remodelado oseo factores reguladores

6 de Febrero de 20086 de Febrero de 2008XIII Jornadas de Actualización en el laboratorio clínicoXIII Jornadas de Actualización en el laboratorio clínico

Vanesa Vanesa CastañónCastañón Bernardo. BIR 4º añoBernardo. BIR 4º año

Remodelado Óseo: Remodelado Óseo: Factores reguladoresFactores reguladores

�� IntroducciónIntroducción

�� Tejido óseoTejido óseo

�� Factores reguladoresFactores reguladores

�� OsteoporosisOsteoporosis

Remodelado óseoRemodelado óseo

�� Proceso por el que unas zonas se destruyen y se Proceso por el que unas zonas se destruyen y se sustituyen por tejido óseo recién formado (Recambio sustituyen por tejido óseo recién formado (Recambio 77--10% del 10% del volvol total del esqueleto cada año)total del esqueleto cada año)

�� Varía según zonas: 25% Varía según zonas: 25% trabeculartrabecular vsvs 3% compacto3% compacto

�� Modelado óseo (Modelado óseo (�)�)

�� Unidades de remodelado= OB + OCUnidades de remodelado= OB + OC

Remodelado óseoRemodelado óseo

�� OC OC �� CavidadCavidad ((2 semanas2 semanas))�� InversiInversióónn �� CCééls. Mononuclearesls. Mononucleares�� Reclutamiento precursores Reclutamiento precursores OBOB ��Prolif y Prolif y �� OB en OB en monocapamonocapa y y sintetizansintetizan osteoideosteoide que va que va

llenando el hueco (llenando el hueco (22--4 meses4 meses))�� Los OC se mueven y se calcula que cada unidad de Los OC se mueven y se calcula que cada unidad de

remodelado remodelado óóseo destruye seo destruye ““11--2,5 mm2,5 mm”” de largo de largo (OB)(OB)�� Acoplamiento Acoplamiento [TGF[TGFßß, PDGF, IGF], PDGF, IGF]

¿Para qué?¿Para qué?�� Renovar hueso que ha acumulado lesiones de Renovar hueso que ha acumulado lesiones de

fatiga o fatiga o microfracturasmicrofracturas�� Efectuar pequeñas modificaciones Efectuar pequeñas modificaciones

estructurales que permiten una mejor estructurales que permiten una mejor adaptación a estímulos mecánicos cambiantesadaptación a estímulos mecánicos cambiantes

�� Para disponer de Para disponer de CaCa y P (homeostasis y P (homeostasis fosfocálcicafosfocálcica))

Tejido óseoTejido óseo

�� Células + Matriz mineralizada (Células + Matriz mineralizada (ResistResist.).)�� CélulasCélulas : Osteoblastos, : Osteoblastos, osteoclastososteoclastos, , MdMd

HematopoyéticaHematopoyética, vasos sanguíneos, , vasos sanguíneos, etc…etc…� Matriz : 90% colágeno I y proteínas (OB: : 90% colágeno I y proteínas (OB:

osteocalcinaosteocalcina, , osteonectinaosteonectina, , osteopontinaosteopontina) y ) y séricasséricas

Tejido óseoTejido óseo

OsteoblastosOsteoblastos

�� Estroma MOEstroma MO�� Precursor pluripotencialPrecursor pluripotencial �� Fibroblastos, Fibroblastos, adipocitos, cel.musculares y adipocitos, cel.musculares y osteoblastososteoblastos

�� MonocapaMonocapa y lo 1y lo 1ºº �� Segregan COLSegregan COLÁÁGENOGENO

�� Apoptosis (* algunos quedan Apoptosis (* algunos quedan ““atrapadosatrapados”” en la matriz en la matriz ��OSTEOCITOSOSTEOCITOS o * se aplanan o * se aplanan �� CEL.CEL. REVESTIMIENTOREVESTIMIENTO[IL[IL--6 e IL6 e IL--11])11])

�� Los Los osteocitososteocitos estestáán situados de forma ideal para detectar n situados de forma ideal para detectar estrestréés mecs mecáánico y microlesiones en la matriz (nico y microlesiones en la matriz (PGsPGs, NO y , NO y demdemáás factores que promueven la formacis factores que promueven la formacióón n óósea)sea)

OsteoclastosOsteoclastos

�� CélsCéls. grandes . grandes multinucleadasmultinucleadas y ricas en y ricas en anhidrasaanhidrasacarbónica y carbónica y fosfatasafosfatasa ácida resistente al tartrato ácida resistente al tartrato (TRAP)(TRAP)

�� Disposición aislada o grupos pequeñosDisposición aislada o grupos pequeños�� Resorción del hueso Resorción del hueso �� Se adhieren por la Se adhieren por la ““zonazona de de

selladosellado”” que rodea al que rodea al ““borde en cepilloborde en cepillo””�� Receptores de Receptores de vitronectinavitronectina ((integrinaintegrina ��--ßß) ) queque

reconocenreconocen RGDRGD ((argarg--glygly--aspasp) de ) de laslas proteproteíínasnas de la de la matrizmatriz �� compartimentocompartimento bajobajo OC OC ��

OsteoclastosOsteoclastos

�� LiberaciLiberacióón Hn H++ que disuelven los cristales de que disuelven los cristales de Hidroxiapatita y enzimas lisosomales que Hidroxiapatita y enzimas lisosomales que degradan las protedegradan las proteíínas de la matriznas de la matriz

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#�� $��+,��"� ��"�#��%�� .��&��-� ��-�� +,��&��

��, �� / ,��

Factores ReguladoresFactores Reguladores

�� Componente genComponente genééticotico: Los factores familiares : Los factores familiares explican el 50explican el 50--80% de la variabilidad de masa 80% de la variabilidad de masa óóseasea

�� Factores nutricionalesFactores nutricionales: : ��calcalóóricarica--proteica, proteica, ��Ca y Ca y ��Vit Vit DD

�� Factores fFactores fíísicossicos: mec: mecáánicos, el nicos, el ��fuerzas que inciden fuerzas que inciden sobre el esqueleto tiende al balance +sobre el esqueleto tiende al balance +

�� Factores quFactores quíímicosmicos: Acci: Accióón sistn sistéémica (HORMONAS) mica (HORMONAS) y de acciy de accióón local (n local (paracrinosparacrinos y y autocrinosautocrinos))

Regulación HormonalRegulación Hormonal

�� Hormonas Hormonas calciotropascalciotropas: PTH, : PTH, calcitoninacalcitonina y y VitVit D*D*�� Hormonas sexualesHormonas sexuales: : ��estrogestrogéénico menopausia nico menopausia ��

osteoporosisosteoporosis�� OC y OB expresan receptores de E OC y OB expresan receptores de E �� --RORO�� E : efecto anabE : efecto anabóólico por + la slico por + la sííntesis de IGF, ntesis de IGF, FGFFGFßß

(OB)(OB)�� Estudios in vivo dicen que es mEstudios in vivo dicen que es máás importante el efecto s importante el efecto

antiresortivoantiresortivo de los estrde los estróógenos que el de estimulacigenos que el de estimulacióón n de la formacide la formacióón n óósea.sea.


�� GHGH: Pacientes con : Pacientes con hipopituitarismohipopituitarismo y dy dééficit ficit GH tienen mGH tienen máás riesgo de fracturas. s riesgo de fracturas. In In vitrovitro, la , la GH tiende a GH tiende a �� la proliferacila proliferacióón y diferenciacin y diferenciacióón n de OB por la sde OB por la sííntesis de IGFs. + OCgntesis de IGFs. + OCgéénesis.nesis.

�� In vivoIn vivo, , �� la velocidad de recambio con un la velocidad de recambio con un patrpatróón bifn bifáásico (resorcisico (resorcióónn--formaciformacióón)n)


�� GlucocorticoidesGlucocorticoides::•• Deprimen la actividad de Deprimen la actividad de ccéélsls de la lde la líínea OBnea OB•• �� colcoláágeno, osteocalcina e IGFsgeno, osteocalcina e IGFs•• Inhiben la expresiInhiben la expresióón de n de integrinasintegrinas•• Estimulan la resorciEstimulan la resorcióónn•• Efecto Efecto proresortivoproresortivo indirecto (indirecto (��PTH), PTH), --

absorciabsorcióón intestinal de Ca y n intestinal de Ca y ++ su eliminacisu eliminacióón n renalrenal

•• Indirectamente, tambiIndirectamente, tambiéén n �� la sla sííntesis de H. sexntesis de H. sex


�� Hormonas tiroideasHormonas tiroideas::•• �� frec activacifrec activacióón de las unidades de ROn de las unidades de RO�� aceleran la aceleran la

vel de recambiovel de recambio•• En hipertiroidismoEn hipertiroidismo�� tasas de resorcitasas de resorcióón y n y

formaciformacióón, con predominio de resorcin, con predominio de resorcióón n �� Masa Masa OseaOsea

•• Tanto OB como OC expresan receptoresTanto OB como OC expresan receptores•• + + OCgOCgéénesisnesis•• + OB+ OB�� IGFIGF--I, ILI, IL--6, IL6, IL--88

��,�� %�,��

Regulación Regulación ParacrinaParacrina OCOC

�� InterleucinasInterleucinas (acción (acción local)local)

�� AumentanAumentan la actividad la actividad OC:(OC:(RORO) IL) IL--1, IL1, IL--6, IL6, IL--7, IL7, IL--11, IL11, IL--17 y TNF17 y TNF

�� Disminuyen Disminuyen la actividad la actividad OC: ILOC: IL--4, IL4, IL--10 y IFN g10 y IFN g

RANKRANK--RANKLRANKL--OsteoprotegerinaOsteoprotegerina

PGsPGs y y LeucotrienosLeucotrienos

�� PGEPGE22: Su efecto predominante es el : Su efecto predominante es el �� RO (RO (in in vitrovitro, por medio del RANKL, por medio del RANKL). ). In vivoIn vivo, tanto , tanto resorciresorcióón como formacin como formacióón, con predominio de n, con predominio de esta esta úúltima y ltima y ganancia de huesoganancia de hueso..

�� LeucotrienosLeucotrienos: Efecto catab: Efecto catabóólico (+OC/lico (+OC/--OB)OB)

Oxido Nítrico (NO)Oxido Nítrico (NO)�� LL--argininaarginina �� NO (paracrino + autocrino)NO (paracrino + autocrino)�� OB/OC/otras producen NO y expresan NOSOB/OC/otras producen NO y expresan NOS�� CitocinasCitocinas y algunas hormonas (y algunas hormonas (calcitriolcalcitriol y y

estrestróógenos)genos)�� ++ ssííntesisntesis�� Efectos bifEfectos bifáásicos (OB + OC)sicos (OB + OC)�� [NO][NO]�� + OB // [NO]+ OB // [NO]�� -- OBOB�� EstatinasEstatinas: Anab: Anabóólicas en huesolicas en hueso

�� NOS entotelial �� + transcripción BMP-2�� Diferenciación OB �� ANABÓLICO

ApoptosisApoptosis

�� En OB:En OB:

�� ++ ++ GlucocorticoidesGlucocorticoides y y TNFTNF

�� ---- Estrógenos, ILEstrógenos, IL--6, 6, TGFTGFßß, FGF e IGF, FGF e IGF

�� En OC:En OC:

�� ++ Estrógenos y ++ Estrógenos y TGFTGFßß�� ---- MM--CSF, TNF, CSF, TNF,

RANKL e ILRANKL e IL--11

OsteoporosisOsteoporosis

Definición y ClasificaciónDefinición y Clasificación

�� Enfermedad generalizada del esqueleto caracterizada Enfermedad generalizada del esqueleto caracterizada por masa ósea baja y alteración de la por masa ósea baja y alteración de la microestructuramicroestructura del hueso, con aumento de la del hueso, con aumento de la fragilidad del mismo y consecuente tendencia a las fragilidad del mismo y consecuente tendencia a las fracturas fracturas

�� O.1ªO.1ª �� Vinculadas a la edad (postmenopVinculadas a la edad (postmenopááusica y usica y senil) + idiopsenil) + idiopááticasticas

� O.2ª �� Factor etiopatogFactor etiopatogéénico causal (enfermedades, nico causal (enfermedades, medicamentos medicamentos ……))

0��12��2��

��0�# ��

CausasCausas

�� Falta de estrFalta de estréés fs fíísico sobre los huesossico sobre los huesos�� MalnutriciMalnutricióón (n (VitVit D, calcio)D, calcio)�� Falta de Falta de VitVit C C (secreci(secrecióón de sustancias n de sustancias

intercelulares por todas las intercelulares por todas las ccéélsls incluidos OB)incluidos OB)

�� Falta de estrFalta de estróógenos (+ OB)genos (+ OB)�� Edad avanzada Edad avanzada ((�� GH y GH y �� anabolismo proteico)anabolismo proteico)

�� SSííndrome de ndrome de CushingCushing ((GlcGlc aumentan el aumentan el catabolismo proteico e catabolismo proteico e -- -- OB)OB)

3�� /��'��3�,�%�� *�� ,��

*��,��

3%-� ��4��3��5��$��

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*��*��

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7*��7��5� ��7�� 7�� 6��7��'��$�5��7��7��$�+,��

��5��-��

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Clínica y EpidemiologíaClínica y Epidemiología

�� AsintomáticaAsintomática hasta la fracturahasta la fractura�� Fractura por fragilidadFractura por fragilidad�� Disminución de la talla por aplastamiento Disminución de la talla por aplastamiento

vertebralvertebral�� Prevalencia en mujeres blancas de más de 50 Prevalencia en mujeres blancas de más de 50

años : 15%años : 15%--30% (según localización)30% (según localización)�� La prevalencia aumenta con la edadLa prevalencia aumenta con la edad

Factores de RiesgoFactores de Riesgo�� Variable, estado o condición asociado con una mayor probabilidadVariable, estado o condición asociado con una mayor probabilidad de padecer la enfermedad de padecer la enfermedad

y sus consecuencias más determinantes, como son las fracturasy sus consecuencias más determinantes, como son las fracturas�� Esqueléticos/intrínsecos o Esqueléticos/intrínsecos o ExtraesqueléticosExtraesqueléticos/extrínsecos/extrínsecos

�� EdadEdad�� Sexo y razaSexo y raza�� AntropometríaAntropometría�� Masa óseaMasa ósea�� HipogonadismoHipogonadismo�� TabaquismoTabaquismo�� Antecedentes familiares de osteoporosis y personales de fracturaAntecedentes familiares de osteoporosis y personales de fractura�� Factores dietéticos (Factores dietéticos (vitvit D y D y CaCa))�� Enfermedades y fármacos Enfermedades y fármacos osteopenizantesosteopenizantes (litio, antiepilépticos, heparina, (litio, antiepilépticos, heparina,

inmunosupresoresinmunosupresores y y corticoidescorticoides))�� Ejercicio físicoEjercicio físico

DiagnósticoDiagnóstico�� Historia clínicaHistoria clínica�� DxDx radiológico (signo de sospecha)radiológico (signo de sospecha)�� Determinación de la masa ósea: DXADeterminación de la masa ósea: DXA�� DxDx de laboratoriode laboratorio: : analítica generalanalítica general para descartar para descartar

causas de osteoporosis secundaria, causas de osteoporosis secundaria, calciuriacalciuria 24 h24 h(<100 (<100 mgmg/24h/24h�� malabsorcimalabsorcióón o dn o dééficit vit D/ >250 ficit vit D/ >250 mg/24h + Ca/Crea>0,20mg/24h + Ca/Crea>0,20�� hipercalciuria), hipercalciuria), PTH y vit PTH y vit DD para casos seleccionadospara casos seleccionados

�� Marcadores de Marcadores de R.OR.O: Proceden de la actividad : Proceden de la actividad metabólica de las metabólica de las celscels óseas (enzimas, fragmentos óseas (enzimas, fragmentos proteicos…) Indican actividad metabólica del huesoproteicos…) Indican actividad metabólica del hueso--monitorización respuesta terapéutica. Problema: monitorización respuesta terapéutica. Problema: Gran Gran variabilidad biológicavariabilidad biológica

FármacosFármacos

�� BifosfonatosBifosfonatos (+ (+ CaCa y y VitVit D)D): Inhiben la : Inhiben la R.OR.O y y disminuyen la actividad de disminuyen la actividad de osteoclastososteoclastos. .

11-- AnAnáálogos tlogos tóóxicos del ATPxicos del ATP22-- InhibiciInhibicióón de la FPPn de la FPP-- sintasasintasa

�� RaloxifenoRaloxifeno: Modulador selectivo del receptor : Modulador selectivo del receptor estrogestrogééniconico, act, actúúa como agonista en el hueso a como agonista en el hueso aumentando su densidadaumentando su densidad

¡Muchas gracias!¡Muchas gracias!

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