rekombinovani aktivirani faktor vii (novoseven®) jovan p. antovic md, phd, medical advisor novo...

REREKKOMBINOMBINOVANIOVANI A AKKTIVTIVIRANIIRANI FAFAKKTOR VII (NovoSevenTOR VII (NovoSeven®®))

REREKKOMBINOMBINOVANIOVANI A AKKTIVTIVIRANIIRANI FAFAKKTOR VII (NovoSevenTOR VII (NovoSeven®®))

Jovan P. Antovic MD, PhD, Medical AdvisorJovan P. Antovic MD, PhD, Medical AdvisorNovo Nordisk A/S ROSEENovo Nordisk A/S ROSEE

Ljubljana, SloveniaLjubljana, Slovenia

ood terapije krvarenja u pacijenata sa d terapije krvarenja u pacijenata sa ihibitorima u hemofiliji,ihibitorima u hemofiliji,

preko uticaja na razumevanje preko uticaja na razumevanje mehanizama hemostaze mehanizama hemostaze

do potencijalno univerzalnog do potencijalno univerzalnog hemostatskog agensa …hemostatskog agensa …

ood terapije krvarenja u pacijenata sa d terapije krvarenja u pacijenata sa ihibitorima u hemofiliji,ihibitorima u hemofiliji,

preko uticaja na razumevanje preko uticaja na razumevanje mehanizama hemostaze mehanizama hemostaze

do potencijalno univerzalnog do potencijalno univerzalnog hemostatskog agensa …hemostatskog agensa …

Slide No. 3 • Jovan P Antović NovoSeven • 12-Nov-05

NovoSeven®

NovoSeven® je rekombinovani humani koagulacioni faktor VIIa (eptacog alfa (aktivirani)) molekulske mase približno 50,000 Daltona produkovan tehnikom genetskog inžinjeringa iz baby hamster kidney (BHK) ćelija. Nakon rastvaranja 1 ml rastvora sadrži 0.6 mg eptacog-a alfa.


NovoSeven®


NovoSeven® indikacije

urodjena hemofilija sa inhibitorima na koagulacione faktore VIII ili IX > 5 BU

urodjena hemofilija kod koje se očekuje visok anamnestički odgovor na davanje faktora VIII ili IX

stečena hemofilija

urodjeni nedostatak FVII

Glanzmann-ova trombastenija sa antitelima na GPIIb/IIIa i/ili HLA, i sa prethodnom ili aktuelnom refraktornošću na transfuzije trombocita


NovoSeven® doziranje i način primene

90 mcg/kg t.t svaka 2 sata (standard, različiti protokoli)

iv bolus 5 minuta


NovoSeven® upozorenja i monitoring

kontraindikacija hipersenzitivnost

DIK, IM, ishemijski inzult

retka neželjena dejstva

CAVE sa aPCC i antifibrinoliticima

Oskudni podaci o uticaju na trudnoću i dojenje

PT

aPTT

tromboelastogram

ROTEG

ETP

OHP


Povećava stvaranje trombina na površini aktiviranih trombocita (na mestu ozlede).

NovoSeven®mehanizam dejstva


NovoSeven® mehanizam dejstva


Kjalke et al. 1999

0

0.005

0.01

0.015

0.02

0.025

0.03

0.035

0.04

0.045

0.05

0 20 40 60 80 100 120 140

Vreme (min)

Akt

ivn

ost

trom

bin

a(d

A40

5/m

in)

FVIII prisutan(- FXI)

FVIII-deficijencija

+ 50 nM FVIIa

+ 150 nM FVIIa


Povećano stvaranje trombina:

dovodi do dalje aktivacije trombocita

dovodi do stabilizacije fibrinskog koaguluma (FXIII)

dovodi do aktiviranja TAFI-ja koji štiti fibrinski koagulum od lize

NovoSeven® mehanizam dejstva


rVIIa omogućava hemostazu u teškim krvarenjima uključujuči i velike hiruške zahvate nezavisno od FVIII/FIX

Pruža mogućnost kućne terapije koja omogućava prevenciju razvoja masivnih krvarenja (terapija već pri početnim simptomima)

Hemofilija sa inhibitorima


90-100% efikasnost pri velikim hiruškim intervencijama (90-100 µg/kg q2 min.24 h) (Shapiro AD, Gilchrist GS, Hoots WK, Cooper HA, Gastineau DA. Prospective, randomised trial of two doses of rFVIIa (NovoSeven) in haemophilia patients with inhibitors undergoing surgery. Thromb Haemost. 1998; 80: 773-8.; Ingerslev J. Efficacy and safety of recombinant factor VIIa in the prophylaxis of bleeding in various surgical procedures in hemophilic patients with factor VIII and factor IX inhibitors. Semin Thromb Hemost. 2000; 26: 425-32.)

83-95% efikasnost u teškim krvarenjima(Lusher J, Ingerslev J, Roberts H, Hedner U. Clinical experience with recombinant factor VIIa. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998; 9:119-28.; Hedner U, Ingerslev J. Clinical use of recombinant FVIIa (rFVIIa). Transfus Sci. 1998; 19:163-76.

92% efikasnost kod krvarenja u zglobove (kućna terapija), 93% efikasnost u lakim i umerenim krvarenjima(Key NS, Aledort LM, Beardsley D, Cooper HA, Davignon G, Ewenstein BM, Gilchrist GS, Gill JC, Glader B, Hoots WK, Kisker CT, Lusher JM, Rosenfield CG, Shapiro AD, Smith H, Taft E. Home treatment of mild to moderate bleeding episodes using recombinant factor VIIa (Novoseven) in haemophiliacs with inhibitors. Thromb Haemost. 1998; 80:912-8.)




71-90% efikasnost u lakim/umerenim krvarenjima, 55-100% hirurgija, 86-92% stomatološka hirurgija (Lloyd Jones M, Wight J, Paisley S, Knight C. Control of bleeding in patients with haemophilia A with inhibitors: a systematic review. Haemophilia. 2003; 9:464-520.)

Rani tretman (<0.6h) 1.5 dose efikasne u 79% vs. kasni (>2.7h) 3 dose efikasne u 21% (Santagostino E, Grangers A, Mannucci PM. Home treatment with recombinant activated factor VII in patients with factor VIII inhibitors: the advantages of early intervention. Br J Haematol. 1999; 104:22-6.)


NovoSeven® upotrebljen u 1030 pacijenata opisanih u preko 170 “peer-review” članaka:– Hemofilija 659

pacijenata, 2836 epizoda, efikasnost 82% uz manje od 1% ozbiljnih neželjenih dejstava

– Druge koagulopatije 260 pacijenata (63 članka)

– Oboljenja jetre 132 pacijenta (23 članka), efikasnost 96%

– Trombocitopenija/trombocitopatija 45 pacijenata (21 članak), efikasnost 80%

– OAT (varfarin) 77 pacijent (15 članaka), efikasnost 100%

– Bez prisustva prethodog poremećaja koagulacije 111 pacijenata (40 članaka), efikasnost 93%, ozbiljna neželjena dejstva kod 2%

Mathew P. The use of rFVIIa in non-haemophilia bleeding conditions in paediatrics. A systematic review. Thromb Haemost. 2004; 92:738-46.


Preko 1100 upotrebe NovoSeven® u registru: www.haemostasis.com– Trauma: 657– Trombocitopenija: 211– Kardiotorakalne intervencije: 162– Urodjeni poremećaji trombocita 39– Obstetricija/Ginekologija: 59– Hiruška i posthiruška krvarenja: 835 (abdominalna,

neurohiruška, ortopedska, vaskularna, ostalo)– Spontana nehiruška krvarenja: 318

(u cns, dentalna, gastrointestinalna, gastrointestinalna sa varikozitetima, mišićnoskeletna, plućna hemoragija, druga respiratorna uključujući i hemoptizije, urološka, ostalo)


FVIIa TF

Modified from M. Lynn , Reider Trauma Center by prof. Martinowitz

NNOVI KONCEPT KAOGULACIJEOVI KONCEPT KAOGULACIJE::

Hiruški pristupHiruški pristup

VIII

VXI

PLT

XaIXa

FIBRIN

Thrombin


TRAUMA


Elad Aharon


Krvarenje je vodeći uzrok akutne smrti u traumi*

Sauaia A et al. J Trauma 1995;38:185-93

* Pacijenti koji umiru u bolnici u okviru 48 sati (akutna smrtnost, n=154)

40%

51%

4% 4%1%

CNS Exsanguination

CNS + Exsanguination Organ FailureOther


Koagulopatija je vodeći uzrok smrtnosti vezane za krvarenja u traumi

Poremećaj zgrušavanja je uzrokovan:

Potrošnom koagulopatijom: Faktori koagulacije se troše usled formiranja ugruška

Diluciona koagulopatija: Nadoknada tečnosti dovodi do dilucije faktora koagulacije i trombocita, a i remeti njihovu funkciju

Hipotermija: Inhibira faktore koagulacije i funkciju trombocita. Usporava stvaranje fibrina

Metabolički poremećaji: Acidoza i hipokalcemija su uobičajene u šoku. Oba poremećaja dovode do poremećaja zgrušavanja

Lynn M et al. Intensive Care Med 2002;28:S241-7


Serija od 81 pacijenta sa akutnom koagulopatijom koja nije odgovarala na suportivnu terapiju.

– 46 akutnih traumatskih hemoragija– povreda glave, warfarin, stečeni

defekti, FVII deficijencija

PT se skratilo u 78/78 pacijenata nakon rFVIIa.

61/81 pacijenata je odgovorilo na terapiju sa rFVIIa.

– 34/61 od njih je preživelo i otpušteno (17 pacijenata je umrlo od povreda glave i 10 od MOF)

Nije bilo dokaza tromboza.

Dutton RP et al. J Trauma 2004;57:709-19.

rFVIIa uspešno koriguje stečenu koagulopatiju

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Pre rFVIIa Nakon rFVIIaP

T (

se

ku

nd

e)

Efekti jedne doze rFVIIa 100 mcg/kg (80–144)

p=0.00002


Davanje rFVIIa smanjuje potrošnju krvnih derivata

Potrošnja derivata krvi je ispitivana kod 61 pacijenta koji su kvalifikovani kao “responderi” na terapiju.

Potrošnja RBC, plazme, kao i ukupno derivata krvi je značajno (* p<0.0001) smanjena 24 časa nakon rFVIIa u poredjenju sa 24 časa pre tretmana.

0

10

20

30

40

50

60

Ko

licin

a d

eri

vata

krv

i (je

din

ice)

Pre rFVIIa Nakon rFVIIa

*

*

*

Dutton RP et al. J Trauma 2004;57:709-19.


Martinowitz et al. Guidelines for the use of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli Multidisciplinary rFVIIa Task ForceJ Thromb Haemost 2005; 3: 640-8.



Zaustavljanje krvarenja kod 72% (26/36)

Preživljavanje 61% (22/36)


Studija 2159: Potrebe za RBC u toku 48-časovnog posmatranja nakon prve doze

Pa

cije

nti

(%

)

RBC u toku 48 časova od prve doze (jedinice)

p = 0.02

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50≥ 80

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50≥ 8

p = 0.10

PlaceborFVIIa

PlaceborFVIIa

Blunt trauma Penetrantna trauma

48 č preživljav.


Studija 2159: Potrebe za masivnim transfuzijama* u prvih 48 časova†

0

5

10

15

20

25

30

35

Blunt Penetrantna

Pro

cen

at

pacijen

ata

ko

ji s

u z

ah

tevali

masiv

ne t

ran

sfu

zije (

%)

Placebo

rFVIIa

* Masivna transfuzija je definisana kao >20 jedinica RBC ili >12 jedinica nakon davanja leka kao dodatak 8 jedinica pre davanja leka.† Pacijenti koji su živi nakon 48 časova.

n=20

p=0.03p=0.07

n=10

n=4

n=8

48 č preživljav.


Studija 2159: Potrebe za FFP, trombocitima i krioprecipitatom u prvih 48 časova – blunt trauma*

0

500

1000

1500

2000

2500

FFP Trombociti Krioprecipitat

Po

treb

e z

a t

ran

sfu

zijo

m (

ml)

Placebo

rFVIIa

*Pacijenti koji su preživeli >48 hours†p-vrednost za two-sided Wilcoxon-Mann-Whitney test

p=0.053†

p=0.023†

p=0.036†

48 č preživljav.


Studija 2159: ARDS i MOF u okviru 30 dana - blunt trauma†

0

5

10

15

20

25

30

ARDS MOF MOF ili ARDS

Incid

en

ca (

bro

j)

Placebo

rFVIIa

† Pacijenti živi nakon 48 časova*p-vrednost za two-sided Fisher’s exact test

n=11

n=3

p=0.05 *

n=7

n=3

n=15

n=5

p=0.3 * p=0.05 *

48 č preživljav.


Studija 2159: Sažetak efikasnosti kod pacijenata koji su preživeli prvih 48 časova

U blunt traumi:

rFVIIa značajno smanjuje broj RBC, FFP i transfuzija trombocita

rFVIIa značajno smanjuje potrebe za masivnim transfuzijama (>20 jedinica RBC)

Značajano smanjenje ARDS-a (p=0.05) i rizika razvoja organske disfunkcije (MOF i/ili ARDS) (p=0.05) je takodje zapažen

Mogući uticaj na broj dana proveden izvan intenzivne nege

U penetrantoj traumi:

Slični trendovi, ali bez statistčke značajnosti kod potreba za transfuzijom

Trend ka redukciji potreba za masivnim transfuzijama

48 č preživljav.


Intracerebralna hemoragija (ICH) – reči stručnjaka

“Postoji ogromna

nezadovoljena potreba za

proverenom terapijom ICH”Dr Philip Teal

“Kao i svi istraživači ICH ja sam bio

uključen u mnogo negativnih studija i ja

sam naviknut na razočarenja – tako da

je ovo veoma dobrodošlo”

Dr Stephen Davis

“Postoji potreba za terapijom ovog smrtonosnog i

onesposoblavajućeg tipa CVI”

Dr Thorsten Steiner

“Za sada ne postoji efikasna

terapija ICH, uprkos decenija

istraživanja i kliničkih

ispitivanja”Dr Stephan

Mayer

Citati sa World Stroke Congress, 2004


Razlika u odnosu na placebo

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

ICH Volume Edema Volume ICH + Edema Volume

Lesi

on

volu

me c

om

pare

d t

o p

lace

bo (

mL)

40 µg/ kg80 µg/ kg160 µg/ kg

p < 0.05

p < 0.05

p < 0.005

p<0.05

p<0.005

-1.6

-2.9

-5.1-3.9

-6.5

-8.0-7.1

-11.2

-13.8

Zapremina oštećenja nakon 72 sata


Veličina je najvažniji parametar ishoda ICH-a

Pacijent sa hemoragijom veličine loptice za stoni tenis ima veće šanse ze bolji ishod nego onaj sa hemoragijom veličine loptice za golf: – smrtnost kod ’stoni tenis’

veličine: apr. 40%– smrtnost kod ’loptice za

golf’ veličine: apr. 70%

38 ml

43 ml


Smrtnost

* Chi-square test

34%38%38%Relative Reduction

p Value*

0.1619%18%18%29%

160 µg/kg80 µg/kg40 µg/kgPlacebo

p=0.025 kombinovano rFVIIa vs placebo


Modifikovana Rankin Skala nakon 90 dana Generalno pomeranje krive u levo

laka do umerena nesposobnostmRS 2-3

bez značajne nesposobnostimRS 0-1

100%80%60%40%20%0%

160 µg/kg

80 µg/kg

40 µg/kg

Placebo

umerena do teške nesposobnosti mRS 4-5

smrtmRS 6


BEZBEDONOSNI PROFIL


Od izdavanja licence 1996, više od 700000 standardnih doza (90 µg kg-1 40-kg individue) rFVIIa je administrirano pacijentima sa kongenitalnom hemofilijom sa inhibitorima ili stečenom hemofilijom. 16 slučajeva tromboza (10 arterijskih (akutni infarkt miokarda (AIM) ili cerebrovaskularni inzult (CVI)) i 6 venskih) i 2 slučaja diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK-a) su spontano prijavljena i opisana od 1996 do aprila 2003.

Abshire T, Kenet G. Recombinant factor VIIa: review of efficacy, dosing regimens and safety in patients with congenital and acquired factor VIII or IX inhibitors. J Thromb Haemost. 2004; 2: 899-909.


Studija 2159: Sažetak bezbednosti (svi pacijenti)

Bezbedonosni problemi nisu identifikovani

Nije bilo porasta MOF-a i/ili ARDS-a ni u jednoj trauma grupi tretiranoj rFVIIa

Nije bilo porasta incidence:– neželjenih dogadjaja– tromboembolijskih fenomena

Svi pacijenti


Fatalna i arterijska tromboembolijska ozbiljna neželjena dejstva u ICH studiji

Fatalna ili onesposobljavajuća troemboembolijska neželjena dejstva su se javila kod 2% pacijenata tretiranih rFVIIa kao i kod 2% onih u placebo grupi

Ozbiljna arterijska tromboembolijska neželjena dejstva su se statistički češće javčjala kod rFVIIa terapije (5%) nego kod placeba (0%). Ovo poremećaji su se manifestovali u formi miokardnih ishemija i cerebralnih infarkta. Najveći broj pacijenata se od ovih komplikacija oporavio bez komplikacija.


NovoSeven® terapija izbora u urodjenoj hemofiliji sa inhibitorima i stečenim hemofilijama

NovoSeven® aktivira koagulaciju NA MESTU OZLEDE

NovoSeven® efikasna i BEZBEDNA terapija

NovoSeven® je obećavajući tretman masivnih i po život opasnih krvarenja uključujući ona u traumi i ICH-u

rekombinovani aktivirani faktor vii (novoseven®) jovan p. antovic md, phd, medical advisor novo...

Documents