renal transplantasyon ve hepatİt c · renal or liver transplant recipients with hcv infection...
TRANSCRIPT
RENAL TRANSPLANTASYON VE HEPATİT C
Dr. Ebru Sevinç Ok
KONU BAŞLIKLARI
• HCV genel bilgiler
• HCV ve böbrek nakli
• HCV pozitif alıcı
• HCV pozitif verici
HCV epidemiyoloji
• Dünyada hepatit C prevalansı % 2-3
• Ülkemizde % 0.5-0.9
• HD hastalarında % 6.5 (DOPPS verilerinde % 13.5)
• Parenteral yolla bulaşır.
HCV enfeksiyonu
Akut Enfeksiyon
İyileşme %20 Kronik enfeksiyon %80
Akut hepatit maruziyetin ilk 6 ayını kapsar.
%20-30 semptomatik
Fulminan hepatit çok nadir
Siroz %10-20(20 yıl)
Dekompansasyon %5 (yıl)
HCC %2-4 (yıl)
• Bir RNA virusudur
• Ülkemizde genotip 1b: %84 , 1a %8
• Hepatositlerin çekirdeğine ve genomuna
girmediğinden insan vücudundan tam
olarak temizlenebilir.
• Yeni DAA ajanlar ile tedavi başarısı >%95
(IFN başarısı <%50)
HCV tanı
HCV - karaciğer dışı tutulumlar
• Glomerülonefrit
• Vaskülit
• Kriyoglobulinemi
• İnsülin direnci ve diyabet
• Lenfoproliferatif hastalıklar
• Diğer otoimmün hastalıklar
BÖBREKİmmunolojikNon-immunolojik
HCV ve Böbrek
Kronik böbrek hastalığı ve diyaliz, HCV için bir risk faktörüdür
• Diyaliz tipi, süresi, personel/hasta oranı, kan transfüzyon oranı gibi faktörler sıklıkta etkilidir.
DOPPS 2004
HCV pozitif diyaliz hastalarında tüm nedenli ölüm riski 1.35 kat, kardiyovasküler
ölüm 1.26 kat, karaciğer hastalığına bağlı ölüm 3.82 kat yüksek
Fabrizi, J of Viral Hepatitis, 2015
Antiviral Tedavi
• Primer HCV kaynaklı böbrek hastalığının tedavisi
• HCV varlığı ile diyalizde daha yüksek ölüm riski
• Merkez içinde bulaş kaynağı
• Böbrek nakli sonrasındaki hem böbrek hem de hasta sağ kalımı etkilediği için
Yaşam beklentisi düşük DEĞİLSE, tümüne tedavi verilmeli
HCV ve Böbrek Transplantasyonu
1-Bu hastaların yaşam süresi bekleme
listesindeki HCV pozitif hastalara göre
çok daha iyidir.
2-Antiviral ilaçlar ile kür mümkündür ve
İS tedaviden sonra bile kalıcı viral yanıt
devam etmektedir
SDBY’ nde olan tüm hastalar için, HCV varlığı göz ardı edilerek transplantasyon
önerilir.
HCV pozitif hastada tx hazırlığı
• Nakil öncesi tarama testi olarak Anti HCV bakılır, pozitif ise HCV RNA eklenir
Dekompanse siroz?? Kombine organ nakli??
PLT >150.000/mm3 iken kompanse sirozlu bir hastada portal HT oldukça nadirdir. (Baveno VI konsesus)
Laboratuar
Endoskopi
Portal dopler USG
Biyopsi
Fibroscan
Antiviral Tedavi Zamanlama
KDIGO 2017
Canlı Donör Kadavra Donör
Bekleme süresi <24 hafta
Tx sonrası tedavi
Bekleme süresi >24 hafta
G1/G4
Tx öncesi tedavi
diğer
HCV (+) donörşansı??
HCV POZİTİF HASTADA NAKİL SONRASI TAKİP
İmmunsupresif Tedavi
• İmmunsupresif tedavi viral çoğalmayı
arttırabilir.
• Hepatosit kültürlerinde; MMF ve ATG nin
viral replikasyonu arttırırken,
siklosporinin ise inhibe ettiğine dair
çalışmalar mevcut.
Watashi, Hepatology 2003
İndüksiyon
İndüksyon uygulananlarda sağkalım daha iyi
Sureshkumar, Transp Proc 2012Luan, Transplantation 2008
Kalsinörin inhibitörleri
Karaciğer nakli sonrası klinik çalışmalarda,
• Tacrolimus ile nüks süresinin kısa
• Viral replikasyonun daha yüksek olduğunu gösteren çalışmalar mevcut….
• Ancak metaanalizler desteklemiyor. Hasta ve greft kaybı benzer.
Liu Z, Plos One 2014
Böbrek naklinde veri az, bir çalışmada takrolimus ve siklosporin arasında; viral replikasyon ve
karaciğer fibrozisi gelişimi açısından fark saptanmamış.
Kahraman, Clin Neph 2011
Kalsinörin inhibitörleri
427 hasta
Kortikosteroidler• Rejeksiyon tedavileri sırasında verilen bolus steroidler viral replikasyonu arrtırabilir.
• Steroid kullananan ve kullanmayanlar arasında mortalitede fark yok.
Berenguer J Hepatol 1998
Luan, Transplantation 2008
mTORi• 141 karaciğer nakilli hastanın değerlendirilmesinde, sirolimus alanlarda biyopside HCV ilişkili aktivite ve
fibrozis skorları daha düşük, hepatit rekürrensi ve mortalite aynı.
Asthana, Can J Gastr 2011
• Böbrek nakil hasta grubunda KNİ-mTORi değişimi yapılan hastalarda viral yükte anlamlı değişim olmamış.
Galleego, Transplan Proc 2009
İmmunsupresif Tedavi Seçimi
Klinik olarak net etkisi olumlu veya olumsuz bir ilaç seçeneği yok.
HCV varlığı, sonraki parametre…
Hafifletilmiş protokolün getirdiği rejeksiyonun tedavisi daha ağır sonuçlara neden olabilir.
İmmunolojik risk
Diyabet gelişimi
Diğer metabolik parametreler
HCV ve böbrek nakli
4304 hasta; 587 HCV (+) HCV negatif HCV pozitif p
Hasta sağkalımı 96.6 94.5 <0.05
Greft sağkalımı (4 yıl) 94,4 89,5 <0.005
Akut rejeksiyon sıklığı, proteinüri miktarı, de novo glomerulonefrit gelişimi, transplant glomerulopati yüksek
HCV pozitifliği greft kaybı için bağımsız risk faktörü
Bruchfeld, Transplantation, 2004, Scott, Transplantation 2010 Forman, JASN 2004, Cruzado, Am J Trans, 2003
Hasta ve greft sağkalımı
Bir çalışmada TG gelişenlerde Anti HCV pozitifliği %33 iken, olmayanlarda %1.9
Diyabet
Munksgaard, AJ of Transplantation, 2005
Karaciğer Hastalığı
• HCV pozitif böbrek nakil hastalarının karaciğer kaynaklı ölüm riski 10-20 kat daha yüksektir
Scott 2010, Fabrizi 2014
• Fibrozan kolestatik hepatit (progresif form) oldukça nadir , progresyon hızı yavaştır.
• 51 böbrek nakilli hastanın öncesi ve sonrası seri karaciğer biyopsilerinin değerlendirildiği bir
çalışmada karaciğer hasarının artmadığı, hatta hastaların % 77’sinin stabil olduğu veya
düzelme gösterdiği gösterilmiş.
Roth, JASN, 2011
Nakil öncesi karaciğer hastalığının iyi değerlendirilmesi önemli!
Diğer
Sekonder enfeksiyon riski yüksek;
• Septisemi
• Tüberküloz
Kanser riski yüksek
• PTLD ve Myelom
• Lenfoma
• HCC
Medrano, Transplantation 2011, Caillard, Am J Transp 2006, Kondo Worl J Gastr 2013, Takahashi Intern Med 2012
Nakil sonrası takip
• Her vizitte karaciğer fonksiyonları
• Anti HCV ve HCV RNA yılda en az iki kez izlem
• Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma olduğunda biyopsi
• AFP ve USG takibi
• Enfeksiyonların yakın takibi, tüberküloza dikkat
• HCV ilişkili böbrek hastalığı izlemi, proteinüri takibi
• Diyabet yakın takip ve tedavi
• PTLD ve diğer lenfomalar için dikkat
Antiviral Tedavi (Direct Acting Antiviral)
Antiviral Tedavi (Direct Acting Antiviral)
DAA tedavi protokolleri
HARVONİ Sofosbuvir+Ledipasvir
GFR<30 ml/dk da Sofosbuvir güvenli değil
PROD (Exviera+Viekirax) Paritaprevir-Ritonavir-Ombitasvir-Dasabuvir
!Kalsinörinler ile ciddi etkileşimi var…
Önerilen doz Tac 0.5 mg/hf, CyA 1/5 doz
Ribavirin
Anemiye dikkat
En sık yan etkiler halsizlik, bitkinlik, GİS semptomları
Antiviral Tedavi –KDIGO 2017
HARVONİ
30
HCV RNA(+)GT 1
Tedavi Naiv
Dekompanse sirozChild B-C
Kompanse sirozChild A
Nonsirotik
PRODGT 1b→12 H
GT 1a→12 H+RBV
PRODGT 1b→12 H
GT 1a→24 H+RBV
HARVONİGT 1a-b →12 H+RBV
veya 24 H
veya
HARVONİGT 1a-b →12 H+RBV
veya 24 H
Antiviral Tedavi -SUT
Tedavi zamanlanması???
Yanıt oranı ; 4. haftada %88, tedavi sonunda %100
Efficacy and Safety of Sofosbuvir-Based Antiviral Therapy to Treat Hepatitis C Virus Infection After Kidney Transplantation Kamar, Am J Transplant 2016
(25)
Successful treatment of Hepatitis C in renal transplant recipients with direct-acting antiviral agents. Sawinski, Am J Transplant 2016
Kinetics of HCV viral load clearance on DAA therapy.20 HCV (+) / RNA (+)
%88 genotip 1
Antiviral tedavi ortalama nakil sonrası 800.
günde başlanmış
Rejim çoğunlukla sofosbuvir 400 mg/g+
simeprevir 150 mg/g
12. haftada kalıcı viral cevap % 100
Efficacy and tolerability of interferon-free antiviral therapy in kidney transplant recipients with chronic hepatitis C Fernandez, J Hepatol 2017
%57 Sob/Led tedavisi almış. Kalıcı viral yanıt %98
• C, cirrhosis; d/c, iscontinuation; LT, liver transplant; RAS, resistance-associated substitution; RT, renal transplant.
100 97
75
100
0
20
40
60
80
100
Liver tranplant Liver tranplant Renal tranplant Liver tranplant
SVR
12
(%
)
66
Compensated cirrhosis Non-cirrhotic
Death was due to tacrolimus overdosenN
3334
9 12
3 3
3 d/c due to AE
1 relapse
HCV GT1 HCV GT4
Safety, n/N (%)Cohort 3
GT1LT + C
Cohort 4GT1
LT, NC
Cohort 5GT1
RT, NC
Cohort 6GT4
LT ± C
AE leading to D/C of study drugs
0 1/34 (3) 2/12 (17) 0
SAE 0 3/34 (9) 4/12 (33) 0
Death 0 0 1/12 (8) 0
There were 3 study drug related SAEs (nausea and vomiting, acute respiratory
failure, and tacrolimus overdose), and led to d/c of study drug
Grade 3 laboratory abnormalities were rare, and there were no grade 4 events± Cirrhosis
CORAL-I (Cohorts 3–6): Safety and Efficacy of OBV/PTV/R ± DSV ± RBV in Adult Renal or Liver Transplant Recipients with HCV Infection Agarwal, EASL, April 2017
Nine of 12 renal transplant recipients achieved SVR12, with no virologic failures; however, 33% of renal transplant patients receiving OBV/PTV/r + DSV + RBV discontinued prematurely. Tacrolimus dose reduction and close monitoring of tacrolimus levels are needed to manage the interaction with ritonavir and potential serious AEs. For this reason, regimens with a reduced DDI burden are under development for transplant recipients.
Böbrek Nakli Hastalarındaki Hepatit C Virus Enfeksiyonunun Paritaprevir-Ritonavir-Ombitasvir-Dasabuvir (PrOD) ile tedavisiNilay Danış1, Hüseyin Töz2, Nalan Gülşen Ünal1, Mümtaz Yılmaz2, İlker Turan1, Fulya Günşar1, Zeki Karasu1, Galip Ersöz1, Mehmet Özkahya2, Ulus Akarca1
• 18 hasta ,Genotipi 1b (9) de tedavi PrOD; 1a da PrOD+Ribavirin (9) ile yapıldı.
• 9 hastada (%50) 4. haftada HCV RNA negatifleşmesi sağlandı.
• Tedavi bitimi tüm hastalarda (%100) HCV RNA ları negatif
• Siklosporin dozu 4/8 inde haftada 1, 3/8 nde günaşırı, 1/8 inde hergün 50 mg
• Takrolimus kullanan 6 hastanın 1 inde ilaç kesildi, 3 ünde 10 günde 1, 2 sinde haftada bir olarak 0.5-1.5 mg dozda kullanıldı.
• Yan etki Ribavirin kullananlarda anemi
• Tedavi öncesi ve sonrası kreatinin, eGFR, proteinüri ve albümin değerlerinde anlamlı farklılık görülmedi.
Harvoni alan ayrı 9 hastalık grupta ilaç dozu değişimi yok, tümünde kalıcı viral yanıt
Graft Outcome After Treatment of HCV Positive Kidney Transplant Recipients With Ritonavir-based Direct Acting Antiviral, Urology and Nephrology Center, Mansoura University, Egypt, ESOT 2017
5 hasta, PROD tedavisi, İS doz modifiksyonu: Tac.: 0.5 mg/ week. CsA: 20% Sirolimus: 50%
HCV POZİTİF DONÖR
HCV (+) donör
Nedenler:
• Yetersiz organ havuzu
• HCV pozitif dönörden pozitif alıcıya böbrek nakli bekleme süresini kısalttır. ( Bir çalışmada 300 gün)
Engeller:
• HCV organ nakli ile bulaşır.
• Medikolegal faktörler
• Süperenfeksiyon ve aktif virüs bulaşı riski
• ABD da HCV pozitif organ alıcılarında Genotip 1 olma zorunluluğu var
HCV (+) donör-KDIGO 2017
HCV (+) dönör
RHCV (-) RHCV (+)
DHCV (+)
1994-1998 USRDS. 484 pozitif böbrek, 165 negatif, 319 pozitif alıcıyaDonör HCV durumu hasta sağ kalımında bağımsız risk faktörüGreft sağ kalımında etkisiz
Ölüm nedenleri KVS ve enfeksiyon açısından farksızHCV (+) donör alıcılarında KC hastalığına bağlı ölüm %6.6 (vs%0.5)
Bucci, JASN 2002
HCV (+) donör• UNOS verileri, 2001-2015.
• 4531 HCV (+) alıcı içinden, propensity score matching ile 623’er hasta seçilmiş.
Cohen, Clin Kidney 2017
HCV (+) donör
Nowak, Kidney İnt Rep 2017
21 Anti HCV pozitif
HCV RNA negatif böbrek
HCV negatif alıcı
Hiçbirinde bulaş yok!
Transplanting Hepatitis C Kidneys into Negative Kidney Recipients[THINKER]; ClinicalTrials.gov number,NCT02743897 Goldberg, NEJM, July 2017
HCV pozitif, tümü genotip 1 kadaverik donörler
Postop 3. günde HCV-RNA bakılmış
Pozitif ise Elbasvir/Grazoprevir başlanmış
Tedavi süresi 12 hafta
24. haftadaki kontrolde tüm hastalarda kalıcı viral yanıt
sağlandığı gösterilmiş.
Transplanting Kidney Allografts from Hepatitis C Infected Donors into Hepatitis C Uninfected Recipients: Re-Thinking the Thinker Trial.
Ann Hepatol, Sep 2017 .
Early Results of Pilot Study Using Hepatitis C Virus (HCV) Positive Kidneys to TransplantHCV Infected Patients with End-Stage Renal Disease Allowing for Successful Interferon-Free Direct Acting Antiviral Therapy after Transplantation Cureus, 2016
• 7 tane HCV pozitif hastaya, pozitif donörden böbrek takılmış
• 3-6 ay arasında antiviral tedavi başlanmış (Harvoni)
• 1 hasta tedaviyi tamamlamamış diğer tümünde kalıcı viral yanıt elde edilmiş
• Böbrek fonksiyonları stabil seyretmiş
Sonuçlar
• Günümüzde HCV kür şansı oldukça yüksek bir enfeksiyondur
• Transplantasyon sonuçlarının çoğu DAA tedavi döneminden öncedir.
• HCV hazırlık değerlendirme önemli, immunsupresif seçiminde değil
• HCV pozitif donör sonuçları iyi değil, ancak yeni tedaviler durumu değiştirebilir