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Update Nierenzellkarzinom
Nierenzellkarzinom
Christian Rothermundt
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Update Nierenzellkarzinom
Ziele der Arbeitsgruppe Grundkenntnisse der Biologie des Nierenzellkarzinoms Prognose-Einschätzung Rolle der Chirurgie Nephrektomie beim metastasierten RCC Metastasektomie
Erstlinientherapie bei ccRCC Zweitlinientherapie bei ccRCC Management von Nebenwirkungen Prognostische und prädiktive Marker Therapie von non-ccRCC Immuntherapie Ausblick
Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Linehan WM, et al. Clin Cancer Res. 2007
Clear Cell Papillary Type 1 Papillary Type 2 Chromophobe Oncocytoma
75% 5% 10% 5% 5%
↓ ↓ ↓ ↓ ↓
VHL cMETFH
cMYCBHD BHD
BHD, Birt-Hogg-Dubé; VHL, von Hippel-Lindau.
Nierenzellkarzinom – histologische Subtypen
Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Cohen et al. N Engl J Med. 2005Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
VHL Verlust Mehrzahl der ccRCC weist funktionellen Verlust von VHL
Protein auf
VHL Gen Mutationen, Deletionen oder epigentischesSilencing durch Promoter Hyper-methylierung
VHL Inaktivierung ist ein häufiges Ereignis 90% von 78 untersuchten Patienten3
91% von 205 untersuchten Patienten4
Gossage L, Rev Clin Oncol 2010; Gnarra JR, Nat Genet 1994Hutson ET et al. JCO 2008; Nickerson ML et al. Clin Cancer Res 2008
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Rini BI et al. Lancet Oncol. 2009
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Update Nierenzellkarzinom
adaptive Resistenz: VEGF-gerichteteSubstanzen führennicht zu langanhaltendemklinischenAnsprechen
intrinsischeResistenz: hierfür gibtes bislang keineprädiktiven Biomarker
Resistenz Mechanismen
Bergers G, Hanahn D, Nat Rev Cancer 2008
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Update Nierenzellkarzinom
VEGFR-TKI Therapie - alternative proangiogenetische Pathways
Early Phase: Response toVEGF-targeted therapy
Late Phase: Angiogenic escape of VEGF blockade
Reactivation of Angiogenesis
No Angiogenesis
Hypoxia
VEGFVEGF
Endothelial cells
FGF, IL-8, others
Endothelial cells
Cancer cells Cancer cells
Inhibition of VEGF signaling transiently stops tumour growth and decreases vascularity
Activation of other pro-angiogenic factors leads to tumourprogression
Casanovas O et al. Cancer Cell 2005
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Update Nierenzellkarzinom
Prognose
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Update Nierenzellkarzinom
MSKCC Kriterien
Februar 2014
Motzer et al. J Clin Oncol. 2009
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Update Nierenzellkarzinom
Prognostische Faktoren MSKCC
Februar 2014
Motzer et al. J Clin Oncol. 2009
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Update Nierenzellkarzinom
Hudes Kriterien
LDH > 1.5 ULN Hb < LLN Ca korr > 2.5 mmol/l Diagnose – Therapie < 1 Jahr Karnofsky 60 oder 70 Metastasen in mehreren Organen
Februar 2014
Hudes et al. J Clin Onocl. 2009
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Update Nierenzellkarzinom
Heng Kriterien
Februar 2014
Heng et al. J Clin Oncol. 2009
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Heng et al. J Clin Oncol. 2009
0 risk factors1 – 2 risk factors3 – 6 risk factors
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Update Nierenzellkarzinom
Palliative Nephrektomie
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Update Nierenzellkarzinom
Palliative Nephrektomie
Flanigan et al. N Engl J Med. 2001Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Conti et al. Int J Cancer 2013
Proportion of patients with metastatic RCC receiving CN by year of diagnosis
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Update Nierenzellkarzinom
Schätzungen zum Gesamtüberleben
Februar 2014
Conti et al. Int J Cancer 2013
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Update Nierenzellkarzinom
Nephrektomie bei non-ccRCC
SEER Program 2000 – 2009 4914 Patienten 591 non-ccRCC 64% erhielten Nephrektomie Nephrektomie und reduzierte RCC-spezifische Mortalität (HR
0.62, 95% CI 0.48-0.80, p<.001) Nephrektomie und Gesamtmortalität (HR 0.45, 95% CI 0.37-0.55,
p<.001) 2006-2009 (Ära der "Targeted Therapy") HR 0.50, 95% CI 0.34-0.72, p<.001 HR 0.43, 95% CI 0.31-0.59, p<.001
Februar 2014
Aizer et al. BJU Int. 2013
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Update Nierenzellkarzinom
Keine Nephrektomie
Februar 2014
Richey et al. Ann Oncol. 2011
Median OS for all patients 10.4 months [95% confidence interval (CI) 8.1–12.5]
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Update Nierenzellkarzinom
Sunitinib vor Nephrektomie
Februar 2014
Powles et al. Ann Oncol. 2011
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Update Nierenzellkarzinom
Studien zur palliativen Nephrektomie
Carmena Studie (NCT00930033) Nephrektomie + Sunitinib vs. Sunitinib Endpunkt: Overall survival
EORTC Studie (NCT01099423) Nephrektomie → Sunitinib vs. Sunitinib → Nephrektomie Enpunkt: Overall progression-free survival
Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Metastasenchirurgie
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Update Nierenzellkarzinom
Pulmonale Metastasektomie 5-Jahre Überlebensrate 36.9%
Komplette Resektion 41.5% Inkomplette Resektion 22.1%
5-Jahre Überlebensrate und pulmonale oder mediastinale LK-Metastasen Komplette Resektion 24.4% Ohne LK-Metastasen 42.1%
5-Jahres Überlebensrate und Metastasenanzahl < 7 Metastasen 46.8% ≥ 7 Metastasen 14.5%
5-Jahre Überlebensrate und DFS nach kompletter Resektion 0 - 23 Monate 24.7% > 23 Monate 47%
Multivariate Analyse zu Prädiktoren: Anzahl Lungenmetastasen; LK-Befall; DFS
Februar 2014
Pfannenschmidt et al. Ann Thoracic Surgery 2002
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Update Nierenzellkarzinom
Metastasektomie Holländische retrospektive Analyse 101 Patienten, 152 Resektionen Medianes Überleben nach primärer Metastasektomie 28 Monate Prädiktoren für Überleben Lungenmetastasen R0 Resektion Interval Nephrektomie – Metastasen > 2 Jahre
MSKCC Analyse 141 Patienten Günstige Faktoren für Überleben DFI > 12 Monate Solitäre Metastase (54% vs. 29% 5-Jahres OS; p < .001) Alter < 60 Jahre (49% v 35% 5-Jahres OS; p < .05).
Februar 2014
van der Poel et al. Eur Urol. 1999; Kavolius et al. J Clin Oncol. 1998
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Alt et al. Cancer 2011
Lung only
Non-lung only
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Rothschild SI, Stenner F Schweiz Med Forum 2013
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Update Nierenzellkarzinom
Systemtherapie
Wann?
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Update Nierenzellkarzinom
Behandeln oder nicht behandeln Argumente gegen Therapie Indolente Erkrankung Toxizität der Therapie Keine Heilung durch Systemtherapie
Argumente für Therapie Überlebensvorteil Patientenwunsch Es ist einfacher zu behandeln als nicht zu behandeln Symptomlinderung
"It is safe to delay treatment" RECORD-1: Ansprechrate nach Placebo = bei primärer Therapie
Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Überlebensvorteil durch Einführung von TKI
Februar 2014
Wahlgren et al. Br J Cancer 2013
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Update Nierenzellkarzinom
Systemtherapie
Womit?
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Sorafenib2. Linie
Sunitinib / Temsirolimus 1. Linie
IFN + Bev1. Linie
Everolimus2. Linie
Pazopanib1. und 2. Linie
Axitinib2. Linie
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
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Update Nierenzellkarzinom
Studien im Vergleich
Studie ORR [%] Medianes PFS [Monate] Medianes OS [Monate]
Sunitinib vs IFN-α 47 vs. 12 11 vs. 5 26.4 vs. 21.8
Bev/IFN-α vs. IFN-α 31 vs. 13 10.2 vs. 5.4 23.3 vs. 21.3
Bev/IFN-α vs. IFN-α 25.5 vs. 13.1 8.5 vs. 5.2 18.3 vs. 17.4
Pazopanib vs. Placebo 32 vs. 4 9.2 vs. 4.2 22.9 vs. 20.5
Pazopanib vs. Sunitinib 32 vs. 25 8.4 vs. 9.5 28.4 vs. 29.3
Bev + Tem vs. Bev/IFN-α 28 vs. 28 9.1 vs. 9.3 25.8 vs. 25.5
Bev + Eve vs. Bev/IFN-α 27 vs. 28 9.2 vs. 10 NA vs. 26
Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Sunitinib
n = 750, hellzellig, Nephrektomie 90 % gutes/intermediäres Risiko 93 %
Motzer et al. N Engl J Med. 2007Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Bevacizumab + Interferon (AVOREN)
n = 649, Nephrektomie, gutes/intermediäres Risiko hellzelliger Anteil > 50 %
Escudier et al. Lancet 2007Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Temsirolimus (ARCC)
Februar 2014
n = 626, hellzelliges und nicht-hellzelliges RCC 1:1:1 Temsirolimus vs. IFN vs. Temsirolimus + IFN
Hudes et al. N Engl J Med. 2007
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Update Nierenzellkarzinom
PISCES Studie - Patientenpräferenz
Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Fragebogen - Evaluationen
Februar 2014
Escudier B, Abstract 4502, ASCO 2012
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Escudier B, Abstract 4502, ASCO 2012
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Escudier B, Abstract 4502, ASCO 2012
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Update Nierenzellkarzinom
Pazopanib 800 mg qd continuous
dosingDose reductions to 600 mg or 400 mg
Sunitinib 50 mg qd
4 wk on/2 wk offDose reductions to 37.5 mg or 25 mg
Randomized1:1
•Advanced/metastatic RCC• Clear-cell histology• No prior systemic therapy• Measurable disease (RECIST 1.0)• KPS ≥ 70• Adequate organ function
Key Eligibility Criteria
Stratification Factors• KPS 70/80 vs 90/100• Prior nephrectomy• Baseline LDH >1.5 vs ≤1.5×ULN
COMPARZ Studie
Februar 2014
Motzer et al. N Engl J Med. 2013
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Motzer et al. N Engl J Med. 2013
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Motzer et al. N Engl J Med. 2013
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Update Nierenzellkarzinom
RECORD III Studie
Everolimus PFS 7.85 Monate Sunitinib PFS 10.4 Monate
Eve → Sun PFS 21.12 Monate; OS 22.4 Monate Sun → Eve PFS 25.79 Monate; OS 32 Monate
Erstlinientherapie mit TKI ist Standardtherapie bei ccRCC
Sunitinib besser bei poor risk und non-ccRCC
Februar 2014
Motzer et al. ASCO 2013
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Erstlinientherapie
hellzellig
good/intermediate risk
SunitinibBevacizumab/IFNPazopanib
SorafenibInterleukin-2
poor risk
Temsirolimus
SunitinibPazopanibBest Supportive Care
nicht-hellzellig
Studie
TemsirolimusSorafenibSunitinib/Pazopanib
ESMO Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol. 2012
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Update Nierenzellkarzinom
Therapie Stopp bei kompletter Remission?
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
At a median follow-up of 8.5 months (range: 4–25) from TKI discontinuation, 7 of 12 patients remained without recurrence and 5 had recurrent disease, with new metastases in 3 cases. Median time to progression was 6 months (range: 3–8). Readministration of TKI was effective in all cases.
Johannsen et al. Eur Urol. 2009
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Update Nierenzellkarzinom
Zweitlinientherapie
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Update Nierenzellkarzinom
n = 906, nach Versagen einer Zytokin-Therapie 94 % Nephrektomie, gutes/intermediäres Risiko
Sorafenib Phase III Studie (TARGET)
Februar 2014
Escudier et al. N Engl J Med. 2007
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Update Nierenzellkarzinom
Everolimus
n = 416, 2:1 RAD001 + BSC vs. Placebo + BSC hellzellige Komponente
PFS 4.9 (95% CI 4.0 - 5.5) vs. 1.9 (1.8 - 1.9) Monate
Februar 2014
Motzer et al. Lancet 2008; Cancer 2010
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Update Nierenzellkarzinom
Response und Gesamtüberleben
Februar 2014
Motzer RJ et al. Cancer 2010
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Update Nierenzellkarzinom
Axitinib vs. Sorafenib
Februar 2014
OS 20.1 months
Rini et al. Lancet 2011
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Update Nierenzellkarzinom
AXIS – Gesamtüberleben
Februar 2014
Motzer RJ et al. Lancet Oncol. 2013
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Hutson et al. J Clin Oncol. 2013
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Hutson et al. J Clin Oncol. 2013
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Zweitlinientherapie
vorherige Therapie mit VEGF(R)-Signalweg Inhibitor
AxitinibEverolimus
StudieTKI-Wechsel
vorherige Therapie mit Zytokin
SorafenibSunitinibPazopanibAxitinib
ESMO Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol. 2012
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Update Nierenzellkarzinom
Nebenwirkungen
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Update Nierenzellkarzinom
Nebenwirkungen
Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Nebenwirkungen kardiovaskulär Hypertonie QTc-Verlängerung Herzinsuffizienz
kutan Hand-Fuss Syndrom, Rash, Haar- und Haut-Verfärbungen
konstitutionell Fatigue, Asthenie
endokrin Hypothyreose, Hyperthyreose Rini et al. JNCI, 2007
gastrointestinal Mukositis, Diarrhoe Nausea, Erbrechen
Chu et al. Lancet 2007
Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Interaktionen
CYP3A4 Induktoren und Inhibitoren http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm
Cave Grapefruit Saft Johanniskraut Produkte Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin) Antiarrhythmika Virostatika Fungistatika
QTc-Zeit Verlängerung bedenken
Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Haar-Verfärbung
Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Hand-Fuss Syndrom
Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Nebenwirkungen von Everolimus
Hypercholesterinämie/-triglyziderinämie Mucositits Fatigue/Asthenie Pneumonitis
Februar 2014
Rothermundt C und Gillessen J Clin Oncol. 2013
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Update Nierenzellkarzinom
www.oraletumortherapie.ch
Februar 2014
www.cancerdrugs.ch
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Kosten der Behandlung
Sunitinib 50mg über 4 Wochen, dann 2 Wochen Pause 28 Tabletten CHF 7983.95 (CHF 5322 in 4 Wochen)
Pazopanib 400mg 1 – 0 – 1 kontinuierlich 60 Tabletten CHF 4082.15 (CHF 3810 in 4 Wochen)
Everolimus 10mg 30 Tabletten CHF 6002 (CHF 5602 in 4 Wochen)
Axitinib 5mg 1 – 0 – 1 kontinuierlich 56 Tabletten CHF 5618.35 (CHF 5618.35 in 4 Wochen)
Sorafenib 200mg 2 – 0 – 2 kontinuierlich 112 Tabletten CHF 5032.60 (CHF 5032.60 in 4 Wochen)
Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Prognostische und prädiktive Parameter
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Update Nierenzellkarzinom
Hypertonie als Biomarker
Februar 2014
Rini et al. J Natl Cancer Inst 2011
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Donskov F et al. ESMO 2012
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Update Nierenzellkarzinom
Prädiktoren
Februar 2014
Tran HAT et al. Lancet Oncol. 2012
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Update Nierenzellkarzinom
IL-8 und Sunitinib Resistenz in RCC
Time After Tumor Inoculation (d)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0
0.5
33 36 67
SensitiveResistant
(n = 15)
(n = 3)**
786-O Xenograft
40 43 46 48 50 53 55 57 60 62 64
IL-8 Level in Plasma From786-O Xenograft Mice (Day 68)
Control Sensitive Resisitant
*0.8
0.6
0.4
0.2
0
Tum
or G
row
th R
atio
IL-8
(pg/
mL/
mm
3tu
mor
)
Huang et al. Cancer Res 2010
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Update Nierenzellkarzinom
IL-8 Expression bei intrinsischer ResistenzIL-8 scoring
Negative Weakly positive Strongly positive
Sunitinib refractory Sunitinib sensitive
Progression on sunitinibPYes (n = 9) No (n = 11)
IL-8 composite score 112 ± 34 44 ± 32 .0002
Huang et al. Cancer Res 2010
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Update Nierenzellkarzinom
non-ccRCC
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Bellmunt et al. Ann Oncol. 2013
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Update Nierenzellkarzinom
mTOR Inhibitor bei sarkomatoiden RCC
Februar 2014
Voss et al. Ann Oncol. 2014
TherapieTemsirolimus (n = 59) Everolimus (n = 26)
Histologiesarkomatoid (n = 23)papillär (n = 14)chromophob (n = 9)Collecting Duct (n = 4)Translokations assoziiert (n = 3)unklassifiziert (n = 32)
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Update Nierenzellkarzinom
mTOR Inhibitor bei non-ccRCC
Februar 2014
Voss et al. Ann Oncol. 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Stellenwert der Immuntherapie
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
335 patients (167 interferon-alpha, 168 MPA)
Medical Research Council Renal Cancer Collaborators, Lancet 1999
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Cytokines are active in a few patients with metastatic renal-cell carcinoma. The higher response rate and longer event-free survival obtained with a combination of cytokines must be balanced against the toxicity of such treatment
Negrier et al. N Engl J Med. 1998
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Negrier et al. Cancer 2007
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Update Nierenzellkarzinom
Subcutaneous interleukin-2 and/or interferon-alfa provide no survival benefit in metastatic renal cancers of intermediate prognosis
They induce a significant risk of toxicity
Newly available angiogenesis inhibitors should be preferred forthese patients
Februar 2014
Negrier et al. Cancer 2007
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Update Nierenzellkarzinom
McDermott et al. J Clin Oncol. 2005Februar 2014
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Shablak A et al. J Immunother 2011
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Shablak A et al. J Immunother 2011
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Update Nierenzellkarzinom
Ausblick
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Update Nierenzellkarzinom
BAP1 und PBRM1 Mutationen
n = 145 Patienten (University of Texas Southwestern Medical Center)
n = 327 Patienten Validierungskohorte (The Cancer Genome Atlas)
Identifikation mutations-definierter RCC Subtypen BAP1-Muatation – Hochrisiko 4.6/1.9 Jahre PRMB1-Mutatiaon – günstiges Risiko 10.6/5.4 Jahre
Februar 2014
Kapur et al. Lancet Oncol. 2013
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Kapur et al. Lancet Oncol. 2013
Venn diagrams with number of genes that characterise BAP1-mutant and PBRM1-mutant tumours, as well as top ten deregulated pathways in each group.
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Update Nierenzellkarzinom
CTLA-4 und PD-1 Blockade
Weber et al. Semin Oncol 2010
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Update Nierenzellkarzinom
Anti-PD-1 Antikörper MDX-1106
Februar 2014
Brahmer et al. J Clin Onocl. 2010
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Update Nierenzellkarzinom
Anti-PD-1 Antikörper MDX-1106
57-jähriger Patient mit RCC Vorbehandlung Sunitinib Temsirolimus Sorafenib Pazopanib
Anti–PD-1 Antikörper Dosis 1.0 mg/kg
Februar 2014
Topalian et al. N Engl J Med. 2012
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Update Nierenzellkarzinom
Februar 2014
Topalian et al. N Engl J Med. 2012