REFERAT NEFROPATI DIABETIKOleh Sally Kartika

BAB I PENDAHULUAN

Diabetes Militus

Ginjal Kronik

Diabetic Kidney Disease

Diabetes melitus telah menjadi salah satu penyakit yang paling banyak menyebabkan penyakit ginjal kronik. Kelainan ginjal akibat dari penyakit diabetes melitus ini kemudian lebih dikenal dengan nama Diabetic Kidney Disease (DKD) yang sesungguhnya merupakan komplikasi mikrovaskular kronis pembuluh darah kapiler ginjal pada penderita diabetes mellitus.1

BAB II ANATOMI DAN FISIOLOGI 1 Makroskopis

Ginjal berwarna coklat-kemerahan dan terletak di belakang peritoneum, pada dinding posterior abdomen di samping kanan dan kiri kolumna vertebralis, dan sebagian besar tertutup oleh arcus costalis. Ginjal kanan terletak sedikit lebih rendah dibanding ginjal kiri, karena adanya lobus hepar dextra yang besar. Bila diafragma berkontraksi pada waktu respirasi, kedua ginjal akan turun ke arah vertikal sampai 2,5 cm. Pada kedua margo medialis ginjal yan gcekung, terdapat celah vertikal yang dibatasi oleh pinggir-pinggir substansi ginjal yang tebal disebut hilus renalis. Hilus renalis meluas ke suatu ruangan besar disebut sinus renalis. Hilus renalis dari depan ke belakang dilalui oleh vena renalis dan dua cabang arteri renalis, ureter dan cabang ketiga arteria renalis. Pembuluh-pembuluh limfatik dan serabut-serabut simpatis juga melalui hilus.3

Vakularisasi ginjal berasal dari arteri renalis. Arteri renalis berasal dari aorta abdominalis setinggi vertebra lumbal II. Aorta terletak di sebelah kiri garis tengah sehingga arteria renalis kanan lebih panjang dari arteria renalis kiri. Setiap arteria renalis bercapang pada saat masuk ke dalam hilus ginjal. Vena renalis menyalurkan darah dari masing-masing ginjal ke dalam vena cava inferior yang terletak di sebelah kanan dari garis tengah.3

2 Mikroskopis Unit kerja

fungsional ginjal disebut sebagai nefron. Dalam setiap ginjal terdapat sekitar 1 juta nefron yang pada dasarnya mempunyai struktur dan fungsi sama. Dengan demikian, kerja ginjal dapat dianggap sebagai jumlah total dari semua fungsi tersebut. Setiap nefron terdiri dari kapsula Bowman, yang mengitari rumbai kapiler glomerulus, tubulus kontortus proksimal (TKP), lengkung henle, dan tubulus kontortus distal (TKD) kemudian bermuara pada duktus kolektivus atau duktus pengumpul.

BAB III TINJAUAN PUSTAKA

DefinisiNefropati diabetik didefinisikan sebagai sindrom klinis

pada pasien diabetes mellitus yang ditandai dengan albuminuria menetap (300mg/jam atau >200µg/menit) pada minimal 2 kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan.1,2,8,9

EpidemiologiDi Amerika Serikat, sekitar 20,8 juta orang, atau 7,0% dari

populasi, diperkirakan memiliki diabetes, dengan kejadian yang berkembang. Sekitar sepertiga dari populasi ini, 6,2 juta, diperkirakan tidak terdiagnosis dengan diabetes tipe 2. Prevalensi diabetes lebih tinggi pada kelompok ras dan etnis tertentu, mempengaruhi sekitar 13% dari Afrika Amerika, 9,5% dari Hispanik, dan 15% dari penduduk asli Amerika, terutama dengan tipe 2 diabetes.1, 2 Sekitar 20% sampai 30% dari semua penderita diabetes akan mengembangkan bukti nefropati, meskipun persentase yang lebih tinggi dari tipe 1 pasien berkembang menjadi ESRD.2

EtiologiPenyebab pasti dari nefropati diabetik tidak diketahui,

tetapi berbagai mekanisme yang didalilkan adalah hiperglikemia (menyebabkan hiperfiltrasi dan cedera ginjal), produk glikosilasi, dan aktivasi sitokin.8

Perjalanan klinisPerjalanan penyakit serta kelainan ginjal pada diabetes mellitus oleh Mogensen dibagi menjadi 5 tahap :81. Tahap 1 Terjadi hipertrofi dan hiperfiltrasi pada saat diagnosis ditegakan, Laju filtrasi glomerulus dan laju ekskresi albumin dalam urin meningkat sampai 40% diatas normal. Albuminuria belum nyata dan tekanan darah biasanya normal.2. Tahap 2 Secara klinis belum tampak kelainan yang berarti, laju filtrasi glomerulus tetap meningkat, ekskresi albumin dalam urin dan tekanan darah normal. Terdapat perubahan histologis awal berupa penebalan membrana basalis yang tidak spesifik. Terdapat pula peningkatan volume mesangium fraksional (dengan peningkatan matriks mesangium). Tahap ini disebut tahap sepi (silent stage)3. Tahap 3 Pada tahap ini ditemukan mikroalbuminuria atau nefropati insipien. Laju filtrasi glomerulus meningkat atau dapat menurun sampai derajat normal. Laju eksresi albumin dalam urin adalah 20-200mg/menit (30-300mg/24jam). Tekanan darah mulai meningkat. Secara histologis, didapatkan peningkatan penebalan membrane basalis dan volume mesangium fraksional dalam glomerulus. 4. Tahap 4 merupakan tahap nefropati yang sudah lanjut. Perubahan histologis lebih jelas, juga timbul hipertensi pada sebagian besar pasien. Pada tahap ini nefropati diabetik telah bermanifestasi secara klinis dengan proteinuria yang nyata, tekanan darah sering meningkat, dan Laju filtrasi glomerulus menurun dibawah normal.5. Tahap 5 Timbulnya gagal ginjal terminal. Ini adalah tahap gagal ginjal atau End Stage Renal Failure, saat LFG sudah sedemikian rendah sehingga penderita menunjukkan tanda-tanda sindrom uremik, dan memerlukan tindakan khusus yaitu terapi pengganti, dialysis maupun cangkok ginjal.

Tabel1. Tahap nefropati diabetik Tahap Kondisi ginjal AER LFG TD Prognosis 1 Hipertrofi

hiperfungsi N N Reversible

2 Kelainan struktur N /N

Mungkin reversibel

3 Mikroalbuminuria persisten

20-200 mg/menit / N

Mungkin reversibel

4 Makroalbuminuria proteinuria

>200 mg/menit

Rendah Hipertensi Mungkin bisa stabilisasi

5 Uremia Tinggi/rendah <10 ml/menit

Hipertensi Kesintasan 2 tahun + 50%

AER: Albumin excretion rate, LFG:laju filtrasi glomerulus, N:normal, TD:tekanan darah

PatofisiologiSampai saat ini, hiperfiltrasi masih dianggap sebagai awal

dari mekanisme patogenik dalam laju kerusakan ginjal. Penelitian Brener dkk menunjukan bahwa saat jumlah nefron mengalami pengurangan yang berkelanjutan, filtrasi glomerulus dari nefron yang masih sehat akan meningkat sebagai bentuk kompensasi. Hiperfiltrasi pada nefron yang sehat lambat laun akan menyebabkan sklerosis dari nefron tersebut.8,9,10

Mekanisme terjadinya peningkatan laju filtrasi pada nefropati diabetik ini masih belum jelas benar, tetapi kemungkinan disebabkan oleh dilatasi arteriol aferen oleh afek yang tergantung glukosa, yang diperantarai hormone vasoaktif, IGF-1, Nitric Oxide, prostaglandin dan glucagon

Gangguan hemodinamik sistemik dan renal pada penderita DM terjadi akibat glukotoksisitas yang menimbulkan kelainan pada sel endotel pembuluh darah. Faktor hemodinamik diawali dengan peningkatan hormon vasoaktif seperti angiotensin II. Angiotensin II juga berperan dalam perjalanan nefropati diabetik.A ngiotensin II berperan baik secara hemodinamik maupun non-hemodinamik

Dari faktor diatas maka akan terjadi peningkatan TGF beta yang akan menyebabkan proteinuria melalui peningkatan permeabilitas vaskuler. TGF beta juga akan meningkatkan akumulasi ektraceluler matrik yang berperan dalam terjadinya Nefropati diabetik.8,9,10

Gambar Patofisologi nefropati diabetik

PatologiFungsi barrier filtrasi glomerulus sebagai penyaring

biologis yang kompleks berbeda dengan kapiler dalam tubuh lainnya, kapiler glomerulus sangat permeabel terhadap air dan relatif kedap molekul besar

.Klasifikasi patologis nefropati Diabetetik secara histologi dibagi menjadi empat tahap kerusakan glomerulus.11

I Penebalan membrane basalis glomerulus

Biopsi tidak memenuhi kriteria II, III, atau IV GBM 395 nm pada wanita dan 430 nm pada laki-laki usia 9 tahun dan lebih.

IIa Ekspansi mesangial ringan Biopsy tidak memenuhi kriteria III atau IV Ekspansi mesangial ringan pada 25% mesangium yang diobservasi

IIb Ekspansi mesangial berat Biopsy tidak memenuhi kriteria III atau IV Ekspansi mesangial berat pada 25% mesangium yang diobservasi

III Nodular sklerosis (Kimmelstiel – Wilson lesion)

Biopsy tidak memenuhi kriteria IV At Sekurangnya satu membuktikanlesi Kimmelstiel –Wilson (nodular sklerosis)

IV diabetik glomerulosklerosis Global glomerular sklerosis pada 50% lesi glomeruli dari kelas I-III

Gambar Kelas Istruktur halus glomerulus normal dengan glomerular basement tipismembran dan mesangium.HE noda, X 400

Gambar kelas II Ekspansi difus mesangium (bintang) dan penebalan difus dari membran basal glomerulus. Stain PAS, X400

Gambar Kelas III nefropati diabetik.Nodul sklerotik (Kimmelstiel-Wilson) dalam diabetes nodular nefropati (panah).Aferen dan eferen arteriol hyalinosis karakteristik untuk diabetes nefropati (bintang).Panah di sudut kanan bawah menunjukkan penebalan basement tubular membran. Noda Mallory, X 100

Gambar kelas IV Cap fibrin (panah) adalah karakteristik untuk nefropati diabetik.Hal ini disebabkan oleh insudasi dan akumulasi protein plasma glycosilasi antara endotelium glomerulus dan membran basement glomerulus.Ekspansi difus mesangium ditunjuk oleh bintang empat titik. Noda PAS, X 200

DiagnosisBerdasarkan visibilitas, manifestasi klinik, diagnosis, dan

prognosis telah dibuat kriteria diagnosis menurut Mogensen.Diagnosis Nefropati Diabetik apaila dipenuhi persyaratan sebagai berikut :1. DM2. Retinopati Diabetik3. Proteinuria yang persisten selama 2x pemeriksaan interval 2 minggu tanpa penyebab proteinuria lain.

Tabel 3 laju ekskresi albumin urin Kondisi Laju eksresi albumin urin Perbandingan

Albumin urin-kreatinin µg/mg

24 jam(mg/hari) Sewaktu (µg/menit)

Normoalbuminuria <30 <20 <30 Mikroalbuminuria 30-300 20-200 30-300 Makroalbuminuria >300 >200 >300

Pemeriksaan penunjangPada saat diagnosa diabetes melitus ditegakkan

kemungkinan adanya penurunan fungsi ginjal harus diperiksa, demikian saat pasien sudah mendapatkan pengobatan rutin. Pemantauan yang dianjurkan oleh American Diabetes Asociation adalah pemeriksaan terhadap mikroalbuminuria serta pemantauan fungsi ginjal kreatinin serum dan kreatinin klirens

Penilaian kreatinin serum berfungsi untuk menilai laju filtrasi glomerulus dan stadium dari penyakit ginjal kronik . Stadium Deskripsi LFG

1 Kerusakan ginjal dengan normal atau pe ningkatan LFG

≥90

2 Kerusakan ginjal dengan penurunan LFG ringan 60-89 3 Kerusakan ginjal dengan penurunan LFG sedang 30-59 4 Kerusakan ginjal dengan penurunan LFG berat 15-29 5 Gagal ginjal <15 atau dialysis

Serum dan Elektroforesis urinSerum dan elektroforesis urin dilakukan terutama untuk membantu menyingkirkan kemungkinan multiple myeloma dan untuk mengklasifikasikan proteinuria (yang mendominasi diglomerulus pada nefropati diabetik).9

USGUSG ginjal biasanya digunakan untuk mengamati ukuran ginjal.Pada tahap awal nefropati diabetik, ukuran ginjal dapat memberbesar (hipertrofi) sebagai akibat dari dari hiperfiltrasi

BiopsiBiopsi ginjal tidak secara rutin diindikasikan pada semua kasus nefropati diabetes, terutama pada orang dengan riwayat khas dan perkembangan khas penyakit. Hal ini diindikasikan jika diagnosis diragukan, atau jika terdapat gejala atipikal.9,10,11

PenatalaksaanTujuan pengelolaan nefropati diabetik adalah mencegah atau

menunda progresifitas penyakit ginjal dan memperbaiki kualitas hidup pasien sebelum menjadi gagal ginjal terminal.

1. Evaluasipemantauan yang dianjurkan oleh American Diabetes Asociation antara lain pemeriksaan terhadap adanya mikroalbuminuria serta penentuan kreatinin serum dan klirens kreatinin.4

Tabel 4 Pemantauan fungsi ginjal pada pasien diabetesTes Evaluasi awal Follow up Penentuan mikroalbuminuria

Sesudah pengendalian gula darah awal (dalam 3bulan diagnosis ditegakkan)

Diabetes tipe 1:tiap tahun setelah 5 tahun Diabetes tipe 2 tiap tahun setelah diagnosis ditegakkan

Klirens kreatinin Saat awal diagnosis ditegakkan

Tiap 1-2 tahun sampai filtrasi glomerulus <100ml/menit/1.73 kemudian tiap tahun atau lebih sering.

Kreatinin serum Saat awal diagnosis ditegakkan

Tiap tahun atau lebih sering tergantung laju perubahan fungsi ginjal.

1. Terapi

Pada prinsipnya pendekatan utama tatalaksana nefropati diabetik adalah dengan:8

Pengendalian gula darah (olahraga, diet, obat anti diabetes);

Pengendalian tekanan darah (diet rendah garam, obat anti hipertensi);

Perbaikan fungsi ginjal (diet rendah protein, pemberian ACE inhibitor dan atau ARB);

Pengendalian faktor-faktor komorbiditas lain (pengendalian kadar lemak, mengurangi

obesitas, dll).

Tabel 5 pengobatan pada pasien diabetes dengan atau tanpa mikroalbuminuria8

Tanpa mikroalbuminuria

Mikroalbuminuria Albuminuria klinis/Insufisiensi ginjal

A1C <6-7% <6-7% <7-8% Tekanan darah 130/80 130/80 130/80 Mean Arterial pressure

90-95 90-95 90-95

Asupan protein >1.0-1.2 0.8-1.0 0.6-0.8

3. RujukanBaik ADA maupun ISN dan NKF menganjurkan rujukan kepada

seorang dokter yang ahli dalam perawatan nefropati diabetik jika laju filtrasi glomerulus mencapai < 60ml/men/1,73m², atau jika kesulitan dalam mengatasi hipertensi atau hiperkalemi, serta rujukan kepada konsultan nefrologi jika LFG mencapai <30 ml/men/1,73 m2, atau lebih awal jika pasien berisiko mengalami penurunan fungsi ginjal yang cepat atau diagnosis dan prognosis pasien diragukan.8,11,12

Penatalaksanaan untuk penderita nefropati diabetik Pemula (Incipitient Diabetic Nephropathy)

1. Pengendalian hiperglikemianilai A1C pada dewasa diharapkan <7%.- Diet- Obat anti diabetik oral• Golongan sulfonylurea yaitu gliquidon• Repaglinid dan nateglinid• Golongan thiazolidinedione• Inhibitor alpha-glucosidase(acarbose,miglitol) • Cotransporter Sodium-glukosa 2 (SGLT2) inhibitor (canagliflozin)• Sitagliptin, saxagliptin, dan alogliptin merupakan DPP-4 inhibitor.

- Insulin

2. Pengendalian hipertensiTarget tekanan darah pada nefropati diabetik adalah < 130/80 mmHg. 12- Diet rendah garam- Obat anti hipertensi Nefropati Diabetik Nyata (Overt Diabetic Nephropathy)1. Pengendalian hiperglikemia-Diet kebutuhan kalori sesuai dengan jenis kelamin, berat badan, aktivitas fisik, pekerjaan, stres metabolik, kehamilan, menyusui. Diet rendah protein 0,6-0,8 gram per kg per hari untuk mecegah progresifitas penurunan faal ginjal.5,12

- Obat anti diabetik oral- Insulin