REPASO DE GENÉTICA Capitulo 1

Dr. Carlos Alejandro Gonzales Medina

Médico Cirujano Facultad de Medicina San Fernando. Universidad Nacional Mayor de San Marcos Cátedra de Embriología Humana y Genética

Departamento de Ciencias Morfológica UNMSM-San Fernando Asociación para el Desarrollo de la Investigación en Ciencias de la Salud (ADIECS)

CONTENIDO

1. Bases moleculares de la herencia, conceptos

2. Patrones de herencia. Ejemplos

3. Citogenética clínica

4. Inmunogenética

Conceptos básicos

• Toda la información hereditaria que setransmite de los progenitores a sudescendencia está contenida en dos ácidosnucleicos: el DNA o ácido desoxirribonucleicoy el RNA o ácido ribonucleico. Ambos ácidosnucleicos están formados por nucleótidos.

• Cada nucleótido contiene un fosfato, unapentosa y una base. Estos dos últimoselementos constituyen un nucleósido

La pentosa es desoxirribosa para el DNA y ribosa para el RNA. Los carbonos de la pentosa se numeran del 1´ al 5´. El C1´ se liga a un nitrógeno de una base y el C5´ al fosfato.

El DNA se compone de dos cadenas de desoxirribonucleótidos enrolladas en sentido

helicoidal y con direcciones opuestas. Las bases se encuentran en el interior de la hélice.

En los nucleótidos, la pentosa y los grupos fosfatos desempeñan un papel estructural en el mantenimiento de la hélice de DNA, mientras que las bases nitrogenadas son las portadoras de la información genética.

Las cuatro bases características del DNA son: derivadas de la purina y derivadas de la pirimidinas. En el RNA en lugar de timina encontramos uracilo. El apareamiento de bases tiene lugar de la siguiente forma: adenina con timina o uracilo (RNA) y citosina con guanina.

NOTA: transiciones, cuando un par de bases es sustituido por su alternativa del mismo tipo y transversiones, cuando un par de bases es sustituida por otra del otro tipo

Conceptos básicos

• Los cuatro tipos de bases del DNA se ordenan en grupos de tres,constituyendo un triplete, que origina una palabra clave o codón.

• De los 64 codones posibles, 61 especifican aminoácidos. Los otrostres son señales de detención.

• La secuencia de DNA que codifica para una cadena polipeptídicarepresenta un gen.

• La mayoría de los genes presentan en su secuencia de DNA 2regiones– codificadoras: exones.– no codificadoras: intrones.

• El conjunto de intrones y exones se denomina cistrón y representa,por lo tanto, la unidad funcional de DNA que controla la estructurade una cadena polipeptídica.

CODONES DE TERMINACIÓN: UAA,UGA Y UAGCODON DE INICIACIÓN: AUG

Conceptos básicos

• El código genético tiene tres características fundamentales:o Es universal: cada triplete específico equivale a un aminoácido específico en todas las

especies.

o Es degenerado: algunos aminoácidos están codificados por más de un triplete.

o Los codones no se solapan.

• Se dice que una célula está expresando un gen determinado cuando sintetiza la molécula quecodifica ese gen.

• No todos los genes contenidos en el núcleo se expresan, sólo se utilizan aquellos quenecesita la célula en cada momento y en función de su especialización.

• El DNA se transcribe a ARN primario (que contiene los exones y los intrones).

• Este ARN sufre un proceso de eliminación de los intrones (“splicing”), obteniendo de estaforma el ARNm.

• Éste es traducido a un péptido que posteriormente se unirá a otros péptidos para formar unaproteína.

RNAm

RNAp

Síntesis de proteínas

• La información genética codificada en el DNA de los cromosomas se transcribeprimero a una copia de RNA.

• Durante la transcripción, los ribonucleótidos se alinean a lo largo del DNAsiguiendo las reglas de apareamiento de las bases y por acción de la RNApolimerasa, dando lugar a una copia fiel de toda la secuencia génica.

• Este RNA mensajero, antes de salir del núcleo, sufre modificaciones. Se eliminanlas secuencias intercaladas o intrones, se agrupan las secuencias codificadoras oexones (splicing), al extremo 5´ se une la estructura CAP y el extremo 3´ sufre unapoliadenilación: es el RNAm maduro.

• El RNAm penetra en el citoplasma y se une a los ribosomas. Los ribosomas songránulos formados por RNA y proteínas, que se presentan aislados o agrupadosformando polisomas y que sirven como molde para la síntesis proteica.

• En el citoplasma se encuentra el RNA de transferencia, que contiene un triplete debases complementario de un codón del RNAm y transporta el aminoácidocorrespondiente.

• Estas moléculas de RNAt se alinean a lo largo de la molécula de RNAm, losaminoácidos que transportan forman enlaces peptídicos y la proteína completa sedesprende del ribosoma.

Pregunta

1.El ARN primario resultante de la transcripción es objeto de un meticuloso proceso de

maduración hasta su forma definitiva, en el trascurso del cual se eliminan secuencias de

nucleótidos adicionales presentes en regiones centrales del ARN primario y que se

conoce como:

a) Exon b) Intron c) Gen d) Cebador e) Molde

2.Los tres codones de terminación son:

1)uaa, uga y uag 2) aua, agg y aga 3) cag,cug,y cgg 4) gcc,gac,y gcc 5) uaa, aua y cgc

3.La información genética esta contenida en determinadas secuencias de ADN, o genes y su expresión requiere la síntesis de proteínas como moléculas efectoras. En este contexto ¿qué se entiende por transcripción?

a) síntesis de proteínas con actividad enzimático

b) síntesis de cualquier proteína celular

c) síntesis ARN mediante copias de determinadas secuencias de ADN o genes

d) síntesis de ARN mediante la reparación de otro ARN

e) síntesis de ARN mediante la copia solo de las secuencias exónicas de un gen

• Inicialmente se pensó que los intrones (secuencias de ADN no codificantes)no tenían utilidad, pero se ha visto que tienen una importancia vital en laregulación de la transcripción, como ADN estructural, etc.

• En ocasiones, un único gen puede dar lugar a distintas proteínas pormaduración alternativa del ARN (“splicing” alternativo) que consiste enque, en determinados genes, algunos exones son considerados comointrones y, por tanto, cortados, en el proceso de maduración del ARNphacia ARNm. Un mismo gen puede dar lugar a varios ARNm distintos quecodificarán proteínas distintas.

• Otro mecanismo genético para obtener varias proteínas distintas de unmismo gen es la conmutación (“switch”, en inglés). Se produce por unproceso de activación-inactivación de segmentos génicos concretos.

• El mejor ejemplo es el del cambio de clase de las inmunoglobulinas: elmismo gen de la cadena pesada de inmunoglobulinas puede codificar alprincipio IgM y luego cambiar a IgA, IgE o IgG. Es lo que se denominaconmutación génica o switch.

NOTA para considerar

Ese control se realiza, a nivel de la regulación del ADN, en la transcripción delgen (también puede regularse a nivel postranscripcional). Así actúan lashormonas tiroideas y esteroideas.

Generalmente en la parte anterior al inicio del gen están un conjunto deestructuras denominadas promotores. En ellos se encuentran secuencias queorientan a la DNA polimerasa, donde tiene que empezar la transcripción, asícomo otras secuencias que son reconocidas por otras estructuras comohormonas y factores de transcripción para estimular o inhibir la transcripción

Control de la expresión genética. Factores de transcripción.

El material genético se localiza en el núcleo celular en forma de cromatina o cromosomasLa cromatina consta de DNA combinado con proteínas (ácidas y básicas o histonas ) y RNA en forma fibrilar.

ORGANIZACIÓN DEL ADN CELULAR.CROMOSOMAS.

RECORDAR

• El núcleo celular es el orgánulo, donde está contenida la mayor parte de lainformación genética de la célula; debido a su contenido en ADN,proteínas asociadas y ARN (que tienen carga negativa) se denominacromatina al contenido nuclear.

• La organización funcional de la cromatina durante la interfase (el períodocomprendido entre dos divisiones celulares) no se conocecompletamente; no obstante se diferencian dos tipos: la eucromatina y laheterocromatina.

• Eucromatina corresponde a la cromatina “clara”, tiene poca afinidad porlos colorantes y es activa transcripcionalmente (su información setranscribe a ARNm).

• Heterocromatina o cromatina densa, está empaquetada (no se estáusando) y, por tanto, tiene un aspecto más oscuro. Hay dos clases:Facultativa y Constitucional o constitutiva

Clases de Heterocromatina

• Facultativa, que puede pasar a eucromatina, siendo entonces cuando se transcribesu información. Un ejemplo es el cromosoma X inactivo en las mujeres por efectoLyon.

• Constitucional o constitutiva. Siempre está condensada, no contiene genesfuncionales (no se transcribe a ARNm). Está formada por secuencias repetitivas denucleótidos repetidos en tándem que se conocen como ADN satélite.

• Este tipo de ADN es extraordinariamente polimórfico tanto en su secuencia comoen la longitud y distribución cromosómica, por lo que es muy utilizado paradeterminar “las huellas dactilares genéticas”. En los cromosomas metafásicos selocaliza fundamentalmente en la proximidad del centrómero, por lo que se creetiene una función estructural.

CROMOSOMAS

• Durante la profase las fibras de cromatina se condensan para constituir loscromosomas.

• Cada cromosoma consta de dos bastones, denominados cromátides,unidos por el centrómero.

• Los cromosomas sexuales son homólogos para la mujer (XX) y heterólogospara el hombre (XY), puesto que ambos miembros del par no sonidénticos.

• El cromosoma X es más grande y es portador de numerosos rasgoshereditarios, además de la determinación del sexo. El cromosoma Y esmás pequeño y transporta, casi de forma exclusiva, la determinación delsexo masculino.

• NOTA– La localización exacta del gen dentro del cromosoma se denomina Locus.

– La transmisión de un bloque de locis contiguos en un gen se denomina haplotipo.

CONSIDERAR

• Los autosomas son cromosomas homólogos, puesto que ambos miembrosdel par suelen ser idénticos en cuanto a forma, tamaño y loci genéticos.

• El conjunto de todos los genes que porta un individuo se denominagenotipo.

• El conjunto de todas las características observables en un individuo(constitución anatómica, fisiológica, bioquímica y psicológica) sedenomina fenotipo y es el resultado de la interacción entre el genotipo yel medio ambiente.

CONSIDERAR

• Más de una quinta parte de los genes de todo ser humano existe en unaforma que difiere de la presente en la mayoría de la población. Estavariabilidad genética de la población normal se conoce comopolimorfismo.

• Un polimorfismo se define como aquella variación genética detectable en,al menos, un 1% de la población. Muchas de ellas no tienen ningunaconsecuencia biológica, bien porque se producen fuera de las regionescodificantes o fuera de los genes o bien, menos frecuentemente, porquelos cambios que ocasionan no alteran la secuencia de aminoácidos o laestructura o función de la proteína.

NOTA• La alteración de distintos genes puede originar un mismo fenotipo: es el fenómeno de

heterogeneidad genética.

• Distintas alteraciones en un mismo gen pueden originar fenotipos distintos: es laheterogeneidad molecular o alélica.

• Pleitropia se da cuando un único gen produce múltiples efectos fenotípicos

Mecanismos de producción de enfermedades

• La causa más frecuente de anomalías prenatales en el desarrollo humano es desconocida

• En lo referente a las enfermedades genéticas, conocemos seis mecanismos por los que se pueden originar enfermedades genéticas en el hombre.

– Gen mutante único (enfermedades monogénicas). Dentro de este grupo, las más frecuentes son las de herencia autosómica dominante.

– Alteraciones multifactoriales o poligénicas (son las más frecuentes de todas).

– Anomalías cromosómicas.

– Defectos del ADN mitocondrial.

– Expansión de secuencias.

– Sistema de reparación del ADN defectuoso.

Herencia autosómica dominante

• Es el patrón de herencia donde el gen defectuoso (alelo enfermo) esdominante y se localiza en un autosoma, por tanto el gen sano secomporta de modo recesivo.

• Los dos sexos tienen la misma probabilidad de padecer y transmitir laenfermedad, al estar localizado el gen anómalo en un autosoma, y no enun cromosoma sexual.

• La mayoría de las enfermedades dominantes suelen mostrar doscaracterísticas que no aparecen en síndromes recesivos: edad tardía deaparición y expresión clínica variable. Esta última característica está enfunción de la penetrancia y expresividad del gen afectado.

• Se conocen más de 1.500 enfermedades que siguen esta herencia. La másfrecuente es la hipercolesterolemia familiar

• Se manifiestan en estado de heterocigosis, por un alelo mutante que se localiza en uno de los autosomas

Herencia

autosómica

dominante

Patrón hereditario característico

• Los alelos dominantes (patológicos o no) siguen un patrón característico:

1. Transmisión vertical. Todo individuo afectado tiene un progenitor afectado. No hay portadores sanos (aunque sí modificaciones de la expresión).

2. Afecta a ambos sexos por igual, el individuo normal es genotípicamente homocigoto recesivo.

3. Un enfermo tendrá un 50% de hijos afectados y un 50% de hijos sanos

4. Los hijos normales de un afectado sólo tendrán hijos normales.

5. Cierta proporción de afectados se deben a una mutación “de novo” o espontánea, en la que el gen normal pasa a defectuoso

NOTA:FACTORES QUE INFLUYEN EN LA EXPRESIÓN GÉNICA.

• Penetrancia de un gen (P) es la capacidad de expresión fenotípica del mismo.

• La penetrancia de una enfermedad es un dato porcentual, se mide como el porcentaje de individuos que poseen el alelo alterado y además expresan el fenotipo correspondiente, sobre el total de personas que poseen el alelo responsable de dicho carácter, padezcan la enfermedad o no.

• En las enfermedades autosómicas recesivas, los homocigotos suelen tenerpenetrancia completa.

• En las autosómicas dominantes, la penetrancia suele ser incompleta, es decir queen algunas personas el gen sano se comporta como dominante.

• Las causas del fenómeno de la penetrancia pueden estar en interacciones conotros genes, factores ambientales o en el imprinting.

• Expresividad es la fuerza con que se manifiesta un determinado gen penetrante. En una enfermedad son los diferentes grados de afectación dentro de los individuos que la padecen.

• Por tanto, las modificaciones en la expresión génica debidas a otros genesasociados, o a factores ambientales, originan modificaciones en loscuadros clínicos que van a darnos una expresión variable en diferentespersonas y, en un mismo individuo, en las distintas etapas de la vida.

NOTA:FACTORES QUE INFLUYEN EN LA EXPRESIÓN GÉNICA.

Herencia autosómica recesiva

• El gen defectuoso (alelo anómalo) es recesivo y se localiza en un autosoma. Si el sujeto es heterocigoto, no padece la enfermedad, puesto que el gen sano es DOMINANTE sobre el patológico recesivo.

• Para que un individuo padezca la enfermedad, debe ser homocigoto para el alelo anómalo (ambas copias de los genes alteradas).

• Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de padecer y transmitir la enfermedad.

• Patrón de herencia.

1. Transmisión horizontal, en la que padres normales pueden tener hijos enfermos.

2. Un progenitor enfermo tiene hijos normales, a no ser que el otro progenitor también sea portador.

Se pueden dar los siguientes casos:

– Los dos progenitores enfermos: todos los hijos enfermos.

– Un progenitor enfermo y otro portador: 50% de los hijos enfermos y 50% portadores.

– Ambos progenitores son portadores: el 25% de los hijos serán enfermos, otro 25% sanos y el 50% restantes portadores.

– Sólo un progenitor portador: 50% de los hijos portadores y 50% sanos

Características• La consanguinidad favorece la reunión en un individuo de genes recesivos raros.

• La ventaja selectiva del heterocigoto hace que a veces aparezca cierta enfermedad en mayor porcentaje de lo esperado. Un ejemplo lo tenemos en los individuos heterocigotos para el gen de la anemia falciforme, más resistente al paludismo que los homocigotos sanos (con dos copias no alteradas del gen de la anemia falciforme).

• La enfermedad monogénicas autosómica recesiva más frecuente es la anemia drepanocítica

Talasemias

Herencia

autosómica

recesiva

Herencia autosómica codominante

• Se expresa al mismo tiempo el fenotipo determinado por los dos alelos.

• Ejemplos de codominancia son:

— Grupos sanguíneos.

— Sistema HLA.

— Hemoglobinopatías cualitativas: C, E, S.

— Hemoglobinopatías cuantitativas: alfa y betatalasemia.

• Los genes que codifican para cadenas alfa se encuentran en el cromosoma 16 y para las cadenas beta en el 11.

• Los genes que codifican paraproteínas del complejo HLA se encuentran en el brazo corto del cromosoma 6. Hay 4 locis: A, B, C y D.

Herencia autosómica codominante

• Se ha encontrado cierta asociación entre ciertos alelos del sistema HLA y determinadas enfermedades:

— HLA B5: enfermedad Behçet.

— HLA B8: enfermedad celíaca.

— HLA B27: espondilitis anquilopoyética, síndrome de Reiter, uveítis anterior.

— HLA DR2: esclerosis múltiple.

— HLA DR3: lupus, DM tipo I.

— HLA DR4: artritis reumatoide, DM tipo I.

— HLA Dw3: síndrome Sjögren, enfermedad celíaca.

— HLA A3, B14: hemocromatosis.

Herencia ligada al sexo

• Se habla de herencia ligada al sexo cuando el gen que controla el carácterque estudiamos se sitúa en un cromosoma sexual.

• En los cromosomas X e Y humanos o heterocromosomas se distingue unsegmento homólogo (se recombina en la meiosis) y un segmentodiferencial o heterólogo (no se recombina).

• Si el gen se sitúa en la región diferencial o heteróloga, decimos que elcarácter está ligado totalmente al sexo, pues no hay posibilidad desobrecruzamiento entre los cromosomas X e Y en la meiosis.

• Si el gen se sitúa en la región homóloga, también conocida comopseudoautosómica, el carácter está ligado parcialmente al sexo: en lameiosis puede pasar de un cromosoma a otro.

HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X (HOLOGÉNICA)

Patrón de herencia:

a. Las mujeres se encuentran afectas el doble que los varones.

b. Un varón afectado transmite su enfermedad a todas las hijas.

c. Una mujer afectada transmite su enfermedad a la mitad de los hijos e hijas.

• La herencia dominante ligada al cromosoma X es rara, por ejemplo:

– Enfermedad de Fabry

– síndrome de Rett

– Raquitismo resistente a la vitamina D (hipofosfatemia)

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

• Se conocen más de 200 enfermedades, entre las más importantes (y más preguntadas) están: hemofilia A, daltonismo, síndrome de Bruton y distrofia muscular de Duchenne.

Patrón de herencia:

a. Afecta a los varones casi exclusivamente. Para que una mujer padezca la enfermedad, debe ser homocigota para el gen anómalo (ej.: daltonismo); esta situación es incompatible con la vida para la mayoría de las enfermedades ligadas al X (como la hemofilia), en las que sólo existen enfermos varones.

b. Los enfermos pueden tener padres sanos, pero abuelos o tíos afectados de la enfermedad (en algunos textos lo llaman patrón de herencia inclinada o diagonal).

c. La transmisión es por madre portadora asintomática, la mitad de hijas serán portadoras y la mitad de hijos enfermos. Un padre enfermo tendrá el 100% de hijas portadoras y todos los hijos sanos

d. El índice de mutaciones espontáneas es muy elevado, producidas durante la espermo u ovogénesis.

• También es posible la mutación en los primeros estadios de la embriogénesis, se originarán entonces dos poblaciones de células, una con el X mutado y otra normal (mosaicismo).

Herencia ligada al sexo X

NOTA : HERENCIA LIGADA AL Y (HOLÁNDRICA).Está mediada por genes que se sitúan en la región diferencial de cromosoma Y. Los enfermos transmiten la enfermedad a todos los hijos varones.Entre las mutaciones patológicas que los afectan se encuentran cierta membranainterdigital de los pies y algún tipo de hipertricosis e ictiosis.

. Incontinencia pigmeti

Heterogeneidad

• El término heterogeneidad genética hace referencia a aquellas enfermedades enlas que el fenotipo de enfermedad se puede deber a mecanismos genéticosdiferentes tales como mutaciones, deleciones, interacciones génicas,heterogeneidad de locus, alélicas, etc., y combinaciones de los anteriores.

– Heterogeneidad clínica. Mutaciones distintas en el mismo gen pueden darcuadros clínicos diferentes o de diferente gravedad. Ej. Distrofias de Duchenney Becker.

– Heterogeneidad de locus. Alteraciones en genes distintos (locus diferentes)pueden dar un cuadro clínico idéntico. Ej. El ya citado de las retinitispigmentarias.

– Heterogeneidad molecular o alélica. Alteraciones diferentes en un mismolocus (gen) pueden producir varios fenotipos distintos de enfermedad(Ej.betatalasemias) o un mismo fenotipo enfermo,aunque la mutación sea enzonas distintas del gen (Ej. Fibrosis quística). Distintas mutaciones en el gen delas cadenas de globina beta dan lugar a diferentes formas de betatalasemia oanemia de las células falciformes.

Variaciones en la expresión génica

• Fenocopias. Son modificaciones fenotípicas no hereditarias debidas acondiciones ambientales especiales. Así, un individuo con genotipo normalpuede presentar un fenotipo mutado por causas no genéticas, por ej.enfisema asociado al tabaquismo, frente al enfisema que se desarrolla enlos homocigotos para el gen de la alfa-1-antitripsina alterado.

• Ausencia de penetrancia. Ausencia de expresión del genotipo mutado,cuando éste debería manifestarse. Se debe a otros factores génicos,ambientales o al azar. También recibe el nombre de penetranciaincompleta. Un ejemplo son las formas de psicosis maniacodepresivas.

• Interacción génica. Algunos defectos son resultados de la interacción dedos o más alelos que se encuentran en loci distintos. Esto puede suponerefectos aditivos o supresores sobre el fenotipo esperado por la acción decada loci aislado. Un ejemplo está en la alfatalasemia y la casi completasupresión sobre la betatalasemia, cuando éstas coinciden en un individuo.

Prevalencia estimada

“Imprinting” génico

• Consiste en que la expresión de determinados genes, situados en cualquiercromosoma, se realiza sólo en la copia procedente de uno de los dos progenitores.

• En los casos de enfermedades que se deban a la alteración de un gen con“imprinting”, la expresión fenotípica depende de si la herencia de la mutación esmaterna o paterna.

• Ejemplos son: el síndrome de Prader-Willi, donde sólo se expresa la copia paterna;si está alterada, aparece la enfermedad, y si es normal, el fenotipo será normal,aunque la copia materna sea patológica.

• En el síndrome de Angelman, por el contrario, sólo se expresa la copia materna delgen. Los genes de estas dos enfermedades se encuentran uno muy cerca del otroen el cromosoma 15; si se pierde, por deleción, el fragmento del cromosomadonde están ambos, aparecerá una enfermedad, o la otra, dependiendo de si elcromosoma es el paterno o el materno.

“Imprinting” génico

“Imprinting” génico

• Otros ejemplos de “imprinting” Corea de Huntington. Si el gen alterado procede del padre, aparece antes la sintomatología y tienen peor pronóstico.

• Leucemia mieloide crónica con cromosoma Philadelphia (traslocación

• 9-22). El cromosoma 9 traslocado siempre es de origen paterno (la rotura de la traslocación se produce en un gen con “imprinting” del padre).

Herencia mitocondrial

• Las mitocondrias son organelas que están contenidas en el citoplasma ytienen su propio metabolismo celular: ADN propio independiente delnuclear (16,5 Kb), con genes exclusivos de la mitocondria que ademástienen un código genético distinto del nuclear. También poseen ribosomas(70S como los bacterianos) y síntesis proteica propia.

• En la formación del cigoto, el ovocito aporta el pronúcleo femenino y todo el citoplasma de la nueva célula y con ellas todas las organelas que allí residen, mientras que el espermatozoide sólo aporta el pronúcleo masculino. Las mitocondrias se heredan siempre de la madre.

• Un ejemplo de enfermedad con herencia mitocondrial es la neuropatía óptica hereditaria de Leber

Herencia mitocondrial Clasificación

Tipo I: mutación en los genes nucleares codificantes proteínas mitocondriales.

Tipo II:

Miopatía mitocondrial

Neuropatía Óptica hereditaria de Leber

Epilepsia mioclónica

Tipo III:

Síndrome de Kearns-Sayre

Tipo IV:

Enfermedad de Alper

Expansión de secuencias

Estas patologías se originan por la repetición de secuencias, situadas generalmente en el ADN nocodificante, denominadas tripletes expansivos. Este alargamiento anormal de la molécula de ADN endeterminadas zonas tiene una gran repercusión en la regulación de la expresión de determinados genessituados en su proximidad.La expansión de secuencias causa graves e importantes enfermedades como el síndrome del cromosoma Xfrágil, corea de Huntington, distrofia miotónica y síndrome de Kennedy.En todos los genomas la secuencia del triplete CGG está repetida de 2 a 50 veces en el cromosoma X. Encambio, en los individuos que padecen el síndrome X frágil tienen más de 150 repeticiones de este triplete.En la corea de Huntington, el triplete repetido es CAG (cromosoma 4). En la distrofia miotónica, la secuenciarepetida es CTG (cromosoma 19).

Alteraciones cromosómicas

• Las alteraciones cromosómicas que pueden originarpatologías son de dos tipos: estructurales ynuméricas.

• Cualquier anomalía cromosómica puede presentarsede modo congénito en la totalidad de las células delorganismo (el cigoto ya presentaba la alteración) obien en células aisladas (mosaicismo).

• Se considera que del 65% al 80% de las alteracionescromosómicas del cigoto se asocian con abortosespontáneos

Alteraciones estructurales

Consisten en una reordenación lineal de los genes sobre los cromosomas. La incidencia es de 1 cada 2.000 nacimientos, siendo las más frecuentes las deleciones y traslocaciones.

Microdeleción

• Son deleciones no observables por técnicas citogenéticashabituales (pero sí por técnicas de biología molecular).

• Tienen interés clínico las deleciones:

• 13q14- brazo largo del cromosoma 13, asociada alretinoblastoma.

• 22q11- brazo largo del cromosoma 22, asociada al síndromede Di George.

• 5p15- brazo corto del cromosoma 5, que origina elsíndromedel maullido de gato.

Alteraciones numéricas

• Se deben a un error en la división celular, por la incapacidad de dos cromosomas homólogos para separarse en el estadio de anafase: fenómeno de no disyunción.

• Se entiende por euploidía el número cromosómico correcto de cada especie

ANEUPLOIDIAS:

• 2N +1:Trisomias, 2N+2: Tetrasomias; Pentasomía, 2n+3

• 2N -1: Monosomias

• Nulisomía, en la que faltan un par de cromosomas homólogos (2n-2 cromosomas), donde n se refiere al número haploide de cromosomas. Un individuo humano nulisómico poseería 44 cromosomas.

• Disomía, (2n cromosomas) es la presencia de un par de cromosomas disomía uniparental, la disomía hace referencia a que ambas copias del cromosoma provienen únicamente de uno de los progenitores.

POLIPLOIDIAS

Con tres o más juegos completos de cromosomas3N.4N,5N

El 78% de los fetos con el síndrome no llegan a nacer (abortos espontáneos)

NOTA : La sobreexpresión podría tener que ver con el envejecimiento prematuro de los pacientes. El gen Gart codifica tres enzimas básicas en la síntesis de purinas, cuyosniveles están aumentados permanentemente en los pacientes. Esto podría explicar las anomalías neuropsíquicas del síndrome

Los genes responsables de la patología típica del síndrome están en la

región 21q22.1 del cromosoma. En esta zona se sitúan cinco genes,

siendo los más interesantes son la superóxido dismutasa-1(SOD1) y

GART. SOD1 es una enzima que cataboliza el paso de radicalesde

oxígeno a peróxido de hidrógeno.

Luxación atlantoaxoidea

El 95% de los fetos afectados acaban como abortos espontáneos, y de los que llegan a nacer, el 90% mueren en el primer año de vida. Origen: no disyunción cromosómicaen la meiosis. El riesgo de recurrencia es el 1%.

NOTA:Síndrome de Warkany, que es una trisomía del cromosoma 8.La trisomía más frecuente en la especie humana es la del par 16,pero sólo se ve en abortos espontáneos

El 90% mueren en el primer año de vida. Origen: en el 80% de los casos, una no disyunción meiótica; en el restante 20%, uno de los padres es portador de una traslocación entre los cromosomas 13 y 14: t (13;14q).

Es la única monosomía compatible con la vida.Aunque es la aneuploidía más frecuente enembriones humanos, la mayor parte no llegan anacer, siendo la frecuencia de abortos espontáneosde los fetos 45, X del 99%.Un 50% son monosomías puras (45, X): todas suscélulas tienen 45 cromosomas, un 33% presentanmosaicismo y el resto presenta un cariotipo 46, XX,pero uno de los cromosomas X es anormal,existiendo deleciones en su brazo corto.

INMUNOGENÉTICA

• Las moléculas CPH son glucoproteínas de membrana compuestas de dos cadenas que se clasifican en.

• • CPH de clase I, se encuentran en la membrana de prácticamente todas las células nucleadas y plaquetas, están compuestos por una cadena pesada (alfa) y una cadena ligera constante, la Beta2-microglobulina. No expresan CPH de clase I: hematíes, sincitiotrofoblasto y algunos escasos timocitos. Las moléculas CPH de clase I mejor conocidas son HLA-A, HLAB y HLA-C. El gen de la beta-2-microglobulina es el único que codifica parte del CPH y no se encuentra en el complejo CPH del cromosoma 6 (está en el cromosoma 15).

• • CPH de clase II, presentes en la superficie de las células presentadoras de antígenos: las del sistema mononuclear fagocítico y los linfocitos B. Están formados por una cadena alfa y otra cadena beta. Las tres clases de moléculas CPH de

INMUNOGENÉTICA

Agammaglobulinemia ligada al sexo (síndrome de Bruton).

• CAUSA.

• Se debe a deleciones en el gen de la tirosín kinasa de Bruton (localizado en el cromosoma X) que se expresa en los linfocitos B. Fue la primera inmunodeficiencia primaria que se describió.

• CLÍNICA

• Las infecciones típicas de los déficit de anticuerpos suelen comenzar entre los seis meses y el año de vida, cuando han desaparecido los anticuerpos maternos.

• Estos pacientes pueden padecer una artritis reumatoide “like” causada frecuentemente por Mycoplasma sp. Otro cuadro que incide en estos enfermos es un síndrome similar a la dermatomiositis, que evoluciona hacia una meningoencefalitis generalmente fatal; es producido por una infección por virus ECHO.

• Son muy frecuentes las diarreas por G. lamblia, pero sólo el 10% de los pacientes desarrollan diarreas crónicas que, dada la edad de los enfermitos, pueden hacer pensar en una enfermedad celíaca.

• Aproximadamente el 50% de los pacientes carece de historia familiar.

• Es más frecuente en varones

Inmunodeficiencia combinada severa

• Es un síndrome que agrupa a varias enfermedades congénitas con ausencia virtual tanto de inmunidad mediada por células T como de producción de anticuerpos.

• Es mas frecuente en varones

• Hay mutación de la cadena gamma y del receptor de la IL-2

• La patogenia de este síndrome es múltiple (heterogeneidad genética), aunque recientemente se van identificando muchos de los genes responsables y definiendo, por tanto, entidades clínicas concretas. En la mayoría de los casos, los linfocitos T están ausentes o muy disminuidos. El timo de estos pacientes suele ser de pequeño tamaño y no se visualiza en la radiografía de tórax.

• Diagnóstico: Se establece ante una historia clínica sugerente, entre los datos de laboratorio destaca:

• •Hipogammaglobulinemia intensa, afecta por lo general a todas las Ig (aunque en algún caso la IgM puede estar conservada).

• • Linfopenia, más intensa a medida que se deteriora el estado general del paciente.

• • Ausencia de linfocitos funcionantes. Pueden carecer de linfocitos T o haberlos en bajo número. Cuando existen linfocitos T, estos presentan incapacidad, prácticamente total, de responder con proliferación a mitógenos como fitohemaglutinina o concanavalina.

Síndrome de Di George.

• Es una embriopatía causada por microdeleciones en el brazo largo del cromosoma 22, que afecta a los órganos derivados del tercer y cuarto arcos faríngeos. Suele ser esporádica. Los pacientes presentan una amplia gama de anomalías en su fenotipo: ausencia total o parcial(hipoplasia) de la glándula tímica, ausencia de paratiroides, facies con micrognatia, hipertelorismo e implantación baja de pabellones auriculares.

• La manifestación clínica más temprana es la tetania, debida a la hipocalcemia por ausencia de paratiroides. Otras malformaciones frecuentes son las cardíacas, en particular en la salida de los grandes vasos .

• Es frecuente que el número de linfocitos T esté disminuido y que éstos presenten características de inmadurez.

• Las cifras de Ig séricas suelen ser normales o discretamente disminuidas; en general la producción de anticuerpos no está abolida, pero sí alterada.

• El espectro de infecciones depende del grado de afección del sistema inmune de cada paciente y hay casos sin sintomatología infecciosa .

• El pronóstico es diferente para cada enfermo. Existen pacientes que, sin recibir tratamiento alguno, han recuperado de forma espontánea su función inmunológica. Por ello, resulta difícil evaluar la eficacia de la terapéutica con timos fetales o con hormonas tímicas.

NOTA : El tratamiento es con trasplante del timo fetal y recordar que esta ausente el timo y la glándula paratiroides

Genes del desarrollo

• HOX D13 2q31: sindactilia

• SHH 7q36: Holoprosencefalia

• SOX 9 17q24:Displasia campomelica

• PAX-3 2q35: Síndrome de Wandergurg tipo 1

• PAX6 11p13: Aniridia

• TBX5 12q24:Sindrome de Holt Oram

• FGFr3: Acondroplasia

• RET 10q13: Enfermedad de Hirschprung

GRACIAS