BAB IPENDAHULUAN

A. Latar BelakangTekanan darah yang meningkat mungkin merupakan masalah kesehatan masyarakat yang paling penting di Negara maju. Hipertensi umumnya asimtomatik, segera dapat di deteksi, biasanya mudah di atasi, dan sering kali mengakibatkan komplikasi yang berbahaya jika di biarkan dan tidak diterapi. (William, 2012). Kesadaran, pengobatan, dan pengendalian hipertensi adalah suboptimal. Hanya dua pertiga pasien dengan hipertensi menyadari status mereka, yang berarti bahwa besar segmen populasi memiliki hipertensi yang diketahui dan diobati.Menurut Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment on High Blood Pressure VII (JNC-VII) Amerika Serikat, hampir 1 milyar orang menderita hipertensi di dunia. Dari semua yang terdeteksi hipertensi, hanya setengahnya saja yang mendapat pengobatan adekuat dari dokter dan 70% dari angka tersebut tidak mematuhi pengobatan. Total hanya 10% pasien hipertensi di dunia yang terobati secara teratur dan terkontrol. Di Indonesia, belum ada data secara menyeluruh mengenai prevalensi hipertensi, namun Survey Kesehatan Rumah Tangga tahun 1995 menunjukkan angka 8,3%. Sebanyak 90% kasus hipertensi merupakan hipertensi esensial/idiopatik sehingga terapi yang paling efektif untuk hipertensi esensial perlu terus dicari. Terapi hipertensi esensial telah banyak mengalami kemajuan. Saat ini sudah tersedia obat yang efektif dalam menurunkan tekanan darah dengan efek samping minimal dan dapat diberikan hanya satu kali sehari. Meskipun demikian, tetap diperlukan manajemen baru dalam terapi hipertensi karena target tekanan darah yang harus dicapai makin rendah. Selain itu, terdapat beberapa obat yang tidak dapat dipakai secara bersamaan dengan obat lain yang mempunyai efek menurunkan tekanan darah (Aziza, 2008).Hipertensi merupakan faktor risiko utama untuk penyakit jantung yang memberikan kontribusi untuk kematian dini dari jutaan orang setiap tahun. Identifikasi dan pengobatan hipertensi terus menjadi tantangan. Modifikasi gaya hidup dapat membantu mencegah atau menunda onset hipertensi dan mengurangi tekanan darah pada sudah hipertensi pasien (Martin, 2008).Pedoman merekomendasikan bahwa banyak pasien akan memerlukan dua atau lebih agen antihipertensi dari kelas yang berbeda (Ruilope, 2008). Terapi kombinasi merupakan pengobatan dengan dua atau lebih obat yang diberikan secara terpisah atau dalam kombinasi pil dosis tetap dan dibutuhkan oleh kebanyakan pasien dengan hipertensi untuk mencapai target tekanan darah (Frank, 2008). Kombinasi terapi dalam pengobatan hipertensi meningkatkan pengelolaan baik pada tekanan darah dan toleransinya. Misalnya, penggunaan dua obat yang memiliki mekanisme yang saling melengkapi (yaitu, thiazide diuretik dan angiotensin-converting enzyme [ACE] inhibitor) tindakan terapi ini memungkinkan untuk menurunkan tekanan darah secara baik. Dalam meta-analisis dari 42 percobaan diterbitkan oleh Wald dkk, ditemukan bahwa menggabungkan obat anti hipertensi dari dua kelas yang berbeda menurunkan tekanan darah lima kali lebih dari dua kali lipat dosis tunggal obat. Selain sinergis menurunkan tekanan darah, terapi kombinasi memungkinkan untuk persyaratan dosis yang lebih rendah dari setiap individu obat (US Pharm., 2012).B. Tujuan penulisan Mengingat bahaya hipertensi penting bagi kita sebagai tenaga medis khususnya dokter untuk mengetahui tentang definisi, etiologi, patofisiologi dan penatalaksanaan yang tepat pada kasus hipertensi. Khususnya tentang rasionalisasi terapi kombinasi hipertensi.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi Hipertensi The Joint National Community on Preventation, Detection evaluation and treatment of High Blood Preassure dari Amerika Serikat dan badan dunia WHO dengan International Society of Hipertention membuat definisi hipertensi yaitu apabila tekanan darah seseorang tekanan sistoliknya 140 mmHg atau lebih atau tekanan diastoliknya 90 mmHg atau lebih atau sedang memakai obat anti hipertensi (Chobanian A, 2003., Dosh, 2001) Hipertensi adalah tekanan darah yang sama atau melebihi 140 mmHg sistolik dan atau 90 mmHg diastolic pada seseorang yang tidak sedang makan obat hipertensi. (Panduan Pelayanan Medik PAPDI, 2006)B. EtiologiBerdasarkan penyebabnya, hipertensi dibagi menjadi 2, yaitu:1. Hipertensi esensial, penyebab hipertensi tidak diketahui (90-95%)2. Hipertensi sekunder, disebabkan oleh :a. Gangguan ginjal (2-6% dari seluruh pasien hipertensi) : Renal parenchymal disease Renivascular disease Lain-lain : tumor yang menghasilkan renin, retensi Na ginjal (Liddles syndrome)b. Gangguan endokrin Kelainan adrenokortikal : aldosteronisme prmer, hyperplasia adrenal kongenital, sindroma Cushing. Adrenal-medullary tumors : pheochromocytoma Thyroid disease : hipertiroid, hipotiroid Akromegali Carcinoid tumorc. Kehamilan : eklamsia, preeklamsiad. Koartasio aortae. Gangguan neurologi : sleep apnea, peningkatan tekanan intracranial, Guillan-barre syndromef. Hipertensi sistolik.(Yogiantoro et al, 2007)

C. Epidemiologi Data dari Kesehatan Nasional dan Survei Pemeriksaan Gizi (NHANES) 1999-2002 mencakup di Amerika Serikat menemukan bahwa dalam populasi berusia 20 tahun atau lebih , diperkirakan mencapai 41,9 juta orang dan 27,8 juta wanita memiliki prehipertensi , 12,8 juta pria dan 12,2 juta wanita memiliki hipertensi stage 1 , dan 4,1 juta pria dan 6,9 juta wanita memiliki tahap hipertensi stage 2 . Data dari NHANES mencakup 2003-2006 menunjukkan bahwa 33,6 % orang dewasa AS usia 20 tahun memiliki hipertensi , sehingga diperkirakan 74.500.000 orang dewasa AS dengan hipertensi . Di banyak negara, 50 % dari populasi yang lebih tua dari 60 tahun memiliki hipertensi . Secara keseluruhan sekitar 20% orang dewasa di dunia diperkirakan memiliki prevalensi hipertensi 20%. (Madhur, 2013)D. Klasifikasi Klasifikasi tekanan darah oleh JNC 7 untuk pasien dewasa (umur 18 tahun) berdasarkan rata-rata pengukuran dua tekanan darah atau lebih pada dua atau lebih kunjungan klinis (Tabel 1). Klasifikasi tekanan darah mencakup 4 kategori, dengan nilai normal pada tekanan darah sistolik (TDS) < 120 mm Hg dan tekanan darah diastolik (TDD) < 80 mm Hg. Prehipertensi tidak dianggap sebagai kategori penyakit tetapi mengidentifikasi pasien-pasien yang tekanan darahnya cenderung meningkat ke klasifikasi hipertensi dimasa yang akan datang. Ada dua tingkat (stage) hipertensi, dan semua pasien pada kategori ini harus diberi terapi obat.Tabel 1. Klasifikasi tekanan darah untuk dewasa umur 18 tahun menurut JNC 7

E. PatofisiologiPatogenesis hipertensi adalah sebagai berikut : 1) Hipertensi Primer/EsensialBeberapa faktor dapat diduga berperan dalam defek primer pada hipertensi esensial, dan mencakup, baik pengaruh genetik maupun lingkungan (gambar 1). PENGARUH GENETIKFAKTOR LINGKUNGAN

VASOKONSTRIKSI FUNGSIONALDEFEK DALAM PERTUMBUHAN DAN STRUKTUR OTOT POLOS PEMBULUHDEFEK DALAM HEMOSTASIS NATRIUM GINJAL

Ekskresi natrium kurang memadai

Retensi garam dan air

Volume plasma dan ECFKetebalan dinding pembuluh darahReaktivitas vaskular

Curah jantung (autoregulasi)Resistensi perifer total

HIPERTENSI

Gambar 1. Patogenesis Hipertensi PrimerHipertensi esensial disebabkan oleh tingginya asupan natrium diet pada individu yang memiliki predisposisi genetik. Mungkin terdapat kegagalan ekskresi oleh ginjal akibat beban natrium yang tinggi dalam jangka lama. Retensi natrium mengakibatkan peningkatan faktor natriuretik di dalam sirkulasi .Penurunan ekskresi natrium pada keadaan tekanan arteri normal mungkin merupakan peristiwa awal dalam hipertensi esensial. Penurunan ekskresi natrium kemudian dapat menyebabkan meningkatnya volume cairan, curah jantung, dan vasokonstriksi perifer sehingga tekanan darah meningkat.Hipotesis alternatif menyatakan bahwa pengaruh vasokonstriktor (faktor yang memicu vasokonstriksi fungsional atau rangsang yang memicu perubahan struktural langsung di dinding pembuluh darah sehingga resistensi perifer meningkat) merupakan penyebab primer hipertensi. Selain itu, pengaruh vasokonstriktif yang kronis atau berulang dapat menyebabkan penebalan struktural pembuluh resistensi. Faktor lingkungan mungkin memodifikasi ekspresi gen pada peningkatan tekanan. Stres, kegemukan, merokok, aktivitas fisik kurang, dan konsumsi garam dalam jumlah besar dianggap sebagai faktor eksogen dalam hipertensi.2) Hipertensi SekunderHipertensi sekunder diakibatkan oleh salah satu dari dua mekanisme utama (gambar 2)a) Retensi natrium, yang dapat disebabkan oleh salah satu mekanisme berikut:(1) Penurunan filtrasi glomerulus(2) Peningkatan sekresi renin(3) Peningkatan sekresi mineralokortikoid (4) Peningkatan asupan natrium disertai penurunan ekskresi natriumb) Peningkatan resistensi perifer, akibat neoplasma penyekresi katekolamin (feokromositoma), lesi sistem saraf pusat, preeklamsia-eklamsia, dan stres emosional. Stenosis arteri renalis Koarktasio renalisNeoplasma ginjal yang menyekresi-renin

Peningkatan renin Feokromositoma (neoplasma penyekresi katekolamin) Lesi CNS Preeklampsia Stres emosional

Angiotensin I dan II

Neoplasma adrenal penyekresi aldosteron

Peningkatanaldosteron

Peningkatan tonus simpatikHiperaktivitas otot polos pembuluh darah Ca2+ sitoplasmik

Asupan diet tinggi natriumSensitivitas garamPenurunan filtrasi glomerulus Glomerulonefritis akut Gagal ginjal kronis Koarktasio aortaPeningkatan mineralokortikoid adrenal Sindrom Cushing Hiperplasia adrenal kongenital

Retensinatrium dan airKonstriksiarteriol

Peningkatan Peningkatancurah jantung resistensi perifer

Peningkatan tekanan darah

Gambar 2. Patogenesis Hipertensi Sekunder

F. Manifestasi klinis :Pada dasarnya hipertensi tidak memberi gejala yang spesifik. Umumnya gejala yang dikeluhkan berkaitan dengan :1. Peningkatan Tekanan Darah : sakit kepala (pada hipertensi berat), mudah lelah2. Gangguan vaskuler :epistaksis, hematuria, sesak karena gagal jantung3. Penyakit yang mendasari : Hiperaldosteronisme : poliuria, polidipsi, kelemahan otot karena hipokalemia Cushing syndrome : peningkatan berat badan, dan emosi labil(Panduan Pelayanan Medik PAPDI, 2006)

G. Diagnosis 1. Klasifikasi berdasarkan hasil rata-rata pengukuran tekanan darah yang dilakukan minimal 2 kali tiap kunjungan pada 2 kali kunjungan atau lebih dengan menggunakan cuff yang meliputi minimal 80 % lengan atas pada pasien duduk dan telah beristirahat 5 menit.2. Pengukuran pertama harus pada kedua sisi lengan untuk menghindari kelainan pembuluh darah perifer3. Faktor resiko kardiovaskuler :a. Hipertensib. Merokokc. Obesitas (IMT>30)d. Inaktivitas fisike. Dislipidemiaf. Diabetes melitusg. Mikroalbuminuria atau LFG (< 60ml/menit)h. Usia (laki-laki > 55 tahun, perempuan >65 tahun)i. Riwayat keluarga dengan penyakit kardiovaskuler dini (laki-laki 50 tahun akan mencapai target tekanan diastol saat target tekanan sistol sudah dicapai, sehingga fokus utamanya adalah mencapai target tekanan sistol. Penurunan tekanan sistol dan diastol < 140 / 90 mmHg berhubungan dengan penurunan terjadinya komplikasi stroke, dan pada pasien hipertensi dengan diabetes melitus, target tekanan darah ialah < 130 / 80 mmHg (Kowalski, 2010)

Gambar 3. Prinsip penatalaksanaan hipertensi

Gambar 3. compelling indicationA. DiuretikDiuretik bekerja meningkatkan ekskresi natrium, air dan klorida sehingga menurunkan volume darah dan cairan ekstraseluler. Akibatnya terjadi penurunan curah jantung dan tekanan darah. Selain mekanisme tersebut, beberapa diuretik juga menurunkan resistensi perifer sehingga menambah efek hipotensinya. Efek ini diduga akibat penurunan natrium ke ruang interstisial dan di dalam sel otot polos pembuluh darah yang selanjutnya menghambat influx kalsium. Hal ini terlihat jelas pada diuretic tertentu seperi golongan tiazid yang mulai menunjukkan efek hipotensif pada dosis kecil sebelum timbulnya diuresis yang nyata.1. Golongan tiazid1. Hidroklorotiazid (HCT) Merupakan prototype golongan tiazid dan dianjurkan untuk sebagian besar kasus hipertensi ringan dan sedang dan dalam kombinasi berbagai antihipertensi lain. Golongan tiazid umumnya kurang efektif pada gangguan fungsi ginjal, dapat memperburuk fungsi ginjal dan pada pemakaian lama dapat menyebabkan hyperlipidemia. Efek hipotensif tiazid baru terlihat setelah 2-3 hari dan mencapai maksimum setelah 2-4 minggu. Karena itu peningkatan dosis tiazid harus dilakukan dengan interval waktu tidak kurang dari 4 minggu. Tiazid mempunyai waktu paruh 10-12 jam. Dosis 12,5mg 25mg 1 x sehari (sediaan tab 12,5mg, 25mg dan 50mg). (Nafrialdi, 2007)1. Indapamid Memiliki kelebihan karena masih efektif pada pasien ganguan fungsi ginjal, bersifat netral pada metabolism lemak dan efektif meregresi hipertrofi ventrikel. Dosis 1,25mg 2,5mg 1 x sehari (sediaan tab 2,5mg) Tiazid seringkali dikombinasi dengan antihipertensi lain, karena dapat meningkatkan efektivitas antihipertensi lain dengan mekanisme kerja yang berbeda sehingga dosisnya dapat dikurangi, tiazid mencegah resistensi cairan oleh antihipertensi lain sehingga efek-efek obat tersebut dapat bertahan. Efek samping tiazid terutama dalam dosis tinggi dapat menyebabkan hypokalemia, hiponatremia dan hipomagnesemia serta hiperkalsemia. Selain itu tiazid dapat menghambat ekskresi asam urat dari ginjal, dapat meningkatkan kolesterol LDL dan trigliserida. Kontra indikasi tiazid adalah DM (diabetes mellitus), Gout artritis.1. Diuretic kuat (loop diuretics, ceiling diuretics) Diuretic kuat bekerja di ansa henle asenden bagian epitel tebal dengan cara menghambat kotransport natrium, kalium dan klorida dan menghambat reabsorbsi air serta elektrolit. Mula kerjanya lebih cepat dan efek diuretiknya lebih kuat daripada golongan tiazid. Waktu paruh diuretic kuat umumnya pendek sehingga diperlukan pemberian 2 atau 3 kali sehari. 1. Furosemide : dosis 20-80 mg 2-3 x sehari (sediaan tab 40mg dan amp 20mg)1. Torsemide : dosis 2,5-10 mg 1-2 x sehari (sediaan tab 5, 10, 20, 100mg, amp 10mg/mL)1. Bumetanide : dosis 0,5-4 mg 2-3 x sehari (sediaan tab 0,5, 1 dan 2 mg)Efek samping diuretic kuat hampir sama dengan tiazid, kecuali bahwa diuretic kuat menimbulkan hiperkalsiurua dan menurunkan kalsium darah. (Nafrialdi, 2007)1. Diuretic hemat kalsium Penggunannya terutama dalam kombinasi dengan diuretic lain untuk mencegah hypokalemia. Diuretic hemat kalium bisa menimbulkan hyperkalemia bila diberikan pada pasien gagal ginjal.1. Spironolacton merupakan antagonis aldosterone sehingga merupakan obat yang terpilih pada hiperaldosteronisme primer (sindrom conn). Spironolakton tidak mempengaruhi kadar kalsium dan gula darah. Dosis 25-100 1 x sehari (sediaan tab 25 dan 100mg)Efek samping spironolakton antara lain ginekomastia, mastodinia, gangguan menstruasi dan penurunan libido pada pria.B. Beta BlockerBeta blocker memblok betaadrenoseptor. Reseptor ini diklasifikasikan menjadi reseptor beta1 dan beta2. Reseptor beta1 terutama terdapat pada jantung sedangkan reseptor beta2 banyak ditemukan di paruparu, pembuluh darah perifer, dan otot lurik. Reseptor beta2 juga dapat ditemukan di jantung, sedangkan reseptor beta1 juga dapat dijumpai pada ginjal. Reseptor beta juga dapat ditemukan di otak. Stimulasi reseptor beta pada otak dan perifer akan memacu penglepasan neurotransmitter yang meningkatkan aktivitas system saraf simpatis. Stimulasi reseptor beta1 pada nodus sinoatrial dan miokardiak meningkatkan heart rate dan kekuatan kontraksi. Stimulasi reseptor beta pada ginjal akan menyebabkan penglepasan renin, meningkatkan aktivitas system rennin angiotensinaldosteron. Efek akhirnya adalah peningkatan cardiac output, peningkatan tahanan perifer dan peningkatan sodium yang diperantarai aldosteron dan retensi air. Terapi menggunakan betablocker akan mengantagonis semua efek tersebut sehingga terjadi penurunan tekanan darah. Betablocker yang selektif (dikenal juga sebagai cardioselective betablockers), misalnya bisoprolol, bekerja pada reseptor beta1, tetapi tidak spesifik untuk reseptor beta1 saja oleh karena itu penggunaannya pada pasien dengan riwayat asma dan bronkhospasma harus hati hati. Betablocker yang nonselektif (misalnya propanolol) memblok reseptor beta1 dan beta2. Betablocker yang mempunyai aktivitas agonis parsial (dikenal sebagai aktivitas simpatomimetik intrinsic), misalnya acebutolol, bekerja sebagai stimulanbeta pada saat aktivitas adrenergik minimal (misalnya saat tidur) tetapi akan memblok aktivitas beta pada saat aktivitas adrenergik meningkat (misalnya saat berolah raga). Hal ini menguntungkan karena mengurangi bradikardi pada siang hari. Beberapa betablocker, misalnya labetolol, dan carvedilol, juga memblok efek adrenoseptor alfa perifer. Obat lain, misalnya celiprolol, mempunyai efek agonis beta2 atau vasodilator. Betablocker diekskresikan lewat hati atau ginjal tergantung sifat kelarutan obat dalam air atau lipid. Obatobat yang diekskresikan melalui hati biasanya harus diberikan beberapa kali dalam sehari sedangkan yang diekskresikan melalui ginjal biasanya mempunyai waktu paruh yang lebih lama sehingga dapat diberikan sekali dalam sehari. Betablocker tidak boleh dihentikan mendadak melainkan harus secara bertahap, terutama pada pasien dengan angina, karena dapat terjadi fenomena rebound. Efek samping blokade reseptor beta2 pada bronkhi dapat mengakibatkan bronkhospasme, bahkan jika digunakan betabloker kardioselektif. Efek samping lain adalah bradikardia, gangguan kontraktil miokard, dan tangakaki terasa dingin karena vasokonstriksi akibat blokade reseptor beta2 pada otot polos pembuluh darah perifer. Kesadaran terhadap gejala hipoglikemia pada beberapa pasien DM tipe 1 dapat berkurang. Hal ini karena betablocker memblok sistem saraf simpatis yang bertanggung jawab untuk memberi peringatan jika terjadi hipoglikemia. Berkurangnya aliran darah simpatetik juga menyebabkan rasa malas pada pasien. (Nafrialdi, 2007)C. CCB (Calcium channel blockers)Calcium channel blockers (CCB) menurunkan influks ion kalsium ke dalam sel miokard, selsel dalam sistem konduksi jantung dan selsel otot polos pembuluh darah. Efek ini akan menurunkan kontraktilitas jantung, menekan pembentukan dan propagasi impuls elektrik dalam jantung dan memacu aktivitas vasodilatasi, interferensi dengan konstriksi otot polos pembuluh darah. Semua hal di atas adalah proses yang bergantung pada ion kalsium. Terdapat tiga kelas CCB: dihidropiridin (misalnya nifedipin dan amlodipin); fenilalkalamin (verapamil) dan benzotiazipin (diltiazem). Dihidropiridin mempunyai sifat vasodilator perifer yang merupakan kerja antihipertensinya, sedangkan verapamil dan diltiazem mempunyai efek kardiak dan digunakan untuk menurunkan heart rate dan mencegah angina. Semua CCB dimetabolisme di hati. Efek samping CCB adalah kemerahan pada wajah, pusing dan pembengkakan pergelangan kaki sering dijumpai, karena efek vasodilatasi CCB dihidropiridin. Nyeri abdomen dan mual juga sering terjadi. Saluran cerna juga sering terpengaruh oleh influks ion kalsium, oleh karena itu CCB sering mengakibatkan gangguan gastrointestinal, termasuk konstipasi (Nafrialdi, 2007).D. ACE InhibitorCaptopril merupakan ACE-inhibitor yang pertama banyak digunakan di klinik untuk pengobatan hipertensi dan gagal jantung. Mekanisme kerja : secara langsung menghambat pembentukan Angiotensin II dan pada saat yang bersamaan meningkatkan jumlah bradikinin. Hasilnya berupa vasokonstriksi yang berkurang, berkurangnya natrium dan retensi air, dan meningkatkan vasodilatasi (melalui bradikinin). Contoh antihipertensi dari golongan ini adalah Captopril, Enalapril, Benazepril, Fosinopril, Moexipril, Quianapril, Lisinopril. (Nafrialdi, 2007)E. Penghambat Reseptor Angiotensin II (ARB)Angiotensin II digenerasikan oleh jalur renin-angiotensin (termasuk ACE) dan jalur alternatif yang digunakan untuk enzim lain seperti chymases. Inhibitor ACE hanya menutup jalur renin-angiotensin, ARB menahan langsung reseptor angiotensin tipe I, reseptor yang memperentarai efek angiotensin II. Tidak seperti inhibitor ACE, ARB tidak mencegah pemecahan bradikinin. (Nafrialdi, 2007)F. Alpha blockerPrasozin, Terasozin dan Doxazosin merupakan penghambat reseptor 1 yang menginhibisi katekolamin pada sel otot polos vascular perifer yang memberikan efek vasodilatasi. Kelompok ini tidak mengubah aktivitas reseptor 2 sehingga tidak menimbulkan efek takikardia. (Nafrialdi, 2007)

Gambar 4. Terapi kombinasi hipertensi

Gambar 5. Kombinasi terapi hipertensi

BAB IIIKESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan Adapun kesimpulan yang dapat diambil dalam penulisan referat ini adalah :0. Hipertensi adalah tekanan darah yang sama atau melebihi 140 mmHg sistolik dan atau 90 mmHg diastolic.0. Hipertensi merupakan faktor risiko utama untuk penyakit jantung yang memberikan kontribusi untuk kematian dini dari jutaan orang setiap tahun. Identifikasi dan pengobatan hipertensi terus menjadi tantangan. Pedoman merekomendasikan bahwa banyak pasien akan memerlukan dua atau lebih agen antihipertensi dari kelas yang berbeda.

B. Saran Adapun saran yang dapat diambil dalam penulisan referat ini adalah :0. Lakukan screening tekanan darah secara rutin untuk menurunkan angka kematian yang disebabkan oleh hipertensi, terutama pada usia 40 tahun ke atas.

DAFTAR PUSTAKA

Aziza L, 2008. Terapi Hipertensi Di Masa Depan. Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK UI. RS dr> Cipto Mangunkusumo. Jakarta.Hypertension and Kidney Specialists. The Journal Of Lancaster General hospital.

Chobanian A . 2003. JNC VII Report 18th Annual Scientific Meeting and Exposotion of American Society of Hypertension. New York, USA.

Dosh SA. The diagnosis of essential and secondary hypertension in adults.J.Fam Pract 2001;50:707-712

Frank J., 2008. Managing Hypertension Using Combination Therapy. Am Fam Physician. 77(9): 1279-1286.

Kowalski, Robert E. 2010. Terapi Hipertensi. Bandung : Mizan Pustaka

Madhur, MS. 2013. Hypertension. Department of Medicine, Divisions of Clinical Pharmacology and Cardiology, Vanderbilt University School of Medicine. (http://emedicine.medscape.com/article/241381-overview#aw2aab6b2b4)

Martin J, 2008. Hypertension Guidelines: Revisiting The JNC 7Recommendations

Nafrialdi. 2007. Anti Hipertensi. Dalam : Farmakologi dan Terapi FK-UI. Edisi 5. Editor : Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth. Departemen Farmakologi dan Terapeutik FK-UI Jakarta. Hal. 341-360.

Panduan Pelayanan Medik PAPDI, 2006. Hipertensi. Editor : Rani AA, Soegondo S, Nasir AUZ, Wijaya IP, Nafrialdi, Mansjoer A. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Sever, P.S & Messerli, F.H. 2011. Hypertension management 2011: optimal combination therapy. European Heart Journal (2011)32, 24992506.Ruilope LM, 2008. Clinical efficacy and safety of olmesartan/ hydrochlorothiazide combination therapy in patients with essential hypertension. Unidad de Hipertensin, Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain.

World Health Organization (WHO) / International Society of Hypertension Statement on Management of Hypertension. J Hypertens 2003;21:1983-1992Williams GH, 2012. Approach to the patient with hypertension. In: Harrisons Principles of Internal Medicine vol. 3. 13th ed. Editors: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Mc Graw-Hill, New York, pp: 1256-1257.

Yogiantoro M, Pranawa, Irwanadi, Santoso D, Mardiana N, Thaha M, Widodo, Soewanto, 2007. Hipertensi. Dalam : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Fakultas Kedokteran UNAIR> RS Pendidikan Soetomo Surabaya.

20