TUGAS REFRAT

PENGGUNAAN ANTI CEMAS ( ANTI ANXIETY )

Pembimbing :

dr. Rh. Budi Muljanto, Sp. KJ

Disusun Oleh :

Andri Fadmawati, S. Ked

Danu Ihyar, S. Ked

Djumadi Akbar, S. Ked

Fachroni Rahman, S. Ked

Nurlaely Ameliasari, S. Ked

Sutrisno, S. Ked

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KEDOKTERAN JIWA

RUMAH SAKIT JIWA DAERAH SURAKARTA

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA

2015

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Sensasi cemas atau anxietas sering dialami oleh hampir semua manusia.

Perasaan tersebut ditandai oleh rasa ketakutan yang difus, tidak menyenangkan,

seringkali disertai oleh gejala otonomik seperti: nyeri kepala, berkeringat,

palpitasi, gelisah, dan sebagainya. Dalam peraktek sehari-hari anxietas sering

dikenal dengan perasaan cemas, perasaan bingung, was-was, bimbang dan

sebagainya, dimana istilah tersebut lebih merujuk pada kondisi normal,

sedangkan gangguan anxietas merujuk pada kondisi patologik. Gangguan

anxietas mencakup: gangguan panik, gangguan cemas menyeluruh, gangguan

fobik, gangguan obsesif kompulsif, gangguan stress pasca trauma. Anxietas

dapat bersifat akut atau kronik. Pada anxietas akut serangan datang mendadak

dan cepat menghilang. Anxietas kronik biasanya berlalu untuk jangka waktu

lama walaupun tidak seintensif anxietas akut, pengalaman penderitaan dari gejala

cemas oleh pasien biasanya dirasakan cukup gawat untuk mempengaruhi prestasi

kerjanya.

Gangguan anxietas merupakan keadaan psikiatri yang paling sering

ditemukan di Amerika Serikat dan di seluruh dunia. Studi menunjukkan bahwa

gangguan ini meningkatkan morbiditas, penggunaan pelayanan kesehatan dan

hendaya fungsional. National Comorbidity Study melaporkan bahwa satu

diantara empat orang memenuhi kriteria untuk sedikitnya satu gangguan cemas

dan terdapat angka prevalensi 12 bulan sebesar 17,7%. Perempuan lebih

cenderung mengalami gangguan cemas dari pada laki-laki, rationya sekitar 2:1.

Prevalensi gangguan anxietas menurun dengan meningkatnya status

sosioekonomik. Di Indonesia prevalensinya secara pasti belum diketahui, namun

diperkirakan 2%-5%.

2

Pengobatan yang paling efektif untuk pasien dengan kecemasan adalah

pengobatan yang mengkombinasikan psikoterapi dan farmakotrerapi. Anxietas

tidak perlu segera dihilangkan dengan antianxietas, tetapi sebaiknya daya tahan

psikologis digerakkan. Jika perlu dibantu dengan antianxietas, maka kita harus

melihat dinamika gejala yang timbul supaya dapat diberi pengobatan yang dapat

menghilangkan emosi primer yang menyebabkan gejala muncul.

B. RUMUSAN MASALAH

1. Macam-macam anti anxiety?

2. Farmakodinamik dan farmakokinetik anti anxiety?

C. TUJUAN

1. Mengetahui macam-macam anti anxiety.

2. Mengetahui farmakodinamik dan farmakokinetik anti anxiety.

3

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. ANXIETAS

1. Defenisi

Anxietas merupakan pengalaman yang bersifat subjektif, tidak

menyenangkan , tidak menentu, menakutkan dan mengkhawatirkan akan

adanya kemungkinan bahaya atau ancaman bahaya dan seringkali disertai

oleh gejala-gejala atau reaksi fisik tertentu akibat peningkatan fisik

otonomik.

2. Patofisiologi

Sindrom anxietas disebabkan oleh hiperaktivitas dari sistem limbik

susunan saraf pusat, yang terdiri dari neuron-neuron dopaminergik,

noaradrenergik dan seratonergik, yang dikendalikan oleh neuron-neuron

GABA-ergik (Gamma Amino Butiric Acid).

3. Gejala

Sasaran (target syndrome) penggunaan antianxietas adalah

ditemukannya sindrom anxietas, yaitu:

- Adanya perasaan cemas atau khawatir yang tidak realistik terhadap dua

atau lebih hal yang dipersepsi sebagai ancaman perasaan ini

menyebabkan individu tidak mampu istirahat dengan tenang (inability to

relax).

- Terdapat paling sedikit 6 dari 18 gejala-gejala berikut:

Ketegangan Motorik :1. Kedutan otot atau rasa gemetar

2. Otot tegang/kaku/pegalinu

3. Tidak bisa diam

4. Mudah menjadilelah

Hiperaktivitas motorik :5. Nafas pendek/terasa berat

6. Jantung berdebar-debar

4

7. Telapak tangan basah-dingin

8. Mulut kering

9. Kepala pusing atau melayang

10. Mual, muntah, perut tak enak

11. Mudah panas atau menggigil

12. Buang air kecil lebih sering

13. Sukar menelan atau rasa tersumbat

Kewaspadaan berlebihan dan : 14. Perasaan jadi peka /mudah ngilu

penangkapan berkurang 15. Mudah terkejut atau kaget

16. Sulit konsentrasi pikiran

17. Sukar tidur

18. Mudah tersinggung

B. Obat Anti Anxietas

5

Obat yang digunakan untuk pengobatan ansietas ialah sedatif atau obat-

obat yang secara umum memiliki sifat yang sama dengan sedatif. Antiansietas

yang terutama ialah golongan benzodiazepine. Banyak golongan depressan SSP

yang lain telah digunakan untuk sedasi siang hari pada pengobatan ansietas,

namun penggunaannya saat ini telah ditinggalkan. Alasannya ialah obat-obat

tersebut antara lain golongan barbiturat dan meprobamat, lebih toksik pada takar

lajak.

1. Sinonim

Psycholeptics, minor tranquillizers, anxiolytics, antianxiety drugs,

ansiolitika.

2. Penggolongan

a. Benzodiazepin

- Diazepam

- Clobazam

- Chlordiazepoxide

- Alprazolam

- Lorazepam

- Bromazepam

b. Non-Benzodiazepine

- Sulpiride

- Buspirone

- Hydroxizine

3. Farmakodinamik dan Farmakokinetik

a. Benzodiazepine

Farmakodinamik: Mekanisme kerja benzodiazepine merupakan

potensiasi inhibisi neuron dengan GABA sebagai mediatornya. Reseptor

GABA merupakan protein yang terikat pada membran dan dibedakan

dalam dua bagian besar sub-tipe, yaitu reseptor GABAA dan reseptor

GABAB Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABAA, tidak pada

6

reseptor GABAB. Benzodiazepin berikatan langsung pada sisi spesifik

(subunit γ) reseptor GABAA (reseptor kanal ion klorida kompleks).

Pengikatan ini akan menyebabkan pembukan kanal klorida,

memungkinkan masuknya ion klorida kedalam sel, menyebabkan

peningkatan potensial elektrik sepanjang membran sel dan

menyebabkan sel sukar tereksitasi.

Farmakokinetik: berkat sifat lipofiliknya resorpsinya di usus

berlangsung baik (80-90%) dan cepat, sedangkan kadar maksimal dalam

plasma tercapai dalam waktu ½ jam- 2 jam. Klordiazepoksida,

oksazepam, dan lorazepam bersifat kurang lipofilik sehingga mencapai

puncaknya dalam plasma setelah 1-4 jam. Distribusinya dalam tubuh

juga baik, terutama di otak, hati, otot jantung dan lemak.

b. Non-Benzodiazepin

1) Buspiron (Non-Benzodiazepine)

Farmakodinamik: Buspiron bekerja melalui mediasi reseptor

serotonin(5-HT1A) meskipun reseptor lain mungkin juga terlibat

karena buspiron menunjukkan afinitas untuk reseptor dopamin DA2

dan serotonin 5-HT2.

Farmakokinetik: resorpsinya di usus cepat dan tuntas. Ekskresinya

melalui berlangsung melalui urin dan tinja, terutama dalam bentuk

metabolitnya.

2) Hidroxyzine

Farmakodinamik: hydroxizine merupakan salah satu antihistamin

pertama dengan berbagaimacam khasiat, antara lain: sedatif dan

anksiolitis, spasmolitis, anti-emetis serta antikolinergis.

4. Jenis-Jenis Obat Anti Anxietas

7

a. Diazepam

Diazepam memiliki plasma t-1/2 dari 20-54 jam, sehingga efeknya

sangat diperpanjang. Oleh karena itu obat ini lebih baik digunakan

sebagai anksiolitis dari pada sebagai obat tidur.

Efek samping yang lazim bagi kelompok benzodiazepine yakni

mengantuk, termenung-menung, pusing dan kelemahan otot.

Dosis : 2-4 dd 2-10 mg dan i.v. 5-10 mg dengan perlahan-lahan

(1-2) menit) bila perlu diulang setelah 30 menit.

Nama dagang yang tersedia di Indonesia : Diazepam, Lovium,

Mentalium, Stesolid, Valdimex, Trazep, Valium.

b. Chlordiazepoxide

Daya anskiolitis benzodiazepine tertua ini (1961) tidak sekuat

Diazepam, kurang lebih setaraf dengan oksazepam. Tetapi khasiat

sedatifnya lemah, hingga efek sampingnya juga ringan.

Reabsorbsinya di usus baik dan cepat dengan mencapai kadar

darah maksimal setelah 1 jam.

Dosis: 3-4 dd 5-10 mg, pada kasus serius sampai 100 mg sehari.

Nama dagang yang tersedia di Indonesia: Cetabrium, Librium, Tensinyl.

c. Lorazepam

Lebih kuat daya kerjanya karena adanya atom-klor yang

meningkatkan afinitasnya untuk reseptor otak. Zat ini bersifat kurang

lipofil sehingga resorpsinya agak lambat dan kecepatan melintasi

membran juga berkurang. Oleh karena itu mula kerjanya baru setelah

lebih kurang satu jam.

Daya anksiolitisnya setaraf dengan diazepam dan lebih kuat dari

pada benzodiazepine lainnya.

Dosis: 2-3 dd 0,5-1 mg. Untuk lansia digunakan dosis

separuhnya.

8

Merek dagang yang tersedia di Indonesia: Ativan, Renaquil,

merlopam.

d. Clobazam

Clobazam merupakan derivat dari 1,5 benzodiazepine yang di

pasarkan sebagai tranquillizer, tetapi memiliki khasiat anti konvulsi

yang sama kuatnya dengan diazepam.

Dosis: oral sehari 5-15 mg, dapat ditingkatkan perlahan hingga

80% sehari.

e. Alprazolam

Alprazolam merupakan salah satu dari golongan obat

Benzodiazepine atau disebut juga Minor tranquilizer, dimana golongan

ini merupakan obat yang paling umum digunakan sebagai anti ansietas.

Alprazolam merupakan obat yang efektif digunakan untuk mengurangi

rangsangan abnormal pada otak, menghambat neurotransmitter asam

gamma aminobutirat (GABA) dalam otak sehingga menyebabkan efek

penenang. Alprazolam memiliki waktu paruh yang pendek yaitu 12-15

jam dan efek sedasi lebih pendek dibanding Benzodiazepine lainnya,

sehingga tidak terlalu mengganggu aktivitas.

Efek samping dari obat ini yakni, memiliki potensi

ketergantungan yang besar jika dipakai lebih dari dua minggu. Selain itu

dapat pula menyebabkan menagntuk, lelah, sakit kepala, gangguan

ingatan, penurunan libido, peningkatan atau penurunan berat badan dan

penurunan saliva.

f. Sulpride

Sulpiride terutama menghambat reseptor D2 dan praktis tanpa

afinitas bagi reseptor lain. Pada dosis yang lebih rendah (di bawah

600mg/hari) terutama bekerja antagonistis terhadap reseptor presinaptis,

dan pada dosis lebih tinggi (di atas 800 mg/hari) juga terhadap reseptor–

D2 postsinaptis. Pada dosis yang lebih rendah berguna pada psikosis

9

dengan gejala negatif. Dosis: 2-3 dd 50-100 mg/hari. Nama dagang yang

tersedia di Indonesia: Dogmatil

g. Buspirone

Derivat-piperazinil ini memiliki khasiat anksiolitis selektif tanpa

kegiatan sedatif, hipnotis, antikonvulsan atau merelaksasi otot.

Mekanisme kerjanya belum diketahui, obat tidak mengikat pada reseptor

benzodiazepine, melainkan pada reseptor-serotonin (5HT) di otak, juga

bersifat antidopamin. Obat ini untuk waktu singkat khusus digunakan

untuk kecemasan, tetapi efek anksiolitisnya nampak lambat baru setelah

2-4 minggu.

Efek sampingnya dapat berupa pusing, mual, nervositas dan

eksitasi, pada dosis lebih tinggi menimbulkan sedasi, perasaan tidak

nyaman dan peningkatan kadar prolaktin dan GH dalam darah.

Pada penggunaan serentak dengan ketokonazol, eritromisin,

protease inhibitor atau zat penghambat –CYP3A4 lainnya, dianjurkan

dosis buspiron diturunkan.

Studi klinik menunjukkan, Buspiron merupakan antiansietas

efektif yang efek sedatifnya relatif ringan. Efek antiansietasnya baru

timbul setelah 10-15 hari dan bukan antiansietas untuk penggunaan

akut. Tidak ada tolernsi silang antara Buspiron dengan Benzodiazepine

sehingga kedua obat ini tidak dapat saling menggantikan.

Dosis: permulaan 3 dd 5 mg, bila perlu dinaikkan setiap 2-3 hari dengan

5 mg, maks 50 mg sehari.

Nama dagang yang tersedia di Indonesia: Buspar, Tran-Q,

Xiety.

h. Hydroxyzine

Derivat-klor ini adalah salah satu antihistamin pertama dengan

pelabagai macam khasiat, antara lain sedatif dan anksiolitis, spasmolitis,

anti-emetis serta antikolinergis. Sangat efektif pada urticaria dan gatal-

10

gatal. Dosis: 1-2 dd 50 mg. Untuk anksiolitis 1-4 dd 50-100 mg. Nama

dagang : Iterax.

5. Efek Samping

Efek samping untuk golongan anti anxietas, khususnya

Benzodiazepine adalah:

a. Reaksi yang lazim: kelelahan, mengantuk, ataxia

b. Reaksi yang jarang terjadi: konstipasi, inkontinensia, retensio

urin, disartria, mata kabur, diplopia, hipotensi, nausea, mulut

kering, ruam kulit, tremor;

c. Efek paradoksikal: kebingungan, depresi, nyeri kepala,

perubahan libido, vertigo, gangguan memori, insomnia,

halusinasi, eksitasi dan anxietas.

Potensi menimbulkan ketergantungan lebih rendah dari Narkotika,

oleh karena “at therapeutic dose they have low re-inforcing properties”.

Potensi menimbulkan ketergantungan obat disebabkan oleh efek obat yang

masih dapat dipertahankan setelah dosis terakhir, berlangsung sangat

singkat.

Penghentian obat secara mendadak, akan menimbulkan gejala putus

obat (rebound phenomena): pasien menjadi iritable, bingung, gelisah,

insomnia, tremor, palpitasi, keringat dingin, konvulsi, dll. Efek samping

yang jarang terjadi adalah meningkatnya hostilitas dan perilaku agresif.

Ketergantungan fisik dapat terjadi terutama pada penggunaan jangka

panjang dengan dosis tinggi.

Hal ini berkaitan dengan penurunan kadar Benzodiazepine dalam

plasma. Untuk obat Benzodiazepine dengan waktu paruh pendek lebih cepat

dan hebat gejala putus obatnya dibandingkan dengan obat Benzodiazepine

dengan waktu paruh panjang (misalnya , clobazam sangat minimal dalam

menimbulkan efek putus obat). Ketergantungan relatif lebih sering terjadi

pada individu denga riwayat peminum alkohol (alcoholics), penyalahgunaan

11

obat (drug-abusers) atau “unstable personalities”. Oleh karena itu obat

Benzodiazepine tidak dianjurkan diberikan pada pasien-pasien tersebut.

Untuk mengurangi resiko ketergantungan obat, maksimum lama pemberian=

3 bulan (100 hari) dalam rentang dosis terapeutik.

6. Interaksi Obat

a. Benzodiazepine + CNS depressants (phenobarbital, alcohol, obat anti-

psikosis, anti-depresi, opiates) potensiasi efek sedasi dan penekanan

pusat napas, risiko timbulnya “respiratory failure”.

b. Benzodiazepine + CNS stimulants (amphetamine, caffeine, appetite

suppressants) antagonisme efek anti-anxietas, sehingga efek

benzodiazepine menurun.

c. Benzodiazepine + Neuroleptika manfaat efek klinis dari

Benzodiazepine mengurangi kebutuhan dosis neuroleptika, sehingga

risiko efek samping neuroleptika mengurang.

7. Cara Penggunaan

a. Pemilihan obat

Pemilihan antiansietas didasarkan pada pengalaman klinik,

berat ringannya penyakit serta tujuan khusus penggunaan obat ini.

Sebaiknya ansietas dimulai dengan obat paling efektif dengan sedikit

efek samping. Penggunaan obat untuk ansietas hanya bersifat

simptomatik dan merupakan tambahan psikoterapi. Seringkali sindrom

ansietas diikuti gejala depresi. Pada generalized anxiety disorder,

antidepresi kerap digunakan bersama golongan benzodiazepine terutama

pada pasien yang memiliki kecendrungan untuk bunuh diri. Antidepressi

yang sering digunakan adalah golongan trisiklik, golongan SSRI.

Golongan benzodiasepine sebagai obat anti anxietas

mempunyai therapeutic ratio lebih tinggi dan lebih kurang menimbulkan

adiksi dengan toksisitas yang rendah, dibandingkan dengan

meprobamate atau phenobarbital. Disamping itu, phenobarbital

12

menginduksi enzim mikrosomal hepar, sedangkan golongan

benzodiazepine tidak. Golongan Benzodiazepine merupakan “drug of

choice” dari semua obat yang mempunyai efek anti anxietas,

disebabkan spesifitas, potensi, dan keamanannya. Spektrum klinis

Benzodiazepine meliputi efek anti anxietas, anti konvulsan, anti

insomnia dan premedikasi tindakan preoperatif.

Penggunaan jangka panjang obat antianxietas tidak dianjurkan

karena risiko terjadinya toleransi dan ketergantungan. Dianjurkan

pembatasan penggunaan benzodiazepine hanya selama 2-4 minggu saja

dan selama itu pasien akan lebih mudah menerima bentuk terapi lain

(misalnya terapi perilaku, terapi sosial.

Beberapa spesifikasi obat anti anxietas:

1) Clobazam = 1,5 benzodiazepine = ‘psychomotor performance”

paling kurang terpengaruh, untuk pasien dewassa dan usia lanjut

yang ingin lebih aktif.

2) Lorazepam = Benzodiazepine dengan waktu paruh pendek dan tidak

mengalami akumulasi obat yang signifikan pada dosis klinik untuk

pasien-pasien dengan kelainan fungsi hati atau ginjal.

3) Alprazolam= efektif untuk anxietas antisipatorik “onset of action”

lebih cepat dan mempunyai komponen efek antidepresi.

4) Sulpride-50= efektif untuk meredakan gejala somatik dan sindrom

anxietas dan paling kecil resiko ketergantungan obatnya.

b. Pengaturan dosis

‘steady state” (keadaan dengan jumlah obat yang masuk ke

dalam badan sama dengan jumlah obat yang keluar dari badan) dicapai

setelah 507 hari dengan dosis 2-3 kali sehari (half life≤24 jam). ‘onset of

action” cepat dan langsung memberikan efek. Efek klinis terlihat bila

kadar obat dalam darah telah mencapai “steady state”. Pengaturan dosis

tidak perlu seperti neuroleptika dan antidepressan. Mulai dengan dosis

13

awal (dosis anjuran) naikkan dosis tiap 3-5 hari sampai mencapai

dosis optimal dipertahankan 2-3 minggu diturunkan 1/8x dosis

sebelumnya (dosis terakhir yang sedang dipertahankan) setiap 2-4

minggudosis minimal yang masih efektif (maintenance dose)bila

kambuh dinaikkan lagi bila tetap efektif pertahankan 4-8 minggu

tapering off.

c. Lama Pemberian

Pada sindrom anxietas yang disebabkan faktor situasi eksternal,

pemberian obat tidak lebih dari 1-3 bulan. Pemberian yang sewaktu-

waktu dapat dilakukan apabila sindrom anxietas dapat diramalkan waktu

datangnya dan hanya pada situasi tertentu (anticipatory anxiety) serta

terjadinya tidak sering. Penghentian selalu secara bertahap (stepwise)

agar tidak menimbulkan gejala lepas obat (withdrawal symptoms).

8. Perhatian Khusus

Kontraindikasi : pasien dengan hipersensitifitas terhadap

benzodiazepine, glaucoma, myasthenia gravis, chronic pulmonary

insufficiency, chronic renal or hepatic disease.

Gejala over dosis / intoksiskasi:

- Kesadaran menurun, lemas, jarang yang sampai dengan coma

- Pernapasan, tekanan darah, denyut nadi menurun sedikit.

- Ataksia, disartria, convulsion, refleks fisiologis menurun.

Terapi suportif : tatalaksana terhadap “respiratory depression” dan

shock. Terapi kausal: “Benzodiazepine antagonist” Flumazenil (ANEXATE)

Ampul 0,5 mg/5 cc (I.V)

Tidak ada kematian pada penggunaan Diazepam sampai dengan

1400 mg dan chlorazepoxide 6000 mg ( Benzodiazepine merupakan

golongan obat paling aman dalam hal efek samping over dosis, jika

dibandingkan obat-obat psikotropika lainnya).

14

Efek teratogenik (khusus pada semester I) berkaitan dengan obat

golongan benzodiazepine yang dapat melewati placenta dan mempengaruhi

janin. Pada saat persalinan harus dihindarkan karena dapat menyebabkan

hypotonia, penekanan pernapasan dan hipotermia pada anak yang dilahirkan.

Pada penderita usia lanjut dan anak dapat terjadi reaksi yang berlawanan

(paradoxical reaction) berupa: kegelisahan, iritabilitas, disinhibisi, spastitas

oto meningkat dan gangguan tidur.

15

BAB III

PENUTUP

Keadaan stres, konflik-konflik yang kompleks menjadikan pencetus stres bagi

individu maupun masyarakat sendiri. Secara subjektif kecemasan itu bagi

kebanyakanorang adalah perasaan yang tidak enak, yang perlu secepat-cepatnya

ditangani.

Bentuk-bentuk anxietas secara psikis sendiri berupa gangguan panik, gangguan

fobik, gangguan obsesif kompulsif, gangguan stress pasca trauma dan gangguan

cemas menyeluruh. Terapi yang dianjurkan adalah manajemen krisis, farmakoterapi

(obat anti anxietas) dan psikoterapi.

Ada dua jenis penggolongan obat anti anxietas, yaitu: Benzodiazepine dan Non-

benzodiazepine.golongan Benzodiazepine merupakan drug of choice untuk

pengobatan gangguan anxietas, karena mempunyai ratio terapeutik yang lebih tinggi

dan kurang menimbulkan efek adiksi serat memiliki toksisitas yang rendah.

Pemberian obat golongan benzodiazepine tidak dianjurkan pada pasien-pasien

dengan riwayat peminum alkohol, penyalahgunaan obat dan unstable personalities,

karena ketergantungan relatif sering terjadi.

Dalam pemberian obat anti anxietas tetap perlu diperhatikan penggunaan obat

yang tepat, efek samping obat, interaksi obat dan kontra indikasinya.

16

DAFTAR PUSTAKA

Sadock BJ, Sadock VA. KAPLAN & SADOCK Buku Ajar Psikiatri Klinik. 2ed. Muttaqin H, Sihombing RNE, editors. Jakarta: EGC; 2012.2.

Maramis WF, Maramis AA. Catatan ILMU KEDOKTERAN JIWA. 2 ed.Surabaya: Airlangga University Press; 2007.3.

Kaplan H, Sadock BJ. Sinopsis Psikiatri. Jakarta: Bina Rupa aksara; 1997.4.

Maslim R. PANDUAN PRAKTIS PENGGUNAAN KLINIS OBATPSIKOTROPIK (PSYCHOTROPIC MEDICATION). 3 ed. Jakarta: PT NuhJaya; 2007.5.

Wiria MSS. FARMAKOLOGI DAN TERAPI. 5 ed. Gunawan SG, SetiabudyR, Nafriadi, Elysabeth, editors. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2007.6.

Tjay TH, Rahardja K. OBAT-OBAT PENTING kasiat Penggunaan dan EfekSamping. 6 ed. Jakarta: ramedia; 2008.7.

Sadock BJ, Sadock VA. KAPLAN & SADOCK Buku Ajar Psikiatri Klinis. 2ed. Muttaqin H, Sihombing RNE, editors. Jakarta: EGC; 2012.

17