Cretu (Bahnaru) Ioana Paula

Genetica uman

Spre deosebire de alte entitati biologice, omul este o fiinta biosociala: formarea lui s-a produs in urma unui indelungat proces de evolutie biologica, pe de o parte, si de dezvoltare sociala, pe de alta. Parasind lumea animala, omul a ramas parte a naturii. Ca si la alte fiinte vii, la om caracterele si insusirile sunt determinate de structuri genetice, iar transmiterea lor de la o generatie la alta are loc conform legilor ereditatii, descoperite de G. Mendel. De asemenea, la om ca si la alte organisme, materialul genetic il reprezinta ADN-ul localizat in cromozomi. Numarul de cromozomi din celulele somatice este egal cu 46, pe cand celulele sexuale contin doar 23.In cromozomii fiecarei celule se contine informatia genetica care asigura deosebirea fiecarei fiinte umane de bacterii, alge, melc, broaste, vrabii, soareci s. a. m. d. Tot odata, in ele se mai contine informatia cu privire la faptul cum va fi nuanta pieii individului dat, culoarea si structura parului, culoarea si taietura ochilor, forma nasului, grupa de sange si o multime de alte particularitati morfologice, fiziologice si biochimice, care deosebesc un om de altul si-l fac unic pe fiecare dintre noi.

Scurt istoric al geneticii Genetica poate fi definita succint drept stiinta ereditatii si variabilitatii organismelor. Notiunea de ereditate isi are originea in latinescu hereditas, care inseamna mostenire. Primele observatii asupra ereditatii au fost efectuate in antichitate, cu multe milenii inainte erei lui Christos, atunci cand oamenii au reusit sa creeze primele soiuri de plante si rase de animale. In mod empiric, ei observasera calea de transmitere la descendenti a caracterelor parintilor. Inca inainte de Christos erau cunoscute soiurile de orez obtinute de catre chinezi, rase de caini reprezentate de sculpturile egiptene, precum si diferite rase de porumbei, cai, oi, etc. In secolul al XIX-lea o data cu aparitia aglomerarilor urbane, care necesitau cantitati mari de alimente, si a dezvoltarii industriei, care avea nevoie de materii prime, se dezvolta substantial cunostintele despre ereditate, mai ales cele privind ameliorarea plantelor si animalelor. Au aparut astfel teoriile corpusculare ale ereditatii, ce reluau conceptia atomista a lui Democrit si sustineau in esenta ca in fiecare organ, tesut sau celula exista niste corpusculi care se acumuleaza in celulele sexuale si asigura transmiterea caracterelor la urmasi. Dintre acestea citam: teoria paragenezei a lui Ch. Darwin, teoria plastidulelor a lui E. Haeckel, teoria micelara a lui K.W. Naegeli, etc. Apogeul teoriilor corpusculare ale ereditatii a fost reprezentat de teoria plasmei germinative a lui August Weismann care considera in esenta ca imediat ce oul sau zigotul incepe sa se divida are loc o separare a germenului sau a plasmei germinative de soma sau de corp. Transmiterea ereditara a caracterelor se realizeaza exclusiv de catre plasma germinativa, care are o structura discontinua, fiind alcatuita din "determinanti". Acestia sunt inzestrati cu capacitatea de a transmite caracterele organismelor de la o generatie la alta. Desi teoriile corpusculare au caracter speculativ, deoarece corpusculii ereditari erau ipotetici, un aspect pozitiv al acestor teorii il constituie incercarea de a gasi un suport material ereditatii. Primele legi ale ereditatii au fost descoperite in a doua jumatate a secolului al XIX-lea de catre Gregor Mendel, considerat a fi unul din fondatorii geneticii ca stiinta. Pe baza unor experiente de hibridare efectuate la plante pe timp de mai multi ani, el isi elaboreaza propria teorie asupra existentei factorilor ereditari, care ulterior au fost numite gene si descopera primele legi ale ereditatii. Acestea sunt Legea puritatii gametilor si Legea segregarii independente a perechilor de caractere.

Bazele geneticii umane Primele observatii privind ereditatea umana au fost realizate in Antichitate. Astfel, in mitologia hindusa aflam ca unele calitati omenesti ca forta, robustetea si intelepciunea sunt ereditare, iar Platon, in Grecia antica, pornind de la ideea ca anumite caractere si insusiri se transmit la urmasi, recomanda reproducerea selectiva a oamenilor sanatosi, destepti si curajosi, fiind initiatorul eugeniei platonice ce se practica in cetatea Sparta si prin care se urmarea eliminarea din societate a indivizilor cu defecte fizice sau pshihice. Hipocrate considera ca germenii noului individ sunt produsi de catre intregul organism, atat de partile sanatoase, cat si de cele bolnave. Ca urmare, substantele provenite de la organele nesanatoase vor determina la descendenti formarea de organe bolnave. Un merit incontestabil al lui Hipocrates consta in observatia ca indivizii umani sunt foarte deosebiti unul de altul, si ca "medicul trebuie sa trateze bolnavul, nu boala:, care se manifesta extrem de diferit de la individ la individ. Observatii mai sistematice asupra ereditatii umane s-au realizat abia in epoca moderna. In secolul al XVIII-lea Maupertius a semnalat ca polidactilia este o maladie familiala, iar in secolul al XIX-lea Nasse a studiat regulile dupa care se manifesta familial hemofilia, o cunoscuta boala a sangelui. De altfel, la evrei, inca in Antichitate - in Talmud - scrie ca in familiile unor membri la care se observa pierderi de sange dificil de oprit, se interzice circumcizia. In 1865, F. Galton publica lucrarea *Ereditatea talentului si a caracterului*, in care considera ca , de pilda, talentul depinde de numerosi factori necunoscuti si ca numai cercetari statistice ar putea oferi informatii mai exacte. El conchide totusi ca talentul este influentat si de ereditate, dar apreciaza ca ar fi o utopie incercarea de a ameliora calitatile speciei umane prin procedee de selectie. In 1902 apare lucrarea lui A. Garrod intitulata *Incidenta alcaptonuriei, studiu privind individualitatea chimica* in care acesta mentioneaza izolarea acidului homogentisic din urina bolnavilor cu alcaptonurie si remarca frecventa mai mare a maladiei la persoanele consangvine. Deosebit de important este principiul pe care il dezvolta, al individualitatii biochimice a omului. Printr-o alta lucrare a sa, *Erori innascute de metabolism*, A. Garrod pune bazele geneticii biochimice. Landsteiner, in 1900, descopera grupele de sange din sistemul ABO si arata ca tipurile respective sunt ereditare. Mai tarziu, prin lucrarile lui Landsteiner si ale altor cercetatori, s-a descoperit factorul sangvin Rh, precum si faptul ca bolile hemolitice ale nou-nascutului se datoreaza incompatibilitatii imunologice dintre mama si fat. In prima decada a secolului al XX-lea se dezvolta ideea eugeniei in Europa si SUA, prin care se considera ca trebuie incurajate casatoriile intre persoanele cu caractere utile (eugenie pozitiva) si descurajate cele intre persoanele bolnave, intarziate mintal (eugenie negativa). In Germania, teoria a luat denumirea de *Rassenhygienne*, provenind de la cartea cu acest titlu publicata in 1895 de catre Ploetz. Este vorba de o conceptie mistica despre rasa care sustine superioritatea nordicilor, si care a dus la grave manifestari xenofobe si antisemite. S-a demonstrat ca legile mendeliene ale ereditatii sunt valabile si pentru specia umana. Datorita insa particularitatilor fiintei umane, cea mai uzitata metoda in genetica umana este observatia, si nu experimentul, interzis din motive etice. De aceeea, una dintre tehnicile cel mai des folosite este urmarirea unui caracter sau a unei afectiuni genetice de-a lungul a mai multor generatii. Analiza pedigriului este o astfel de tehnica, prin care este prezentata mostenirea unui caracter intr-un sir de generatii succesive. Astefel se poate determina daca un caracter este dominant sau recesiv, daca este determinat de o gena autosomala sau de o gena plasata pe cromozomii sexului. Stabilirea genealogiei se realizeaza prin elaborarea arborilor genealogici in care se marcheaza prezenta caracterului sau a maladiei, frecventa, gradul de expresivitate (penetranta), sexul mai afectat, etc. Aceasta permite descoperirea modului de transmitere a caracterului sau a maladiei respective de-a lungul generatiilor. In Canada, G. Lanberge a demonstrat ca toti bolnavii de tirosinemie (exces de tirosina in sange), maladie care determina tulburari hepatice grave, au ca stramosi un cuplu de normanzi care au emigrat in Canada in secolul al XVII-lea. Pe de alta parte, studiul casatorilor consangvine are importanta pentru stabilirea frecventei maladiei genetice, comparativ cu populatia neconsangvina. In anumite tari, frecventa acestui tip de casatorii este mare. De asemenea, prezinta importanta frecventa maladiilor genetice la cele 2 sexe, ceea ce permite localizarea genelor mutante pe autozomi sau heterozomi (cromozomii sexului). Asa s-a demonstrat ca hemofilia A si B, miopatia Duchenne, daltonismul, etc. sunt maladii genetice ce prezinta sex-linkage, manifestandu-se cu frecventa mare al baieti si foarte mica la fete. O exceptie de la transmisia mendeliana a unei maladii genetice este acondroplastia, maladie responsabila pentru unele tipuri de nanism. O alta caracteristica a unor maladii genetice este penetranta incompleta sau expresivitatea variabila, fenomene care modifica raportul de segregare si manifestarea fenotipica diferita de la un individ la altul. Un exemplu este neurofibromatoza care in unele cazuri se manifesta prin pete "cafea cu lapte" pe piele si tumori ale pielii, iar in alte cazuri numai prin pete ale pielii. De aceea fenomenul este cunoscut si sub denumirea de "expresivitate variabila". Un fapt important pentru genetica umana este studiul maladiilor genetice la nivel statistic, tinand seama ca familiile umane sunt relativ mici si putin numeroase. Aceasta permite stabilirea probabilistica a aparitiei unei maladii in descendenta. Incepand din a doua jumatate a secolului al XIX-lea, a inceput utilizarea metodei gemenilor mono si dizigoti pentru a stabili in ce masura o maladie este determinata genetic si in ce masura este determinata de mediu. S-a demonstrat pe aceasta cale ca, de pilda, hipertensiunea arteriala este partial determinata genetic. De asemenea, unele tipuri de cancere apar cu frecventa mai mare la gemenii monozigoti. Se utilizeaza in acest sens si cunostintele de genetica cantitativa prin care se urmareste sa se descopere cum sunt determinate genetic caracterele cantitative (talia, greutatea, pigmentatia, etc). Studiul corelatiilor intre diversi factori biologici si aparitia unei maladii prezinta de asemenea un interes major. De exemplu se studiaza corelatia intre un anume grup sangvin si aparitia unei maladii. Astfel, s-a demonstrat ca in Anglia, la persoanele care prezinta cancer al stomacului, grupul sangvin A este mai frecvent. Prin utilizarea studiului pedigriului, s-a putut determina modul de mostenire a numeroase caractere normale sau patologice. Un exemplu de caracter autosomal recesiv este modul de atasare a lobului urechii. Astfel, un lob direct atatsat de cap este un caracter recesiv, in timp ce persoanele homozigote pentru gena dominanta sau heterozigote au lobul urechii liber. Caractere autosomal- recesive se manifesta de obicei la descendentii unor genitori neafectati, ambele sexe fiind afectate in mod egal. Consangvinizarea favorizeaza manifestarea caracterelor recesive, iar in descendenta unor genitori heterozigoti caracterele afectate se manifesta la circa 1/4 din descendenti.In perioada 1968 - 1970 se pun bazele tehnicilor de bandare cromozomiale prin care devine posibila identificarea precisa a fiecarei perechi de cromozomi umani, precum si eventualele restructurari cromozomiale. Primele experimente de acest fel au fost facute de T. Casperson si colaboratorii, care au elaborat tehnica benzilor Q, benzi fluorescente vizibile dupa colorarea cu quinacrina sau unii compusi ai acesteia. Ulterior au fost elaborate si alte tipuri de benzi cromozomiale, cum sunt benzile G (giemsa), benzile R (reversie), benzile C (heterocromatina constitutiva), benzile T (Telometrice), etc. De asemenea, au fost elaborate si alte metode eficiente pentru studiul complementului cromozomial uman: tehnica SCE (sister chromatid exchange), testul cromatinei sexuale, tehnica amniocentezei pentru realizarea diagnosticului prenatal, etc. In acest sens mentionam faptul ca la Conferinta de la Denver (1963) s-au pus bazele standardizarii complementului cromosomial uman si la urmatoarele conferinte internationale s-a continuat aceasta actiune pe baza tehnicilor moderne de bandare cromosomiala. In ultima vreme s-au dezvotat rapid cercetarile de genetica moleculara privind genomul uman si cele peste 4500 de maladii genetice umane. Recent a fost elaborat un proiect pentru studierea completa a genomului uman, adica determinarea secventei a cca 3 miliarde de nucleotide ADN precum si a celor cca 50 000 de gene plasate pe cei 23 de cromosomi umani. Studiul secventei nucleotidelor se realizeaza cu ajutorul unei tehnici elaborate de biochimistul englez F. Sanger care, pentru aceasta realizare a fost distins pentru a doua oara cu Premiul Nobel. La realizarea acestui proiect american care va dura cca 10 ani participa specialisti din mai multe tari, iar costul sau se cifreaza la cateva miliarde de dolari. Determinarea exacta a secventei celor 3 miliarde de baze cate prezinta genomul uman este o problema destul de dificila, dar de mare importanta teoretica si aplicativa. Teoria Cromozomal a EreditiiEreditatea este proprietatea fiinelor vii de a avea o informaie genetic, care se transmite de-a lungul generaiilor. Variabilitatea este proprietatea fiinelor vii de a se deosebi unele de altele. Gena este un segment din molecula de ADN, care determin apariia unui caracter. Hibridarea este ncruciarea ntre indivizi diferii. Hibridul este rezultatul hibridrii. Fenomenul Heterozis se ntmpl atunci cnd hibrizii din prima generaie sunt mai viguroi dect ambii prini. Genotipul este totalitatea genelor sau a informaiilor genetice.* Prima lege a lui Mendel: Gameii sunt puri din punct de vedere genetic - fiecare pereche conine un singur factor ereditar.* A doua lege a lui Mendel: Fiecare pereche de factori ereditari segreg independent de alte perechi (a segrega=a separa).Thomas Hunt Morgan a lucrat cu musculia de oet. El a descoperit cteva lucruri noi i anume c factorii ereditari sunt de fapt genele. Pentru fiecare caracter trebuie s existe cel puin o gen. Genele sunt aezate pe cromozomi. Fiecare gen ocup un loc pe cromozom, numit locus. Genele stau ntr-o succesiune linear. Genele de pe un cromozom se transmit toate odat. Cromozomii pereche se pot schimba reciproc ntre ei. n 1928 s-a descoperit c ADN-ul este capabil s transfere informaii.Acizii nucleiciAcizii nucleici, componeni vitali ai tuturor organismelor vii, au fost descoperii ntre anii 1869-1871 de ctre Friedrich Meischer, n nucleii leucocitelor din plcile infectate. Ulterior, prezena acestor substane a fost confirmat i n alte surse de origine animal, cum ar fi lapii de somon (Salmo salar). substana izolat din nucleii leucocitelor a fost denumit de Meischer, nucleina.n 1889, aceeai substan a fost denumit de Richard Altmann, acid nucleic. Din nuclein, Altmann a izolat o substan bogat n fosfor, parte care reprezint acizii nucleici propriu-zii.Structura chimic a acizilor a fost descoperit n anul 1953 de ctre echipa de cercettori format din Watson, Crick i Wilkins, care au i primit pentru acest lucru premiul Nobel. Acizii sunt substane macro-moleculare formate din uniti mai mici numite nucleotide. Nucleotidele sunt formate din trei componente: o baz azotat, un zahr, un radical fosforic. Bazele azotate sunt de dou feluri: Purinice (-A=Adenina, -G=Guanina) i Pirimidinice (-T=Timina, -C=Citozina, -U=Uracil (ARN)). Zahrul este cunoscut sub termen de riboz la ARN sau dezoxiriboz la ADN.ADN-ul este format din dou lanuri de polinucleotide. ARN-ul este format dintr-un singur lan. Structura primar este format din nucleotide, iar structura secundar dintr-o spiral dubl (Dublu Helix) n form de melc. O spiral msoar zece nucleotide. Cele dou lanuri care formeaz spiral dubl sunt legate prin legturi de hidrogen. A=T, T=A, C=G, G=C. Cele dou lanuri sunt antiparalele i sunt complementare (totdeauna adenina se leag de timin, timina de adenin, citozina de guanin i guanina de citozin).Molecula de ADN nclzit se denatureaz (se desparte). Dac rcim, treptat lanurile se prind napoi (se renatureaz). Dac rcim brusc lanurile rmn separate. Se cunosc trei tipuri de ADN: tipul B Watson, Crick) cu zece nucleotide, tipul A cu unsprezece nucleotide, tipul Z cu dousprezece nucleotide. Sinteza ADN-ului se numete replicaie. Replicaia se petrece nainte de diviziunea celulei. Dintr-o molecul de ADN se formeaz dou molecule identice. ARN-ul este format dintr-un singur lan de nucleotide (monocatenar). Se gsete la unele virusuri-Ribovirusuri (gripal, turbrii, HIV, EBOLA). ARN-ul celular se gsete n trei variante: ARNm-mesager (transcrie informaia din ADN), ARNt-de transfer (transfer aminoacizi), ARNr-ribozomal (se gsete n ribozomi).

8