Mecanismos de regeneración tisular y de los órganos

¿Por qué no podemos regenerar completamente un tejido?

• Ausencia de formación de blastema

• Rápida respuesta fibroproliferativa

• Vía Wnt/β-catenina (epitelio de intestino, Medula ósea, y musculo)

• Riñón – Hipertrofia en nefronas y replicación de cél. del TP

• Páncreas (exocrino e islotes) – transdiferenciación de cél. ductales/ diferenciación de cél. Madre con factores Oct4 y Sox2

Regeneración hepática

• Le resección de un 60% de hígado de un donante vivo da una duplicación del hígado residual en un mes

• Hiperplasia / crecimiento compensador

MEC e interacciones célula-matriz

• Reparación y regeneración

• Regula crecimiento, proliferación, movimiento y diferenciación de cél.

• Se remodela constantemente

• Secuestra agua y minerales

Funciones MEC

• Soporte mecánico: anclaje y migración

• Control del crecimiento celular: señales y receptores

• Andamiaje para renovación celular: por la membrana basal, para la organización

• Establecimiento de un microambiente tisular

• Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras: Ej. FGF, HGF.

MEC componentes

• Proteínas estructurales: colágeno y elastinas

• Glucoproteínas adhesivas

• Proteoglucanos y hialuronano (resiliencia y lubricación)

• Matriz intersticial: colágeno fibrilar y no, elastina, fibronectina, proteoglucanos y hialuronano

• MB: colágeno no fibrilar(IV), laminina, heparán sulfato y proteoglucanos

Colágeno

• Constituido por 3 cadenas que forman un

trímero, en forma de triple hélice

• Polipéptido con secuencia repetida Gly-X-Y

• Con aá especializados 4-hidroxiprolina

hidroxilisina

• Colágenos interrumpidos y no interrumpidos

Elastina, fibrilina y fibras elásticas

• Capacidad de expansión y retracción(distensibilidad) – fibras

• Cada fibra tiene un núcleo – elastina

• Grandes vasos, piel, útero y ligamentos

• Fibrilina rodea la elastina

• Microfibrillas

• Síndrome de Marfan

Proteínas de adherencia celular MAC

• Inmunoglobulinas

• Cadherinas

• Integrinas

• Selectinas

Interacción homotípicaInteracción heterotípica

• Integrinas- ligadas a proteínas de MEC, y a otras proteínas de adherencia de células vecinas

• Laminina- se une a MEC y receptores de superficie celular

Fibronectina- Colágeno, fibrina proteoglucanos y otros receptores

Tisular

ARNm

Plasmática

MAC

• Cadherinas

• 90 miembros que participan en interacciones entre cél del mismo tipo

Uniones celulares cadherinas

Zonulaadherens

Desmosomas

MAC posiblemente implicadas en procesos patológicos

• SPARC(proteína secretada ácida y rica en cisteína) Da remodelación tisular por agresiones e inhibe la angiogenia

• Trombospondinas - inhiben la angiogenia

• Osteopontina (OPN) regula la calcificación, migración de leucocitos, remodelación vascular, fibrosis

• Tenascina - morfogenia y adherencia celular

Glucosaminoglucanos GAG y proteoglucanos

• Los GAG - Polímeros largos y repetidos de disacáridos

• Unidos a una proteína central – proteoglucanos

• Moduladores de inflamación, respuestas inmunitarias, crecimiento y diferenciación celular

GAG

• Heparán sulfato

• Condroitín/dermatán sulfato

• Queratán sulfato

• Hialuronano HA

HA- superficie interna de la MP

Espacio extracelular-MP

Cadenas de Ha de la MEC

Curación mediante reparación, formación de cicatrices y fibrosis

Lesión tisular

Reparación por colágeno y componentes MEC

Cicatriz(sustitución de cel. Parenquimatosas por colágeno

Reparación por deposito de t. Conjuntivo :

• Inflamación

• Angiogenia

• Migración y proliferación de fibroblastos

• Formación de cicatriz

• Remodelación del tejido conjuntivo

¿Como se puede dar una buena reparación y regeneración?

• La capacidad proliferativa de las células del tejido

• La integridad de MEC

• La resolución de la cronicidad de la lesión y la inflamación

Mecanismos de la angiogenia

• Proceso que afecta a rx fisiológicas y patológicas

• Formación de vasos en adultos – ramificación y extensión de vasos previos(pero también se puede por reclutamiento de CEP)

P. ContacC. EndotelialesMEC

Angiogenia a partir de vasos existentes

• Vasodilatación – NO y aumento de permeabilidad por VEGF

• Degradación de la MB del vaso original

• Migración de cél endoteliales

• Proliferación de las celular endoteliales

• Maduración de las células endoteliales – inhibición de crecimiento y remodelado

• Reclutamiento de células periendoteliales

Factores y receptores de factores de crecimiento implicados en la angiogenia

• VEGF se secreta por Células estromales

Mesenquimatosas

• La transmisión de señales mediante VEGF estimula:

Supervivencia de células endoteliales

Proliferación Motilidad Nuevos capilares

Principales componentes y acciones del sistema VEGF

Transmisión de señales mediante la vía de Notch y angiogenia

• Vía de Notch:

Modula la vasculogenia

Induce ramificación correcta de neovasos

la angiogenia excesiva – respuesta a VEGF

Se describen:

• 5 ligandos de Notch:

Jagged 1 y 2; Ligando parecido a delta (DII) 1, 3 y 4.

• 4 receptores transmembrana (Notch 1-4 )

• Durante la angiogenia:

La célula Directora (c. de punta) sufre proliferación y emigración. (VEGF induce a delta 4)

Las células de tallo conservan la conexión con el vaso (Notch 1 y 4)

Interacciones entre Notch y VEGF durante la angiogenia

Estabilización• Sucede por:

Reclutamiento de los pericitos y células musculares lisas (c. periendoteliales)

Deposito de proteínas en la MEC

Participación de:

Las angiopoyetinas (Ang1 y Ang2): recluta células periendoteliales

PDGF: recluta c. musculares lisas

TGF-β: estabiliza vasos neoformados.

Proteínas de la MEC reguladoras de la angiogenia

• Integrinas αvβ3 formación y mantenimiento de neovasos

• Proteínas de la MEC, trombospondina 1, SPARC y tenascina C desestabiliza interacciones entre célula-matriz potenciando angiogenia

• Proteinasas, activadores de plasminogeno y MMP Importantes para remodelado tisular

Liberan endostatina inhiben angiogenia

Liberan VEGF y FGF-2 estimulan la angiogenia

Curación de heridas cutáneas

Factores locales y sistémicos que condicionan la cicatrización de las heridas

Factores sistémicos:

• Nutrición

• Estado metabólico

• Estado circulatorio

• Hormonas

Factores locales:

• Infección

• Factores mecánicos

• Cuerpos extraños

• Tamaño, localización y tipo de herida

Aspectos patológicos de la reparación

• Formación inadecuada de tejido de granulación o del ensamblaje de la cicatriz

rotura ulcerar

• Formación excesiva de los componentes del proceso de reparación

• Formación de contracturas

fibrosis