/r + continuación de los demás ARVs

* La randomización fue estratificada por uso actual de terapia hipolipemiante** La mediana tiempo con supresión virológica fue > 6 años

Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALSPIRAL

Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL

Randomización*1 : 1

Etiqueta abierta

Randomización*1 : 1

Etiqueta abierta

Pacientes HIV+ > 18 añosen 2 ARV + PI/r

HIV RNA < 50 c/mL > 6 meses**Naïve de raltegravir

Pacientes HIV+ > 18 añosen 2 ARV + PI/r

HIV RNA < 50 c/mL > 6 meses**Naïve de raltegravir N = 140

N = 142

S48S48

Fallo de tratamiento fallo (intención de tratar)– Progresión a SIDA

– Mortalidad

– Fallo virológico

– Discontinuación de la medicación del estudio

– Retiro de consentimiento, perdida de seguimiento

Fallo de tratamiento (en-tratamiento)– Progresión a SIDA

– Mortalidad

– Fallo virológico durante el tratamiento

– Pacientes que retiraron su consentimiento, o fueron perdidos al seguimiento, cambiaron o suspendieron la medicación del estudio fueron censados

Cambios en lípidos plasma – Análisis por intención de tratar



RAL PI/rPacientes incluidos en el análisis de eficacia 139 134

Mujeres 19% 28%

ARV de sosten: TDF + FTC/3TC ; ABC + 3TC/FTC 58% ; 19% 55% ; 20%

IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43% ; 37% ; 11% 45% ; 33% ; 13%

Pacientes en su primer régimen ARV 12% 10%

Pacientes con previa terapia ARV* subóptima 41% 35%

Pacientes con fallo virológico previo 40% 36%

Pacientes con previa terapia ARV* subóptima o fallo virológico

57% 49%

CD4/mm3, mediana (IQR) 529 (377-780) 509 (369-726)

Ingreso 19% 21%

Discontinuación antes de S48, n (%) 13 (9%) 14 (10%)

Por eventos adversos 3 3

Por fallo virológico 2 2

Características basales y disposición de pacientes

* 1 o 2 NRTI exclusivamente



Resultados: analisis de eficacia

Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707


SPIRALSPIRAL

Ausencia de fallo de tratamiento

95% CI por el ≠= -5.2 ; 10.6

Punto final primario de eficacia

Ausencia de fallo virológico

- 5.9 ; 17.6 - 11.2 ; 10.9 - 3.5 ; 7.5 - 3.9 ; 13.9 - 9.3 ; 7.6

Fallo virológico previo o terapia suboptima

%

89.2 88.6 9096.9 97.2 96.4

86.6 83.189.9

95.1 93.1 96.9

0

20

40

60

80

100

139N= 134 79 65 60 69 72 58 56 64

Todos los pacientes

Si No

Fallo virológico previo o terapia suboptima

Todos los pacientes

Si No

128 122

RAL PI/r



Tiempo al fallo de tratamientopor rama de tratamiento

Tiempo al fallo virológicopor rama de tratamiento

134134 131131 124124 121121 116116

139139 138138 132132 130130 124124

Log rank p = 0.4775

Semanas

RAL PI/r

134134 122122 119119 119119 116116

139139 128128 126126 125125 124124

Log rank p = 0.46020,6

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

0,7

0,8

0,9

1

0

0.6

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

0.7

0.8

0.9

1

0

Semanas

Porcentaje de cambios en lípidos de ayuno de basal en S48

Al ingreso, mediana de colesterol total (TC) fue 198 mg/dL, 15% de los pacientes tenían TC > 240 mg/dL, 12% LDL-colesterol > 160 mg/dL, 40% triglicéridos > 200 mg/dL


Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALSPIRALp < 0.0001

p < 0.0001

p < 0.001

p < 0.0001p < 0.05

-22.09

-11.18

-6.49

-3.17-4.85

4.72

1.822.96

5.84

-1.28

-20

-15

-10

-5

0

5

10Triglicéridos Colesterol

totalColesterol

LDLColesterol

HDLRazón colesterol

total a colesterol HDL

%

-25

RAL PI/r

Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707


A S48, significativamente menos pacientes tenían triglicéridos > 200 mg/dL o colesterol total > 240 mg/dL en el grupo RAL comparado al grupo IP/r : 14.6% vs 28.9% y 3.7% vs 17.2%, respectivamente

Diferencias en cambios en colesterol total y triglicéridos en pacientes asignados a RAL fueron significativos al cambiar desde LPV/r pero no de ATV/r

No hubo diferencia en la incidencia global de eventos adversos en los 2 grupos

La incidencia de eventos adversos serios y eventos determinantes de discontinuación de las drogas fue similar y baja en ambos grupos

SPIRALSPIRAL

Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707


Conclusiones– En pacientes HIV positivos adultos con carga viral

sostenida a nivel < 50 c/mL en terapia conteniendo IP/r, el reemplazo del componente IP/r a raltegravir resulta en

• Eficacia no inferior • Mejor perfil lipídico

SPIRALSPIRAL

Biomarcadores cardiovasculares: mediana (95% IC) diferencia porcentual de cambio desde el basal a S48, RAL (N = 119) menos IP/r (N = 114)


SPIRALSPIRAL

Marcadores de inflamaciónMarcadores de inflamación Disfunción endotelialDisfunción endotelial Resistencia a la insulinaResistencia a la insulina

Hiper-coagulabilidad

Hiper-coagulabilidad

MCP

-1

hsCR

P

OPG

IL-6 IL-1

0

TNF-

ICAM

-1

VCAM

-1

E-se

lecti

n

P-se

lecti

n

Adip

onec

tin

Insu

lin

D-d

imer

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20%

Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26

Correlaciones entre ∆ biomarcadores y ∆ lípidos

No hay evidencia de correlaciones entre ∆ OPG, ∆ IL-6, ∆ IL-10, ∆ TNF-alpha, ∆ ICAM-1, ∆ VCAM-1, ∆ E-selectin, ∆ P-selectin, ∆ Adiponectin, ∆ D-dimer y algun cambio en en lipidos

Conclusion– El cambio desde IP/r a RAL determino no solo cambios significativos en los

lípidos plasmáticos sino también cambios significativos en varios biomarcadores cardiovasculares asociados con inflamación, resistencia insulinica e hipercoagulabilidad

– Se observaron escasas y débiles correlaciones entre los cambios en los lípidos y cambios en biomarcadores, lo que sugiere que las reducciones en los biomarcadores fueron independientes de los cambios lipídicos


SPIRALSPIRAL

∆ triglicéridos ∆ colesterol total ∆ LDL colesterol ∆ HDL colesterol

∆ hsPCR - - 0.2415 (p=0.0016) -

∆ MCP-1 - 0.1608 (p=0.032) 0.1608 (p=0.032) 0.1807 (p=0.0202)

∆ Insulina 0.2842 (p=0.0001) - 0.2125 (p=0.004) - -

Datos exprimidos en Spearman’s rho (p)

Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26

Estudio SPIRAL: cambio de IP/r a RALSubestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)

Procedimientos en la visita basal y S48– DEXA scan corporal total, lumbar y cadera– TC de abdomen (cortes únicos de 5 mm a nivel L4)– Protocolo estandarizado efectuado por un único radiólogo ciego

respecto del tratamiento asignado a cada paciente

Puntos finales– Primario: cambio en el área de tejido adiposo visceral (VAT) (cm2)– Secundario: cambios en la grasa en pantorrillas, tronco, grasa corporal

total, área total de tejido adiposo, área del tejido adiposo subcutáneo (SAT), relación SAT/VAT, cambios en la densidad mineral ósea y score T corporal total, columna vertebral (L1-L4) y cadera (cuello femoral y cadera total)

Curran A, AIDS 2012;26:475-81SPIRALSPIRAL


RAL IP/rPacientes incluidos en el subestudio SPIRAL-LIP, n 39 35

Mujeres 20% 31%

Nucleosidos: TDF ; ABC ; ZDV 62% ; 33% ; 3% 69% ; 23% ; 17%

IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43% ; 51% ; 3% 46% ; 34% ; 0%

Tiempo en previos IP/r, meses (mediana) 35.7 30

Coinfección HCV 28% 17%

Peso, kg (mediana) 70 68.5

IMC, kg/m2 (mediana) 23.4 23.6

Basal características de la 74 participantes

SPIRALSPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81


RAL IP/r Diferencia* (IQR) IP/r vs RAL

CT scanVAT (cm2) 10.9 20,7 (p=0.002) 11.4 (- 9.5 ; 38.2)

VAT (%) 12.8 11.9 1.6 (- 1.4 ; 1.9)

TAT (cm2) 3.7 21.4 (p=0.013) 10.9 (- 22.8 ; 44.8)

SAT (cm2) - 3.2 5.1 2.1 (-18.0 ; 18.5)

SAT (%) - 1.9 3.6 - 1.1 (- 4.1 ; 1.9)

SAT/VAT - 0.25 - 0.11 - 0.15 (-0.66 ; 0.15)

DEXA scanGrasa en pantorrillas (kg) 32 171 85 (- 383 ; 795)

Grasa en tronco (kg) - 28 382 323 (- 988 ; 1768)

Grasa total (kg) - 389 307 293 (- 1304 ; 2816)

Relación pantorrilla/tronco 0 - 0.02 - 0.01 (- 0.05 ; 0.05)

Distribución de la grasa (mediana de cambio desde el basal a S48)

* p no significativa para todas las mediciones SPIRALSPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81


RAL IP/r Diferencia (IQR) IP/r vs RAL p

DEXA scan

Total BMD (g/cm2) 0.01 (p=0.002) 0 0.01 (- 0.01 ; 0.02) 0.079

Cuello femoral BMD (g/cm2) 0 - 0.01 0.01 (- 0.02 ; 0.02) 0.032

Cuello femoral T score 0.04 - 0.10 0.01 (- 0.18 ; 0.18) 0.016

BMD cadera total (g/cm2) 0.01 (p=0.015) 0 0.01 (- 0.01 ; 0.02) ns

T score total cadera 0.12 (p=0.004) 0.01 0.11 (- 0.05 ; 0.20) ns

L1-L4 BMD (g/cm2) 0 0.02 0 (- 0.02 ; 0.04) ns

L1-L4 T score 0.03 0.10 0.09 (- 0.11 ; 0.31) ns

Composición ósea (mediana de cambio desde el basal a S48)

BMD: densidad mineral ósea

No se observaron diferencias significativas en DMO o T scores en cada grupo aun controlando por uso de TDF


Conclusion– Si bien no se observaron cambios significativos en la grasa

corporal entre las ramas, el mantener un régimen basado en IP/r se asocio con un incremento significativo en VAT y TAT

– El cambio a RAL llevo aun incremento significativo en la DMO del cuello femoral cuando se compararon ambos grupos



Estudio SPIRAL: comparación de ABC/3TC vs TDF/FTC

Martinez E, AIDS Res Hum Retroviruses. 2013 Feb;29(2):235-41

Rama RAL, reducción en triglicéridos e incremento en colesterol HDL a S48 con tendencia más pronunciada con ABC/3TC que con TDF/FTC

Diferencias en la relación colesterol total a -HDL colesterol entre ambas combinaciones de INTR con tendencia a ser mayores en el grupo RAL, si bien las diferencias a S48 no fueron significativas

Cambio a RAL Continuación de IP/r

NRTI ABC/3TC(N = 27)

TDF/FTC(N = 73)

ABC/3TC(N = 27)

TDF/FTC(N = 70)

Fallo de tratamiento* 3 (11.1%) 8 (11%) 4 (14.8%) 12 (17.1%)

Fallo virológico (HIV-1 RNA > 50 c/mL confirmado)

1 (3.7%) 3 (4.1%) 2 (7.4%) 4 (5.7%)

Discontinuación por EA 0 0 04

(Reducción del FG, N = 3), Reducción de DMO, N = 1)

* Fallo: de tratamiento: fallo virológico, discontinuación de INTR por eventos adversos, retiro de consentimiento, perdida de seguimiento

SPIRALSPIRAL

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