PENDAHULUANPertama kali diidentifikasi oleh Franz Nissl pada tahun 1899 sebagai Stabchenzellen atau sel menyerupai batang dan diklasifikasikan lebih lanjut oleh Pio del Rio Hortega pada tahun 1919,sel microglia ditentukan sebagai sel yang bukan sel saraf dan bukan bagian populasi dari astrosit. Di dalam pengamatan lebih jauh oleh hortega sel ini mempunyai kemampuan sebagai sel fagosit yang mengindikasikan bahwa sel ini bukan hanya sebagai pengisi celah maupun sel penghubung antar neuron ( Jonathan).Didalam otak orang dewasa yang sehat, microglia berada dalam keadaan diam dan istirahat dan memainkan peran sebagai surveillance imun. Perubahan kecil dari lingkungannya akan berpengaruh terhadap microglia menjadi cepat bereaksi, brubah bentuk dan fungsi menjadi fagosit dan mensekresi mediator inflamasi ( Carnevale).Respon inflamasi yang terjadi di dalam otak ( neuroinflamasi) adalah respon dasar untuk melindungi system saraf pusat, tetapi apabila respon yang terjadi menjadi tidak terkontrol ataupun respon inflamasi mengalami perpanjangan maka akan potensial menyebabkan bahaya dan menghasilkan keruskan dari sel-sel yang ada( Jonathan)Didalam berbagai jenis model neurodegenesi dan neurotoxic, proses awal degenerasi sinap dan hilangnya neuron terkaiit erat dengan respon inflamasi yang melibatkan microglia, monosit perivascular dan penumpukan leukosit. Di dalam kultur, microglia mampu untuk melepaskan berbagai subsatnsi yang berpotensi toxic, termasuk oxygen reactif intermediate, nitric oxide, protease, derivate asam arachidonic, asam amino dan cytokine tetapi juga menghasilkan berbagai factor neurotropik dan menghentikan kerusakan akibat radikal bebas dan eksotoxin. Sebagai sumber utama citokin untuk inflamasi microglia memainkan peran sebgai mediator untuk neuroinflamasi dan dapat mempengaruhi ataupun memodulasi spectrum luas dari respon terhadap sel (Andrew)Semua proses ini erat kaitannya dengan penyakit yang berhubungan dengan neurodegenerasi dimana identik dengan aktifasi dari microglia dan neuroinflamasi. Hal ini menarik untuk mikrogian menjadi sasaran untuk pembelajaran lebih lanjut sebagai bagain dari pathogenesis suatu penyakit. ( Jonathan )

BAB IITINJAUAN PUSTAKA2.1 Mikroglia2.1.1Definisi dan penemuan mikrogliaMikroglia adalah jenis sel glial yang merupakan sejenis makrofag yang menghuni otak dan sumsum tulang belakang dan bertindak sebagai bentuk pertama dan utama pertahanan aktif dalam sistem saraf pusat (SSP). Dengan populasi 10-15% dari total populasi sel glial dalam otak. Otak dan sumsum tulang belakang dianggap sebagai organ memiliki kekebalan istimewa dimana mereka dipisahkan dari bagian tubuh dengan serangkaian sel endotel yang dikenal sebagai sawar darah otak, yang mencegah sebagian besar infeksi mencapai jaringan saraf yang dianggap rentan.Pio del Rio-Hortega memperkenalkan konsep mikroglia sebagai elemen selular didefinisikan dari sistem saraf pusat dalam bab buku berjudul "Mikroglia" (208) ditulis untuk Landmark publication: Cytology and Cellular Pathology of the Nervous System, disunting oleh Wilder Penfield pada tahun 1932. Dalam artikel yang visioner ini sangat disarankan untuk membaca naskah aslinya, del Rio-Hortega menyatakan sebagai berikut: 1) mikroglia masuk ke otak selama perkembangan awal kehidupan.2) Sel-sel penyerang ini memiliki morfologi amoeboid dan berasal dari mesodermal. 3) Mereka menggunakan pembuluh darah dan jaras substansi putih ( White Matter) sebagai pedoman struktur untuk migrasi dan memasuki semua daerah otak. 4) Mereka berubah menjadi bercabang, fenotipe morfologi bercabang di otak yang lebih matang (sekarang dikenal sebagai resting mikroglia). 5) Dalam otak dewasa, mereka ditemukan hampir merata tersebar di seluruh sistem saraf pusat dan menampilkan sedikit variasi. 6) Setiap sel tampak menempati wilayah tertentu. 7) Setelah adanya proses patologis, sel-sel ini akan mengalami transformasi. 8) Sel berubah morfologi menjadi bentuk amoeboid mirip dengan salah satu sel mikroglia yang diamati di awal perkembangan. 9) Sel-sel ini memiliki kemampuan untuk bermigrasi, berkembang biak dan fagositosis.Era modern penelitian mikroglial dimulai pada akhir 1960-an ketika Georg Kreutzberg memperkenalkan model lesi saraf facial. Kegiatan ini memungkinkan untuk dipelajarinya pengaruh terhadap mikroglia pada cedera jaringan dengan system sawar darah-otak yang utuh. Hal ini juga memberikan kemungkinan untuk membedakan antara respon mikroglia intrinsik dan monosit penyerang dan membantu untuk membangun konsep bahwa sel-sel mikroglia penting untuk degenerasi dan regenerasi otak. Terlepas dari kenyataan bahwa dalam kultur in vitro sel mikroglial yang digambarkan pada awal tahun 1930 oleh Costero, diperkenalkan sebagai media untuk mempelajari sifat dan fungsi mikroglia sampai setengah abad kemudian setelah perkembangan metode untuk mendapatkan sejumlah besar mikroglia dari jaringan otak setelah kelahiran. Hal ini telah menyebabkan perkembanagan yang dahsyat dalam pembelajaran kultur mikroglia. Tetapi di dalam kultur sel mikroglia menganggap lingkungan kultur sel sebagai materi asing dengan konsekuensi bahwa semua studi in vitro tidak bisa menggambarkan sifat mikroglia di otak normal. Kombinasi teknik imaging yang lanjut dengan berbasis genetik penanda spesifik sel telah memungkinkan investigasi mikroglia di jaringan yang normal.2.1.2Asal usul mikrogliaAsal usul mikroglia telah diperdebatkan untuk waktu yang lama. Ada argumen bahwa sel-sel ini berasal dari neuroectoderm.Saat ini ada konsensus umum bahwa sel-sel mikroglia berasal dari sel progenitor yang telah be rmigrasi dari perifer dan dari mesodermal / mesenchymal. Pada tikus, sel-sel ini berimigrasi dari sistem peredaran darah sebagai sel monositik. Mereka berasal dari sumsum tulang. Selama perkembangan pasca kelahiran , mereka berimigrasi ke otak sampai hari ke-10. Sel-sel yang bermigrasi ini berupa amoeboid dan dapat dengan mudah dikenali demikian dapat dengan mudah dikenali dari morfologi mereka, dapat dilihat dari preparat irisan corpus callosum.Sel mikroglia berdifferensiasi dalam sumsum tulang dari sel hematopoietik, progenitor dari semua sel darah. Selama hematopoiesis, beberapa stem sel berdiferensiasi menjadi monosit dan melakukan perjalanan dari sumsum tulang ke otak, di mana mereka menetap dan selanjutnya berdiferensiasi menjadi mikroglia. Monosit juga dapat berdiferensiasi menjadi sel-sel dendritik myeloid dan makrofag dalam sistem perifer. Seperti makrofag yang ada di seluruh tubuh, mikroglia menggunakan mekanisme fagositik dan sitotoksik untuk menghancurkan benda asing. Mikroglia dan makrofag keduanya berkontribusi terhadap respon imun dengan bertindak sebagai sel antigen presenting, serta memulai proses awal peradangan dan mekanisme homeostatis dalam tubuh dengan mengeluarkan sitokin dan molekul sinyal yang lainnya. Dalam bentuk mereka menurunkan regulasi, mikroglia kekurangan factor MHC kelas I / MHC kelas II protein, sitokin IFN-, antigen CD45, dan banyak reseptor permukaan lain yang diperlukan untuk bertindak dalam antigen precenting cel, fagositosis, dan peran sitotoksik seperti dalam ciri normal makrofag. Mikroglia juga berbeda dari makrofag dalam hal bahwa mereka jauh lebih ketat diatur secara spasial dan temporal untuk menjaga respon imun yang tepat. Perbedaan lain antara mikroglia dan sel-sel lain yang membedakan dari sel-sel progenitor myeloid adalah tingkat turnover. Makrofag dan sel dendritik terus-menerus digunakan dan digantikan oleh sel-sel progenitor myeloid yang berdiferensiasi menjadi jenis yang dibutuhkan. Dikarenakan adanya sawar darah otak, menyebabkan kesulitan bagi tubuh untuk terus mengganti mikroglia. Oleh karena itu, secara terus-menerus digantikan dengan sel-sel progenitor myeloid, microglia mempertahankan status quo mereka dalam keadaan diam dan kemudian ketika mereka diaktifkan, mereka dengan cepat berkembang biak untuk menjaga jumlah mereka. Studi tentang tulang chimera telah menunjukkan bahwa dalam kasus-kasus infeksi ekstrim sawar darah otak akan melemah, dan mikroglia akan diganti dengan agen hematogen dari sel-sel progenitor myeloid dan makrofag. Setelah infeksi berkurang terputusnya antara sistem perifer dan sentral akan dibangun kembali dan hanya mikroglia yang hadir dalam periode pemulihan dan pertumbuhan kembali.

2.1.3Morfologi Sel mikroglia sangat plastis, dan menjalani berbagai perubahan struktural berdasarkan lokasi dan perannya.Tingkat plastisitas diperlukan untuk memenuhi berbagai macam fungsi imunologi yang diperankan oleh mikroglia, serta mempertahankan homeostasis di dalam otak. Jika mikroglia tidak mampu melakukan fungsi tersebut maka mereka akan diganti secara kontinyu seperti makrofag dan tidak akan tersedia untuk system pertahanan SSP dalam waktu yang sangat singkat tanpa menyebabkan ketidakseimbangan imunologi dibawah keadaan yang normal.2.1.2.1 AmoeboidBentuk sel mikroglia ditemukan terutama dalam materi putih pasca kelahiran di corpus callosum yang dikenal sebagai "Fountains of Mikroglia." Bentuk ini memungkinkan gerakan bebas mikroglial ke seluruh jaringan saraf, yang memungkinkan untuk memenuhi perannya sebagai sel scavenger. Mikroglia dalam bentuk amoeboid dapat menfagositosis debris, tetapi tidak bisa memenuhi fungsi yang sama seperti fungsi antigen presenting dan peran inflamasi seperti bentuk microglia yang diaktifkan. Mikroglia amoeboid adalah bentuk yang sangat lazim selama perkembangan dan rewiring otak,ketika ada sejumlah besar debris ekstraseluler dan sel apoptosis untuk di hapuskan.2.1.2.2 RamifiedBentuk sel mikroglia umumnya ditemukan di lokasi tertentu di seluruh otak dan sumsum tulang belakang dalam keadaan tidak adanya bahan asing atau sel mati. Bentuk istirahat dari microglia ini terdiri dari proses percabangan panjang dan bentuk sel yang kecil. Berbeda dengan bentuk ameboid mikroglia, sel tubuh dari bentuk bercabang masih bisa cukup untuk bergerak, disaat cabang-cabangnya terus bergerak dan berusaha mengenali daerah sekitarnya.Cabang-cabangnya sangat sensitif terhadap perubahan kecil dalam kondisi fisiologis dan membutuhkan kondisi kultur yang sangat spesifik untuk diamati secara in vitro. Tidak seperti mikroglia yang diaktifkan atau ameboid, mikroglia bercabang tidak dapat menfagositosis sel dan menampilkan sedikit atau tidak ada immunomolecules. Hal ini termasuk MHC kelas I / II protein yang biasanya digunakan oleh makrofag dan sel dendritik untuk menyajikan antigen untuk T-sel, dan sebagai akibatnya mikroglia dalam bentuk ramified sangat buruk dalam berperan sebagai presenting antigen. Tujuan dari pernyataan ini adalah untuk mempertahankan tingkat keberadaan mikroglia yang tersedia untuk mendeteksi dan melawan infeksi, disaat dipertahankannya kondisi lingkungan imunologis.2.1.2.3 ActivatedMikroglia diaktifkan dapat ditandai melalui penanda Iba1, yang diregulasi selama proses terjadinya aktivasi.2.1.2.3.1 Non-fagositikKeadaan ini sebenarnya adalah bagian dari respon microglia yang berubah bentuk dari bentuk ramified ke dalam bentuk fagositosis aktif. Mikroglia dapat diaktifkan dengan berbagai faktor termasuk: agonis reseptor glutamat, sitokin pro-inflamasi, faktor nekrosis sel, lipopolisakarida, dan perubahan kalium ekstraseluler (indikasi pecahnya sel). Setelah diaktifkan, sel mengalami beberapa perubahan morfologi utama termasuk penebalan dan retraksi cabang, penyerapan MHC kelas I / II protein, ekspresi immunomolecules, sekresi faktor sitotoksik, sekresi molekul perekrutan, dan sekresi molekul sinyal pro-inflamasi (yang dihasilkan dalam rentetan kaskade pro-inflamasi). Mikroglia non fagosit yang diaktifkan umumnya muncul sebagai "bushy," "rod," atau ameboid yang kecil tergantung pada seberapa panjang cabang mereka ke dalam bentuk transformasi fagosit mereka yang kontinyu. Selain itu, mikroglia juga mengalami proliferasi yang cepat untuk meningkatkan jumlah mereka. Dari perspektif morfologi tertentu, variasi dalam bentuk mikroglial selama proses kontinyu dikaitkan dengan perubahan kompleksitas morfologi dan dapat secara kuantitatif dapat diperkirakan dengan menggunakan metode analisis fraktal, yang telah terbukti sensitive. Ketidakbisaan untuk terdeteksi terkait dengan morfologi yang berbeda dan keadaan patologis yang berbeda. 2.1.2.3.2 FagositikActivated fagosit dari mikroglia adalah bentuk responsif maksimal dari mikroglia. Sel-sel ini biasanya mengambil bentuk ameboid yang besar, meskipun beberapa varian bentuk telah diamati. Selain memiliki antigen presenting, sitotoksik dan sinyal mediasi inflamasi dari diaktifkannya mikroglia non-fagosit, mereka juga mampu menfagosit benda asing dan menampilkan immunomolecules yang dihasilkan untuk aktivasi T-sel. Mikroglia fagosit berjalan menuju ke lokasi cedera, menelan materi yang bersinggungan, dan mengeluarkan faktor pro-inflamasi untuk mempromosikan lebih banyak sel untuk berkembang biak dan melakukan hal yang sama. Activated fagosito mikroglia juga berinteraksi dengan astrosit dan sel saraf untuk melawan infeksi secepat mungkin dengan kerusakan yang minimal pada sel-sel otak yang sehat. 2.1.2.4 Sel GitterSel gitter adalah hasil akhir dari fagositosis mikroglial sel terhadap material infeksius atau debris selular. Setelah menelan sejumlah material, mikroglia fagositosis menjadi tidak dapat menfagositosis material lain. Massa sel yang dihasilkan dikenal sebagai sel granular, nama untuk penampakannya yang 'kasar'. Dengan melihat jaringan yang diwarnai untuk mengungkapkan sel gitter, para ilmuwan dapat melihat daerah yang telah sembuh pasca-infeksi.2.1.2.5 PerivaskularBerbeda dengan jenis lain mikroglia yang disebutkan di atas, "perivaskular" mikroglia lebih mengacu pada lokasi tempat sel daripada bentuk / fungsi. Mikroglia perivaskular terutama ditemukan terbungkus dalam dinding-dinding lamina basalis. Mereka melakukan fungsi normal dari mikroglia, tapi tidak seperti mikroglia yang lain biasanya mereka digantikan sel prekursor yang berasal dari sumsum tulang secara teratur dan mengekspresikan MHC kelas II antigen yang terlepas dari lingkungan luar. Mikroglia perivaskular juga bereaksi keras terhadap antigen diferensiasi dari makrofag. Mmikroglia ini telah terbukti penting untuk memperbaiki dinding pembuluh darah, seperti yang ditunjukkan oleh percobaan Ritter dan pengamatan pada retinopati iskemik. Mikroglia perivaskular mempromosikan proliferasi sel endotel yang memungkinkan pembentukan pembuluh darah baru dan pembuluh darah yang rusak diperbaiki. Selama perbaikan dan perkembangan, perekrutan myeloid dan diferensiasi menjadi sel mikroglia sangat dipercepat untuk menyelesaikan tugas ini. 2.1.2.6 JuxtavascularSeperti mikroglia perivaskular, mikroglia juxtavascular dapat dibedakan terutama berdasarkan dari lokasi mereka. Mikroglia Juxtavascular ditemukan melakukan kontak langsung dengan dinding lamina basalis pembuluh darah tetapi tidak ditemukan dalam dinding-dinding pembuluh darah. Seperti sel perivaskular, mereka mengekspresikan MHC kelas II protein bahkan pada tingkat aktivitas yang rendah dari sitokin inflamasi. Tidak seperti sel perivaskular, tetapi lebih mirip dengan mikroglia, juxtavascular mikroglia tidak menunjukkan perputaran yang cepat atau penggantian dengan sel prekursor myeloid secara teratur.

2.1.4Identifikasi Identifikasi sel mikroglia di luar kriteria cytomorphological difasilitasi oleh perkembangan prosedur pewarnaan dari ekspresi eksklusif molekul tertentu dalam jenis sel tertentu. Kesesuaian berbagai penanda dan metode ditentukan oleh kemampuan 1) untuk membedakan dari sel mikroglia dengan sel penghuni SSP lainnya, seperti neuron, astrosit, oligodendrocytes, atau sel-sel endotel; 2) untuk membedakan mikroglia parenkim dari penduduk lain atau infiltrasi monosit / makrofag; dan 3) baik sapi ulang seluruh penduduk mikroglia atau untuk menampilkan bias bagi negara-negara aktivitas tertentu. Hanya dengan isu aspek teknis yang mempengaruhi keberhasilan dan kualitas pewarnaan, seperti koleksi jaringan, fiksasi, dan menanamkan serta pilihan alat dan prosedur pewarnaan, keluar dari ruang lingkup ulasan ini.Di bawah ini kita dapat lebih fokus pada molekul yang dipilih yang telah berharga untuk mengidentifikasi mikroglia dan untuk mengungkapkan morfologi mereka.

Mikroglia dapat divisualisasikan dari jaringan otak manusia dan hewan dan didalam kultur dengan berbagai sel permukaan terkait atau intraseluler/ molekul sitosol. Dalam beberapa kasus, identitas yang tepat dan fungsi dari protein masing-masing atau struktur karbohidrat tidak diketahui, seperti untuk gugus glycan permukaan diidentifikasi oleh Griffonia simplicifolia isolectin B4 (ILB4) atau tomato lectin. Meskipun demikian, ini adalah penanda yang berguna dalam prosedur lektin-histokimia ataupun prosedur yang berbasis antibody pembersihan material opsonised dan nonopsonized Antibodi terhadap Iba1, protein dengan peran yang disarankan dalam homeostasis kalsium, telah terbukti sangat membantu dalam memvisualisasikan mikroglia dengan rincian proses mereka.Sementara sel mikroglia dapat dengan mudah dibedakan dari sel-sel otak yang lain, hal ini tidak selalu mungkin berhubungan dengan monosit non-SSP. Sel-sel SSP penyerang dari perifer dan microglia dalam populasi besar berbaur dalam lesi SSP dengan berbagai sifat morfologi dan biokimia masing-masing. Untuk beberapa hal, tingkat ekspresi CD45 telah dimanfaatkan untuk membedakan antara mereka. Sel CD45+ di SSP terhitng rendah (CD45lo, parenkim mikroglia) atau menengah (CD45int, makrofag SSP terkait lainnya), tapi jarang terjadi dalam tingkat ekspresi yang tinggi (CD45hi). Pemisahan CD11b+CD45lo dan CD11b+CD45hi populasi, misalnya dalam analisa FACS dapat digunakan untuk membedakan parenkim mikroglia dari makrofag infiltrasi. Perbedaan lain telah dibuat oleh ekspresi superoksida dismutase, sedangkan ekspresi dari ikatan kalsium-makrofag yang terkait protein MRP8 / S100A8 dan MRP-14 / S100A9 untuk mengidentifikasi peredaran dan yang terbaru adalah monosit / makrofag penyerang, sedangkan ekspresi tunda dari mikroglia dapat juga terjadi dengan sama baiknya. Baru-baru ini, antigen baru untuk immunolabeling telah diperkenalkan yang menjanjikan selektivitas untuk mikroglia dari sel-sel sistem mononuklear fagosit. Glukosa transporter 5 (GLUT5) disarankan sebagai penanda yang berguna untuk menandai resting dan activated microglia2.1.5Neurotransmitter reseptor microglia2.1.5.1 PurinoceptorsSistem sinyal purinergic secara khusus penting untuk interaksi neuronal glial karena hampir setiap jenis glia sensitif terhadap ATP karena fungsi ekspresi dari berbagai purinoceptors. Kerusakan ke otak selalu dikaitkan dengan besarnya jumlah pelepasan ATP yang hadir dalam konsentrasi tinggi dalam sitosol sel. Percobaan in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa ATP dan analognya memicu dengan cepat respon fungsional dari sel mikroglia , yang memicu dengan cepat gerakan prosesus dari mikroglia terhadap lesi , membran raffling yang merupakan hasil dari penonjolan prosesus microglia, dan pelepasan berbagai substansi biologis aktif, seperti sitokin dan protein inflamasi. Efek dari purin pada mikroglia adalah memediasi melalui purinoceptors baik metabotropic dan subtipe ionotropics , yang sangat luas di ekspresikan dalam sel mikroglia seluruh sistem saraf. Ekspresi dari purinoceptors di mikroglia dapat bervariasi tergantung pada status aktivasinya. Selain itu mikroglia dilengkapi dengan ectonucleotidase yang dapat memecah ATP dan turunannya. Sel microglia ditunjukkan untuk mengekspresikan trifosfatase nucleoside (NTPase), diphosphatase nucleoside ( NDPase ) , 5 - nucleotidase ( 5 -Nase ) , dan purin nucleoside fosforilase ( PNPase ) , dengan ungkapan ini tergantung pada tahap aktivasi dan tahap perkembangan. Sel microglia juga mengekspresikan CD39 ectonucleotidase , yang penting untuk sinyaling ATP-mediasi. Mikroglia yang kekurangan CD39 maka kemampuan migrasi tidak dapat dirangsang oleh ATP. Penerapan ATP dengan irama adenosine atau penambahan eksogen ectonucleotidase larut akan memulihkan ATP yang merangsang migrasi , yang mengindikasikan bahwa reseptor P1 dan P2 diperlukan untuk menstimulasi migrasi dan bahwa ectonucleotidases dapat memberikan substrat reseptor P1.

2.1.5.2 Glutamat Reseptor2.1.5.2.1 Reseptor ionotropic2.1.5.2.1.1 Reseptor AMPA . Dalam kultur mikroglia tikus, pemberian baik glutamat dan kainite akan memicu arus kationik. Arus ini benar-benar dihambat secafa selektif oleh reseptor blocker AMPA CNQX , dan dipotensiasi oleh modulator alosterik dari reseptor AMPA 4- [ 2- ( phenylsulfonylamino ) ethylthio ] -2,6 - difluoro phenoxyacetamide ( Pepa ) dan cyclothiazide ( CTZ ) .Arus yang di mediasi oleh AMPA di dalam kukltur mikroglia menunjukkan diabaikannya permeabilitas Ca2+. Aktivasi AMPA mikroglial reseptor oleh glutamat atau kainate disebabkan oleh pelepasan TNF. Reseptor AMPA juga terlibat ( bersama-sama dengan glutamat metabotropic reseptor ) di dalam induksi glutamate-kemotaksis terhadap mikroglia , yang ditemukan dalam kultur mikroglia dan irisan tulang belakang.

2.1.5.2.1.2 Reseptor KainateTidak ada bukti langsung untuk ekspresi fungsional reseptor kainate di microglia sel . Meskipun identifikasi mRNA untuk GluR5 kainate reseptor pada kultur microglia sel tikus, analisa elektrofisiologi menunjukkan bahwa arus yang diinduksi oleh kainate dilakukan melalui reseptor AMPA. Pemberian preparat secara primer pada kultur mikroglia tikus dengan 100 uM kainite dilaporkan akan menginduksi aktivasi dan merangsang pelepasan TNF.

2.1.5.2.1.3 Reseptor NMDA Ekspresi reseptor NMDA di mikroglia masih diragukan, hanya bukti tidak langsung yang tersedia. Suntikan 50 nM NMDA ke bagian sensorimotor korteks tikus pada hari ke-6 memicu aktivasi sementara mikroglia dengan menampilkan gambaran bentuk microglia pseudopodic, yang tidak selalu merupakan indikasi untuk keberadaan reseptor mikroglial . Pemberian preparat secara primer pada kultur mikroglia tikus dengan MK - 801 ( tergantung pada penggunaan inhibitor dari NMDA reseptor ) akan menginduksi sitotoksisitas , dimana sitotoksisitas ini menurun dengan penambahan glutamat , NMDA , dan kainate.2.1.5.2.2 Reseptor metabotropic glutamat Dalam kultur microglia sel tikus, ekspresi reseptor mGluR5a diidentifikasi di tingkat mRNA , berikutnya catatan yang ada dikonfirmasi dengan ekspresi fungsional mereka dengan menunjukkan sinyal Ca2 dalam menanggapi respon mGluR5 antagonis trans ( 1S , 3R ) -1 - amino Asam 1,3 - cyclopentanedicarboxylic ( 1S , 3R - ACPD ). Ada beberapa bukti bahwa stimulasi kelompok I mGluRs dapat mengatur aktivasi LPS -induced mikroglia dalam kultur primer. Stimulasi kelompok II mGluRs oleh glutamate nyang dilepaskan dari oksigen-glukosa deprivation stress dari saraf embrio tikus dalam kultur dengan mikroglia tikus atau glutamat endogen atau( 2S , 2R , 3R ) -2- ( 23-dicarboxycyclopropyl ) glisin ( agonis dari Kelompok II mGluRs ) memicu aktivasi sel microglia dan induksi neurotoksisitas yang dimediasi melalui microglia dengan pelepasan TNF.

2.1.5.3 GABA ReseptorTelah tercatat bahwa penghambatan terhadap neurotransmitter GABA dalam SSP memiliki efek neuroprotektif, dan kadar GABA dilaporkan meningkat pada pasien dengan iskemia serebral. Fungsi dari reseptor GABAb diidentifikasi dalam subpopulasi sel mikroglial dalam kultur dan dalam kurang lebih 50 % tomato-lektin sel positif dari irisan otak. Kedua sub unit GABAb, subunit 1 dan 2 dalam mayoritas ( 90 % ) dari kultur sel mikroglia dapat ditembus dengan pewarnaan imunostaining, dan kedua protein tersebut juga terdeteksi dengan cara immunoprecipitation , dengan GABAb reseptor subunit 1 yang diwakili oleh tiga varian GABAb ( 1a ) , GABAb ( 1b ) , dan GABAb ( 1c ). Immunostaining menunjukkan juga bahwa reseptor GABAb terutama terkonsentrasi di lamellipodia dari mikroglia. 2.1.5.4 Reseptor kolinergik Jalur kolinergik mengontrol secara global reaksi anti-inflamasi di otak , yang diyakini terutama dimediasi melalui reseptor nicotinic 7,7nAChRs. Sistem kolinergik terganggu oleh berbagai macam penyakit neurodegenerative , seperti misalnya Alzeimer dan Penyakit Parkinson, dimana kelemahan transmisi kolinergik dapat memfasilitasi neuroinflamasi khususnya melalui penurunan masukan Ach ke sel microglia. Aktivasi reseptor nACh umumnya menghambat respon imun dari sel mikroglia , yang menggambarkan " cholinergic anti-inflammatory pathway " endogen.

2.1.5.5 Reseptor adrenergikAkumulasicAMP intraseluler yang mengikuti stimulasi 2 reseptor memberikan bukti pertama untuk ekspresi reseptor adrenergik di mikroglia. Stimulasi reseptor 2 dengan terbutaline dan norepinefrin meningkatkan jumah cAMP di dalam sitosol. Stimulasi terhadap adrenoreseptor terbukti terlibat dalam produksi sitokin pro-inflamasi dalam sel microglia yang mengikuti trauma yang disebabkan karena pembedahan. Dalam kultur neuronal-glial mesensefalik, 2 reseptor selektif agonis salmeterol menginduksi fosforilasi ERK dan aktivasi microglia. Microglia yang teraktivasi meningkatkan regulasi produksi Reactive Oxygen Species ( ROS ) oleh NADPH oksidase dimana ROS akan menyebabkan neurotoksisitas. Adrenoreseptor juga berperan dalam regulasi migrasi dari mikroglia dan fagositosis. Secara khusus hal ini sangat relevan pada patogenesis Alzeimer Disease, dimana degenerasi awal dari lokus seruleus dan berkurangnya masukan adrenergik ke otak mempengaruhi kemampuan microglia untuk keefektifan clearance dari -amyloid.

2.1.5.6 Reseptor Dopamin Fungsional dari reseptor dopamin telah diidentifikasi pada mikroglia tikus baik dalam kultur maupun irisan dari otak tikus. Dopamin memicu penghambatan kalium konstitutif ke dalam arus rectifier dan mengaktifkan kalium luar dalam subpopulasi mikroglia. Stimulasi yang terus menerus terhadap reseptor dopamin meningkatkan aktivitas migrasi dan melemahkan pelepasan LPS-induced Nytrous Oxide yang mirip dengan stimulasi terhadap reseptor adrenergic. Dopamin yang menginduksi kemotaksis juga ditemukan pada kultur mikroglia manusia yang lebih tua. Pada penyakit Parkinson , sel mikroglia di substansia nigra diaktifkan dan terkonsentrasi di sekitar neuron distrofik dopaminergik, tetapi peran reseptor dopamin dalam aktivasi spesifik dan migrasi dari mikroglia perlu dibuktikan lebih lanjut .

2.1.6 . Reseptor neurohormon dan neuromodulator

2.1.6.1 Reseptor PAFAktivasi reseptor PAF memicu respon chemotaxic yang kuat terhadap sel microglia, respon ini dimediasi melalui protein G dan jalur sinyal MAPK. PAF dapat diproduksi oleh neuron dimana mengikuti stimulasi reseptor NMDA dan kenaikan Ca2+. Ekspresi mRNA yang mengkode reseptor PAF ( diidentifikasi dalam hibridisasi in situ dan northern blotting otak tikus) ditemukan menjadi yang tertinggi di mikroglia.

2.1.6.2 Bradykinin ReseptorReseptor bradikinin , subtipe B1 dan B2 yang terkloning dan berkarakteristik tertentu, adalah domain reseptor tujuh-transmembran yang berpasangan dengan Gq dan Gi protein. Reseptor ini secara luas diexpresikan dalam sistem saraf dan diperkirakan memediasi efek bradikinin yang diproduksi di otak yang mengalami cedera. Bradikinin reseptor awal mulanya ditemukan secra primer pada kultur microglia tikus. Bradikinin juga mendorong kemotaksis di dalam kultur mikroglia. Hal ini dimediasi oleh aktivasi reseptor B1 ( sebagaimana dalam penilaian agonis/ sensitivitas antagonis dan hilangnya lengkap dalam sel-sel dari B1 -/- tetapi tidak di B2 -/- tikus ) . Aksi bradikinin dimediasi melalui PKC dan phosphoinositide 3 - kinase , yang mengaktifkan Na / Ca2+ exchanger ( NCX ) dan konduktansi intermediate dari saluran KCa, di NCX +/- heterozigot , efek bradikinin secara substansial menurun.

2.1.6.3 Histamin ReseptorHistamin menginduksi [ Ca2+ ]i peningkatan 30 % dalam kultur mikroglia tikus, peningkatan[ Ca2+ ]i berasal dari InsP3 yang menginduksi Ca2+ yang dirilis dari ER.

2.1.6.4 Endotelin ReseptorEndotelin adalah golongan peptida yang pada awalnya ditemukan sebagai senyawa vasoaktif yang potent. Dua jenis reseptor endotelin , ETA dan ETB , yang ditemukan dalam sel-sel saraf, dimana stimulasi reseptor ini memicu mobilisasi Ca2+ melalui InsP3 yang menginduksi rilis Ca2+ intraseluler. Transkrip reseptor ETB endotelin ditemukan dalam pemurnian kultur sel mikroglia tikus dan di sel-sel individual ( menggunakan sel tunggal PCR ) dari kultur yang sama. Ekspresi fungsi dari reseptor ETB dapat lebih jauh dikonfirmasi dengan Ca2+ imaging.Ekspresi dari endotheln dan reseptor ETB terdeteksi dalam microglia bentuk amoeboid di corpus calosum tikus yang baru dilahirkan. Ekspresi ini berkurang sesuai umur dan seluruhnya menghilang pada otak yang dewasa. Penambahan yang signifikan terhadap ekspresi reseptor ETB ditemukan pada iskemia otak yang disebabkan karena oklusi selama 10 menit dari arteri carotid bilateral dan reperfusi.2.1.6.5 Reseptor cannabinoidSystem sinyal cannabinoid terdiri dari endogen cannabinoid, cannabinoid reseptor (CB1, CB2, Orphan reseptor GPR55 dan 2 reseptor tambahan yang menunggu cloning) dan cannabinoid degrading enzyme. Aktivasi reseptor cannabinoid mengurangi produksi NO dengan pegaktifan penuh dari mikroglia dan dapat menghambat produksi sitokin. Stimulasi reseptor CB2 di kultur mikroglia oleh agonis selektif JWH-015 menekan aktivasi microglia dengan menghambat jalur sinyal CD40, menghambat fosforilasi JAK / STAT1 dan produksi NO dan TNF. Secara umum aktivasi reseptor cannabinoid meningkatkan proliferasi mikroglia dan mengurangi neurotoksisitas mikroglia. Oleh karena itu reseptor cannabnoid berpotensi protektif terhadap saraf dan pada kenyataannya aktivasi reseptor CB2 mengurangi neurotoksisitas , neuroinflamasi, edema otak dan kematian neuron striatal , sekaligus memperbaiki gejala motorik pada hewan coba penyakit Huntington. Stimulasi reseptor cannabinoid menghambat aktivasi microglia oleh -amyloid dan mengurangi neurotoksisitas microglia-dependent. 2.1.6.6 Reseptor Angiotensin II Ekspresi fungsional angiotensin II reseptor tipe 1 dan 2 ( AT1 / AT2 diungkap berdasarkan RT-PCR dan studi farmakologi sel mikroglia dalam kultur sel microglia dari embrio otak tikus. Ditemukan bahwa stimulasi mikroglia mengekspresikan mRNA untuk AT2 dan angotensinogen tetapi tidak untuk AT1. Pemberian selama 6 jam terhadap kultur dengan LPS menunjukkan ekspresi tambahan dari AT1 mRNA tertentu.2.1.6.7 Reseptor somatostatin RT-PCR bahan yang diperoleh dari kultur sel microglia tikus mengungkapkan ekspresi sst2, sst3, dan sst4 ( tapi tidak sst1 dan sst5 ) subtipe reseptor somatostatin. Aktivasi reseptor ini dengan somatostatin per se atau metabolik stabil octreotide analog ( SMS 201-995 , agonis selektif sst2 , sst3 , dan sst5 reseptor ) menginduksi fosforilasi protein dan menghambat proliferasi mikroglia.2.1.6.7 Reseptor glukokortikoid dan mineralokortikoid Sebuah studi menunjukkan ekspresi fungsional kedua reseptor glukokortikoid dan mineralokortikoid ( GR dan MR , secara respective ) di dalam kultur mikroglia dari otak depan tikus yang baru lahir. Kehadiran GR juga dikonfirmasikan dengan imunobloting menggunakan antibodi spesifik . Aktivasi GR proliferasi menghambat kultur mikroglia dan meningkatkan pembentukan lisosom.2.1.6.8 Reseptor Opioid Kappa reseptor opioid telah diidentifikasi pada mikroglia manusia yang baru lahir menggunakan RT-PCR, imunohistokimia, dan ligand binding assay; reseptor ini dapat mengatur respon imun mikroglial khususnya di HIV- 1-ensefalopati dependent dan demensia HIV-1 terkait dementia. Paparan terhadap kultur mikroglia kucing dengan morfin dan endorphin memicu aktivasi morfologi ,dimediasi oleh mu3 ( opiat alkaloid - selektif ) reseptor , seperti yang disarankan karena efek penghambatan nalokson. Ekspresi mikroglial reseptor mu3 muncul sangat awal dalam evolusi ; stimulasi mu3 reseptor oleh morfin menyebabakan pengeluaran NO dan menginduksi aktivasi sel mikroglia di invertebrata , kerang Mytilus edulis. Reseptor mu opioid meningkatkan migrasi dan peningkatan ekspresi regulasi dari purinoceptors P2X4 di kultur microglia tikus. Sebaliknya, didalam kultur mesencephalon neuroglial tikus, morfin secara signifikan mengurangi neurotoksisitas mikroglial dan LPS yang menginduksi aktivasi mikroglia, meskipun melalui jalur yang tidak diketahui itu, kemungkinan besar, tidak melibatkan opioid reseptor. Diberitakan bahwa morfin juga dapat bekerja sama dengan HIV-1 protein transactivating Tat dalam merangsang aktivasi microglia dan sekresi faktor proinflamasi.

2.1.7 Reseptor Sitokin dan kemokin

2.1.7.1 Kemokin ReseptorSejak dideskripsikan pertama kali IL - 8 sebagai netrofil atraktan pada tahun 1987, daftar identifikasi kemokin sudah melebihi angka 50. Ditandai dengan kehadiran hingga empat residu sistein di urutan mereka , protein-protein kecil 8-12 kDa dibagi menjadi empat sub kelompok , yaitu, C , CC , CXC , dan kemokin CX3C. Sebagian besar kemokin bertindak melepaskan messenger yang larut yang dapat membuat chemotactic gradien untuk migrasi sel, sementara khusus untuk CX3CL1 ( juga dikenal sebagai fractalkine ) terjadi juga di dalam format perlekatan permukaanKemokin diekspresikan oleh neuron dan macroglial sel dan juga oleh microglia SSP pada manusia dan tikus. Tingkat basal dan induksi dapat bervariasi antara spesies, anatomi, usia dan bahkan antara individu manusia, dengan variabilitas yang terakhir menjadi konsekuensi dari riwayat penyakit. Ekspresi mikroglia di tingkat transkripsi dan / atau protein memiliki telah didokumentasikan untuk tikus CCR1 , CCR2, CCR7 dan CCR5 (paling banyak), serta untuk manusia CXCR1 , CXCR3 , dan CCR3 , sedangkan CCR4 , CCR5 , CCR6 , CXCR2 , CXCR4 , dan CXCR5 diungkapkan tingkat yang jauh lebih rendah. Ekspresi induksi kemokin di mikroglia dapat diatur secara dinamis dalam perjalanan proses aktivasi

2.1.7.2 TNF ReseptorAksi dari TNF dimediasi melalui dua jenis reseptoryakni TNFR1 dan TNFR2. Stimulasi reseptor TNF meningkatkan aktivitas fagosit mikroglial. Aktivasi sel mikroglia yang disebabkan oleh lesi otak sangat berkurang secara signifikan pada tikus transgenik yang kekurangan TNF reseptor. Dalam kultur sel microglia tikus melepaskan TNF yang mengikti reseptor TNF 1, sehingga memproduksi loop autokrin positif yang berpartisipasi pada aktivasi mikroglia. Pada tikus yang kekurangan Reseptor TNF , aktivasi mikroglial menjadi sangat berkurang dalam 1- metil - 4 - fenil - 1,2,3,6 - tetrahydropyridine ( MPTP ) seperti dalam model penyakit Parkinson.

2.1.7.3 Interleukin Reseptor IL - 1 reseptor diwakili oleh IL - 1 tipe I reseptor ( IL - 1RI ) , IL - 1 tipe II reseptor ( IL - 1RII ) , dan IL - 1 reseptor protein aksesori ( IL - 1RAcP ) . Di dalam sel mikroglia manusia , transkrip mRNA untuk beberapa reseptor interleukin ( IL - 1RI , IL - 1RII , IL - 5R , IL - 6R , IL - 8R , IL - 9R , IL - 10R , IL - 12R , IL - 13R , dan IL - 15R ) telah dapat tedeteksi. Stimulasi reseptor IL - 1 dalam kultur sel mikroglia manusia oleh IL - 1 ( 2 ng / ml ) menginduksi dengan lambat peningkatan [ Ca2+ ] i melalui mekanisme yang tidak diketahui, yang melibatkan masuknya Ca2+ dan lepasnya Ca2+ intraseluler.

2.1.8 Reseptor Pattern-Recognition

2.1.8.1 Reseptor toll-likeReseptor Toll awalnya ditemukan di drosophila di mana penting untuk embriogenesis, terlibat dalam mengendalikan polaritas dorsoventral dari lalat. Di otak reseptor Toll-like terutama ada di glia , meskipun beberapa dari mereka dapat dideteksi dalam neuron. Reseptor toll-like secara luas banyak diekspresikan dalam mikroglia . Secara structural dan fungsional toll like reseptor tersaji dalam TLR1 sampai 9 untuk coreceptors, seperti CD14 dan TLR signaling komponen, termasuk MyD88 di tikus dan sistem tubuh manusia dengan baik in vitro dan in vivo. TLRs sangat penting untuk respon imun terhadap infeksi dengan reseptor yang berbeda yang sensitif terhadap agen tertentuStimulasi terhadap TLRs memicu aktivasi mikroglia dan mengaktifkan sekresi sitokin dan kemokin. Reseptor toll-like secara langsung mengontrol aktivasi mikroglia. TLR2 misalnya penting untuk aktivasi mikroglia pada saat terjadi kerusakan neuron sensorik dan TLR2-/- pada tikus menunjukkan aktivasi yang berkurang di sumsum tulang belakang setelah terjadinya cedera saraf perifer. Reseptor Toll-like juga mengatur kematian microglia setelah aktivasi patologis. TLR4 memicu apoptosis dari microglia melalui produksi autokrin dari IFN- ,sedangkan TLR2 bila digabungkan dengan caspase - 8 - dependent untuk alur apoptosis. Secara konseptual TLR mengendalikan sel microglia untuk mencegah terjadinya over aktivasi dari mikroglia.

2.2NeuroinflamasiPeradangan adalah respon pertahanan utama pada cedera , iskemia jaringan , respon autoimun atau agen infeksius . Tanda-tanda klasik pembengkakan, kemerahan, panas dan nyeri dapat terlihat di semua jaringan kecuali otak sebagai manifestasi dari peradangan. Gejala-gejala ini disebabkan sebagai akibat dari peningkatan jumlah aliran darah ke lokasi cedera untuk mendapatkan lebih banyak nutrisi dan sel-sel kekebalan ke daerah yang membutuhkan. Invasi dari sirkulasi sel imun ( limfosit dan makrofag ), induksi atau aktivasi mediator inflamasi seperti sitokin , kinins, pengurangan dan oksidasi spesies membantu perbaikan dan penghapusan cedera atau sel yang terinfeksi.Sistem saraf pusat berbeda dari sistem lain dan responnya terhadap datangnya patogen berbeda secara signifikan . Berbeda dengan pendapat lama dimana sistem saraf pusat (SSP) adalah organ dengan system imun yang khusus, kurangnya sistem limfatik dan terlindung dari sistem peredaran darah oleh sawar darah-otak dimana studi terbaru dan bukti-bukti telah merevisi gagasan tersebut secara signifikan. Telah ditemukan bahwa SSP memiliki system pertahanan sendiri melalui respon inflamasi dan sistem imunosurveilans dengan koordinasi dengan sistem kekebalan tubuh sistemik. Namun respon inflamasi dari jaringan lain dan otak bervariasi. Hal ini paling jelas terlihat dalam perekrutan leukosit , yang cepat di banyak organ sistemik , namun sederhana dan tertunda di otak. Sementara invasi leukosit mungkin tertunda dalam menanggapi cedera akut , aktivasi sel imun otak sendiri dan pelepasan mediator inflamasi yang cepat , terjadi dalam beberapa menit atau jam. Peradangan di otak ditandai dengan aktivasi sel glial ( terutama mikroglia dan astrosit ) dan ekspresi mediator inflamasi utama serta radikal bebas yang bersifat neurotoksik. Dalam sistem saraf pusat , mikroglia adalah fagosit penghuni dari sistem kekebalan tubuh innate dan astrosit memberikan nutrisi pada jaringan saraf dan membantu menjaga keseimbangan ion ekstraseluler.2.2.1 Neuroinflammasi sebagai respon fisiologisNeuroinflammation adalah proses di mana otak berespon terhadap infeksi , penyakit dan cedera melalui pelepasan molekul pro-inflamasi. Respon ini dimediasi oleh dua jenis sel kekebalan : limfosit , monosit dan makrofag dari sistem hematopoietik dan sel glial dari SSP ( astrosit dan mikroglia sel pendukung SSP ).Didalam respon terhadap cedera otak , sel-sel glial adalah yang pertama yang diaktifkan. Astrosit pada saat aktivasi meningkatkan ekspresi protein glial fibrillary asam dan menghasilkan sitokin ; juga berkontribusi terhadap pembentukan bekas luka glial, yang mengisolasi daerah yang rusak. Astrosit reaktif ini menghasilkan faktor neurotropik seperti faktor pertumbuhan saraf dan faktor pertumbuhan yang diturunkan dari otak yang membantu dalam perbaikan sawar darah otak dan remyelination. Di sisi lain , dalam setiap skenario immune yang dimediasi oleh cedera otak, mikroglia bertindak sebagai sel efektor utama intrinsik system imun otak . Mereka berpotensi sebagai sel fagosit, yang sudah dinyatakan memiliki potensi sitotoksik yang dapat mengungkapkan beberapa immunomolecules pada permukaan mereka, mungkin antigen efektif hadir untuk T - limfosit dan mampu melepaskan sejumlah besar zat mediator seperti sitokin inflamasi.Kebanyakan mediator inflamasi memiliki relatif sedikit aksi dalam jaringan SSP yang sehat dan terlihat pada tingkat yang sangat rendah atau tidak terdeteksi. Namun demikian beberapa sitokin juga memodulasi aktivitas neuron di SSP dewasa dan berpartisipasi dalam komunikasi neuro -imun - endokrin . Namun, mereka diinduksi dengan cepat dalam menanggapi cedera jaringan atau infeksi ; sitokin tertentu muncul di daerah otak yang terkena dan cairan serebrospinal ( CSF ) ketika homeostasis SSP terganggu sebagai akibat dari trauma , stroke , iskemia , infeksi , atau proses degeneratif . Peningkatan kadar sitokin dalam SSP mungkin dihasilkan dari gangguan terhadap sawar darah - otak atau sintesis oleh penyerangan terhadap sel-sel kekebalan tubuh , yang keduanya berasal dari sumber extraneuronal. Gangguan terhadap sawar darah - otak ( BBB ) , memungkinkan sel-sel dari sel-sel imun hematopoietik meninggalkan aliran darah dan datang dalam kontak ke sisi cedera. Sel-sel kekebalan tubuh merespon cedera dengan menghilangkan kotoran dan mensintesis dan melepaskan sejumlah zat pengatur yang kuat seperti komplemen, sitokin , kemokin , glutamat , interleukin, nitric oxide, oxygen reactive spesies dan factor pertumbuhan yang pada gilirannya memulai siklus itu secara keseluruhan. Neuroinflammation dapat dijelaskan lebih lanjut menjadi dua yakni: peradangan saraf akut dan kronis .2.2.1.1 Peradangan saraf akutPeradangan saraf akut lebih merupakan suatu respon fisiologis baik cedera ataupun proses sekunder setelah cedera terhadap SSP. Sebelum istilah neuroinflamasi menjadi istilah yang umum digunakan, respon endogen jaringan SSP yang cedera disebut sebagai ' gliosis reaktif '. Gliosis reaktif terjadi dengan akumulasi sel-sel glial yang membesar, terutama mikroglia dan astrosit yang muncul segera setelah cedera SSP terjadi. Reaktivitas glial secara umum adalah suatu respon pasif terhadap cedera sedangkan aktivasi glial menyiratkan peran yang lebih agresif dalam menanggapi aktivitas rangsangan. Sel glial yang diaktifkan melepaskan faktor-faktor yang bekerja dan menimbulkan respon pada sel target sesuai dengan respon sel imun yang diaktifkan pada daerah perifer, namun aktivasi sel imun di daerah perifer menyebabkan leukosit menginfiltrasi jaringan, yang tidak muncul dalam otak kecuali telah ada kerusakan atau kompromi dari sawar darah otak. Di dalam kasus yang terbatas pada reaksi cedera akut, dengan tidak adanya kerusakan sawar darah otak, ada respon yang minimal dari sistem otak sendiri imun, sebagian besar terdiri dari aktivasi cepat sel-sel glial. Respon ini merupakan akhir dari spektrum SSP yang mengalami cedera, di mana kejadian lanjutan cedera neuronal yang terbatas memicu aktivasi sel glial tanpa kerusakan sawar darah otak dan tanpa bersamaan dengan infiltrasi leukosit. Bentuk murni respon glial terjadi pada cedera saraf yang disebabkan oleh salah satu hilangnya serabut aferen atau kehilangan efferents.Istilah neuroinflamasi seperti umumnya digunakan dan dipahami berlaku untuk hal yang bersifat kronis, siklus yang berkelanjutan pada cedera dan responnya, dimana efek buruk kumulatif pada system imun yang melibatkan mikroglia dan aktivasi astrosit berkontribusi dan memperluas efek neurodestructive awal, dengan demikian mempertahankan dan memperburuk proses penyakit melalui respon aksi mereka.2.2.1.2 peradangan saraf kronisPeradangan kronis sering dikaitkan dalam pemahaman sebagai lawan dari peradangan akut yang terkait dengan cedera SSP. Peradangan kronis merupakan faktor penyebab pada patogenesis penyakit neurologis dan gangguan neurologis. Sel-sel imun dan bahan kimia pro-inflamasi yang terlibat dalam peradangan saraf akan mendasari mekanisme terjadinya penyakit dan neurodegeneration. Aktivasi sel-sel imun yang terlibat dalam peradangan saraf dan pelepasan zat pro-inflamasi akan mengakibatkan berkurangnya pelindung saraf dan proses perbaikan saraf, dan meningkatkan neurodegeneration yang mengarah ke penyakit neurodegenerative. Untuk menjelaskan selama proses penyakit ( misalnya: Parkinson ( PD ) , Multiple sclerosis ( MS ) , penyakit Alzheimer ( AD ) respon inflamasi akan merusak BBB, meningkatkan stres oksidatif dan melepaskan sitokin pro-inflamasi dan pro-apoptosis dan faktor neurotoksik lainnya yang mempengaruhi kerusakan saraf. Kerusakan dan sinyal stress meningkatkan aktivasi mikroglia , sehingga umpan balik positif dalam pelepasan kemokin dan sitokin sitotoksik yang menyebabkan masuknya lebih lanjut dari sel-sel imun ke dalam otak dan memperluas respon inflamasi.2.2.2 Neuroinflammation -hubungan dengan neurodegenerasi dan penyakitPeradangan kronis dapat mempengaruhi patogenesis penyakit neurodegenerative. Hal ini jelas bahwa respon fisiologis atau patologis seperti peradangan saraf terkait erat dengan gangguan neurodegeneratif dan penyakit neurodegeneratif. Beberapa contoh respon neuroinflammatory menjadi pendorong utama dalam penyakit dan perkembangan infeksi akan membawa pemahaman yang lebih baik dari konsep ini.Penyakit neurodegenerative seperti penyakit Alzheimer , amyotrophic lateral sclerosis , penyakit Parkinson dan penyakit Huntington ( HT ) terjadi kekurangan infiltrat yang menonjol dari sel mononuklear darah yang diturunkan yang menjadi ciri penyakit autoimun. Di sisi lain, ada banyak bukti bahwa banyak zat yang terlibat dalam promosi proses neuroinflammatory yang hadir dalam SSP pasien dengan penyakit neurodegeneratif.Penyakit Alzheimer ( AD ) ditandai oleh ketidakmampuan progresif untuk membentuk memori baru dan akses yang sudah ada, terutama karena kematian sel saraf di hippocampus dan korteks frontal. Selain adanya atrofi di otak, secara mikroskopis ada sejumlah perubahan di otak pasien AD juga. Dua temuan utama di otak Alzheimer adalah plak amiloid dan kekusutan neurofibrillary. amyloid ( A ) adalah peptida yang membentuk larutan dan agregat patologi ekstraseluler yang membentuk plak yang tampaknya menarik sel microglia seperti yang menyebabkan pengelompokan mikroglia pada sisi area deposisi A. Respon proinflamamtory pada perekrutan mikroglial awalnya menimbulkan sebagai efek neuroprotektif tetapi lama kelamaan berubah menjadi efek neurotoksik . Penyakit Parkinson ( PD ) yang mempunyai gejala klinis tremor , instabilitas postural dan kegontaian dikaitkan dengan hilangnya neuron dopaminergik di pars substantia nigra compacta dan hilangnya proyeksi serabut saraf di striatum. PD terjadi secara sporadis dan berbagai agen lingkungan termasuk pestisida dan infeksi dapat berkontribusi dalam menyebabkan penyakit. Peran inflamasi telah sangat terlibat dan mikroglia yang diaktifkan ditemukan dekat dengan degenerasi neuron substantia nigral pasien dengan PD .Multiple sclerosis ( MS ) adalah gangguan kronis di mana peradangan memainkan peran yang jelas. Invasi SSP oleh sel T dan makrofag menyebabkan kerusakan pada selubung mielin sekitarnya akson, hilangnya fungsi saraf dan kematian . Karena daerah yang cedera dari SSP bervariasi , gejala klinis yang heterogen dan dapat termasuk kelelahan, kelemahan otot, mati rasa dan kelumpuhan. Analisis microarray telah mengungkapkan bahwa banyak gen yang berhubungan dengan proses inflamasi yang diregulasi di zona marginal lesi demielinasi aktif.Autisme adalah gangguan perkembangan saraf yang ditandai dengan gangguan komunikasi dan interaksi sosial dan bisa disertai dengan keterbelakangan mental dan epilepsi . Penyebabnya masih belum diketahui , meskipun ada bukti bahwa faktor genetik , lingkungan , dan imunologi mungkin memainkan peran dalam patogenesis nya . Penelitian terbaru menunjukkan bahwa dalam kasus-kasus autis , mikroglia dan astroglial yang teraktivasi hadir tanpa adanya infiltrasi limfosit atau deposisi imunoglobulin dalam SSP.Peradangan diragukan lagi memberikan kontribusi untuk gangguan SSP lainnya yang bersifat kronis, seperti amyotropic lateral sclerosis ( ALS ) dan penyakit Creutzfeldt - Jakob ( CJD ). ALS , penyakit neuron motorik yang berkembag dengan cepat yang terkait dengan mutasi gen superoksida dismutase ( SOD1 ), dan tikus mutan yang overexpress SOD1 menunjukkan peningkatan regulasi sitokin proinflamasi, menunjukkan aktivasi mikroglia. Demikian pula jumlah sitokin meningkat pada CSF pasien CJD dan mikroglia yang diaktifkan terdeteksi pada tikus yang terinfeksi dengan CJD.Infeksi adalah kelompok lain dari penyakit yang secara klasik diakui sebagai peradangan secara alami dengan melibatkan meningeal , perivaskular atau bahkan infiltrat parenkim leukosit perifer. Namun ada pengecualian, sel mikroglia telah ditemukan sebagai mediator yang potensial untuk neurodegenerasi di beberapa infeksi. Rabies adalah penyakit di mana respon imun perifer lambat dan tidak memadai dan di mana perubahan inflamasi klasik kurang mencolok dibandingkan dari yang ditemukan di encephalidites virus yang lain . Babes menjelaskan aktivasi mikroglia pada infeksi rabies meskipun ia tidak bisa mengenali nodul yang ia temukan sebagai kelompok mikroglia yang diaktifka. Saat ini, contoh yang paling penting dari infeksi otak kronis adalah human immunodeficiency virus ( HIV ). Sasaran virus yang dinonaktifkan justru sel-sel yang merupakan pemain kunci dalam peradangan saraf yakni mikroglia di otak dan T limfosit di perifer. HIV masuk dan menetap dalam SSP melalui sel myelomonocytic : monosit , sel perivaskular , dan mikroglia. Ensefalitis HIV kronis ditandai oleh nodul yang sama dengan proses pengaktifan mikroglia dalam penyakit rabies. Secara keseluruhan sel mikroglia yang diaktifkan berkontribusi dengan signifikan terhadap proses neuropathogenik yang terkait HIV.Penyakit prion merupakan penyakit kronis lain menular CNS yang tidak disertai dengan infiltrat leukocytic . Aktivasi mikroglia , sekali lagi , tampaknya menjadi komponen inflamasi yang paling menonjol dari penyakit prion meskipun ada beberapa laporan yang menggambarkan infiltrasi sel T juga terlibat.Dengan demikian jelas bahwa aktivasi mikroglia kronis merupakan komponen penting dari penyakit neurodegenerative , dan komponen neuroinflamasi kronis ini kemungkinan bisa mengakibatkan disfungsi, cedera , dan hilangnya neuron. Pengakuan mikroglia sebagai sistem kekebalan intrinsik otak dan pemahaman bahwa aktivasi kronis dari sistem ini mengarah ke sekuel patologis telah secara luas diterima sebagai konsep modern neuroinflamasi.

2.3 Mikroglia dan perannya dalam peradangan saraf2.3.1 Aktivasi mikroglia di peradangan saraf :Sejalan dengan microglia yang telah diakui sebagai komponen utama dari sistem kekebalan otak intrinsik mereka telah menjadi fokus utama dalam neuroimmunologi sel dan juga dalam neuroinflamasi. Ada berbagai stimulus yang mengaktifkan sel-sel mikroglia dan menyebabkan neuroinflamasi. Penelitian in vivo mengungkapkan stimuli yang terkait infeksi saraf, iskemia, neurodegenerasi dan penyakit prion . Lipopolisakarida ( LPS ), -amyloid ( A ), interferon ( IFN - ) , trombin dan beberapa sitokin proinflamasi adalah beberapa rangsangan terbukti dalam kondisi in vitro.Besarnya aktivasi mikroglia tergantung pada kondisi ekstrinsik dan intrinsik : misalnya jenis cedera, potensi stimulus, jarak dari stimulus, lingkungan mikro dan " prima " ( peka ) keadaan mikroglia yang telah terkena sebelumnya dan mendapat rangsangan. Hal ini diyakini bahwa mikroglia diaktifkan oleh rangsangan ini memberi efek sitotoksik melalui dua proses yang sangat berbeda namun saling melengkapi. Mereka bertindak sebagai fagosit yang melibatkan kontak langsung dari sel ke sel atau melepaskan berbagai macam zat yang berpotensi berbahaya.2.3.1.1 Fagositosis oleh mikroglia diaktifkan :Mikroglia dapat menfagositosis partikel melalui reseptor dijelaskan fagosit yang berbeda dan mencerna materi yang diambil oleh lisosom. Tergantung pada jenis dari reseptor fagosit mikroglia yang merespon secara berbeda dalam jalur sitokin signaling, baik pro-inflamasi ataupun anti-inflamasi. Dalam kehadiran sel apoptosis, mikroglia menfagositosis tanpa peradangan dan dengan produksi sitokin anti-inflamasi seperti transforming growth factor ( TGF ). Juga adenosin trifosfat ( ATP ) yang dilepaskan dari cedera / neuron nekrotik dapat mengaktifkan mikroglia melalui ikatan reseptor purinergic dan mengkonversikannya ke fenotip neurotoksik. Mikroglia yang normal akan memfagosit neuron yang cedera dan puing-puing myelin dalam proses yang lambat sedangkan aktivasi mikroglia meningkatkan kemampuan untuk menfagositosis aksonal dan puing-puing myelin.2.3.1.1 Pelepasan faktor berbahaya oleh mikroglia diaktifkanMicroglia tanga diaktifkan akan mengekspresikan Toll like receptor ( TLR ) dan memulai respon bawaan dengan produksi sitokin, kemokin dan oksida nitrat ( NO ) . Secara khusus , sitokin yang dilepaskan oleh mikroglia diaktifkan termasuk interleukin 1 dan 6 ( IL - 1 , IL - 6 ) dan tumor necrosis factor alpha ( TNF ) , serta monosit chemoattractant proteinuria 1 ( MCP - 1 ) , makrofag inflamasi protein - 1 , RANTES ( diatur pada aktivasi normal T Sel diungkapkan dan disekresikan ) dan kemokin untuk perekrutan limfosit. Hasil ini menunjukkan bahwa mikroglia terlibat dalam proses pertama imunitas bawaan dari SSP. Setelah lingkungan mikro SSP menjadi aktif , sel-sel lokal juga memproduksi sitokin proinflamasi, kemokin dan kenaikan aktifitas penanda permukaan imunomodulator. Perubahan-perubahan ini pada gilirannya mengurangi ketatnya sawar darah - otak yang memungkinkan masuknya factor yang larut dan sel-sel kekebalan perifer termasuk makrofag, sel-sel pembunuh alami dan limfosit. Urutan peristiwa spesifik menunjukkan bahwa aktivasi mikroglia mendahului infiltrasi sel perifer telah dibuktikan dalam sumsum tulang tikus chimeric dalam sebuah studi. Untuk perlindungan diri terhadap stres oksidatif , sel mikroglia dilengkapi dengan mekanisme pertahanan antioksidan yang efisien. Sel mikroglia mengandung glutathione, enzim antioksidan , superoksida dismutase , katalase , glutathione peroxidase dan glutathione reduktase serta adenin dinukleotida nicotinamide fosfat ( NADPH ) -regenerating enzim . kemampuan yang baik sebagai antioksidan mereka melindungi sel mikroglia terhadap kerusakan oksidatif.Sel mikroglia yang diaktifkan memicu dan mempertahankan respon inflamasi, deluging neuron dengan berbagai macam mediator inflamasi yang pada akhirnya dapat menyebabkan kematian sel saraf . Jadi aktivasi mikroglia dan setelah peradangan kronis menjadi titik awal untuk peningkatan kadar beragam molekul berpotensi neurotoksik yang diyakini berkontribusi terhadap proses neurodegenerative. Beberapa metode telah tersedia untuk mengidentifikasi microglia yang diaktifkan , dan kehadiran mereka telah ditunjukkan dalam berbagai neuroinflamasi / penyakit neurodegenerative seperti AD , PD , ALS dan MS..2.3.2 jalur Signaling mediasi aktivasi mikrogliaKinase dan fosfat cascades memediasi respon mikroglial terhadap rangsangan ekstraseluler. p38 mitogen-activated protein kinase adalah kelas protein kinase mitogen - diaktifkan ( MAPK ) yang responsif terhadap rangsangan stress. Beberapa laporan telah menunjukkan bahwa p38 dan p44 / 42 keluarga mitogen activated jalur protein kinase memainkan peran penting dalam aktivasi mikroglia sel yang pada gilirannya menyebabkan pelepasan molekul neurotoksik dan peradangan saraf. Dalam bukti vivo juga mengimplikasikan bahwa p38 dan p44 / 42 MAPKs memainkan peran penting dalam aktivasi mikroglial pada cedera otak akut seperti stroke dan penyakit neurodegeneratif kronis seperti penyakit Alzheimer . Sebuah jalur MAPK umumnya terdiri dari 4 sub - jalur : kinase 1 ) ekstraseluler - sinyal - diatur ( ERK1 / 2 , juga dikenal sebagai p44 / 42 MAPK ) ; . 2 ) c - Juni N - terminal kinase / stres - diaktifkan protein kinase ( JNKs / SAPKs ) ; 3 ) ERK5 / MAPK besar 1 ( BMK1 ) , dan 4 ) p38 MAPK . Jalur proinflamasi lain yang bisa menanggapi aktivasi mikroglia adalah jalur NFkB . Salah satu mikroglia dimediasi dengan rangsangan pro - inflamasi dapat mengaktifkan ekspresi NFkB yang selanjutnya dapat menginduksi gen khusus yang mengatur ekspresi peradangan dan fase akut gen yang mengarah ke ketinggian lanjutan dari protein inflamasi .