Résistance de Plasmodium falciparumaux dérivés de l’ artémisinine

ASANI AKILI MALI Alpha Jean LucInspection provinciale de la santé/NK

R.D.CONGO

ATELIER PALUDISME 2006

EVALUATION

par les FACILITATEURS

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Répartition ggééographique des chimiorographique des chimioréésistances sistances de P. falciparum

Les facteurs déterminants de la résistance

• Une exposition longue du parasite à des concentrations faibles du produit

• Pression médicamenteuse par l’utilisation en masse de médicaments.

• Traitement mal prescrit ou mal pris (posologie, durée, traitement inapproprié).

• Mauvaise qualité des médicaments.

Généralités sur les dérivés d’ artémisinines• Origines:En 1970, le Pr Weij (Shandong, Chine), extrait de feuilles

d’Artemisia annua (armoise amère ordinaire), avec des propriétés contre les parasites responsables de la malaria,depuis plus de 2000 ans

• Peu de temps après, Weij démontrer ses propriétés antipaludiques et àtraiter avec succès 21 patients souffrant de la malaria.

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• Les dérivés d’ artémisinines: action antimicrobienne contre les différentes souches des schistosomes, contre babesia, le pneumocystis carinii et le toxoplasma gondii.

• Récemment , activité importante contre le virus cytomégale a été décrite

Les différentes molécules

Mécanisme d’action des artemisinines?

• Étude ( Jamarree Bhisutthibhan et al.,université de Michigan,1998)méthodologie: épuration, séquençage, multiplication et expression de P. falciparum TCTP, qui semble être une des protéines principales de malaria qui réagissent avec dihydroartemisinine en présence de l’hématie parasitée en culture

• Le recombinant TCTP a été trouvé pour avoir deux sites heminique

• Ainsi, TCTP réagit avec artemisinine in situ et in vitro en présence de hème et semble lier à hème.

• La fonction de TCTP paludéen et le rôle de cette réaction dans le mécanisme d'action d‘ artemisinine attend l'élucidation

Exemples d’études sur la résistance• Etude (Ronan Jambou et al.;2005),sur la résistance de Plasmodium

Falciparum aux atémisinines: investiguer in-vitro la sensibilité de 530 P.falciparum isolats de 3 pays (Cambodge,Guyane Française,Sénégal) avec les dérivés artémisinines sur microtest isotopique

• La IC50 de l’ Artemether élevé jusqu’à 117 et 45 nmol/L en Guyane et au Sénégal; le séquençage de l’ADN dans un petit échantillon de 60 isolats exigeSERCA-PfTPase6 comme cible de l’artemisinine

• Le S769N pfATPase6 mutants est noté exclusivement en Guyane associé à une élévation de l’ artemether IC50(>30nmol/L) p<0.0001Tous les isolats résistants de régions avec utilisation inappropriée des dérivés d’artemisinines

Pharmacovigilance,coordination et déploiement rapide de combinaison thérapeutiques

Les résistances aux antipaludéens en R.D.CONGO

• Etude RDC :(Walter M. KAZADI et al.;2003)

• Méthodes:Mai 2000-novembre 2001 dans 7 sites(ruraux et urbains)

• Enfants de 6-59 mois• Un échantillon arbitraire de 50 patients par

régime et par site a été exigé• Résultat:

Groupe CQ: parasitémie au J14(127sur 191:66,5%)Groupe SP:(21 sur 308:6,8%)

Les résistances aux antipaludiques en R.D.CONGO (suite)

• Adoption de la SP comme antipaludique de première ligne( phase transitoire)

• Des études complémentaires sont nécessaires pour choisir les alternatives qui pourraient remplacer la SP ou améliorer son efficacité

• Situation actuelle:

� adoption de la combinaison thérapeutique à base d’ artémisinines (artésunate +amodiaquine)

� Mise en oeuvre du programme nationale de lutte contre le paludisme (PNLP)

conclusion• Les combinaisons thérapeutiques(ACT) à un stade précoce en Afrique:

nécessité d’importantes études de phase IV et Surveillance de la pharmacoresistance et efficacité thérapeutique

• Diffusion de l’information

• Elaborer des stratégies susceptibles d’empêcher ou retarder le développement de la résistance:avantage de l’approche ACT

• Un renforcement substantiel des systèmes de santé : utilisation rationnelle des antipaludiques et accès plus large à ces produits.

• Programme cohérent de lutte

bibliographie

• Ronan Jambou et al., Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to in-vitro artemether and point mutations of the SERCA-type PfATPase6;The Lancet 2005,vol366;1960-63

• Jamaree Bhisutthibhan et al.; The Plasmodium falciparumTranslationally Controlled Tumor Protein Homolog and Its Reaction with the Antimalarial Drug Artemisinin ; Acta Tropica 94 (2005) 163–169

• Harald Noedl; Artemisinin resistance: how can we find it? ,Trends in Parasitology,vol21 N�9 september2005

• OMS/MAL/98/1086: L’utilisation de l’artemisinine et de ses dérivés dansle traitement antipaludique; Rapport d’ une consultation informelle.

• F.Herwig Jansen; Artesunate and Artemether vers l’éradication du paludisme;Belgique 2002

• WHO/CDS/CSR/EPH/2002.17RBM/2002.39:Surveillance de la résistance aux antipaludiques; Rapport d’une consultation de l’OMS Genève, Suisse, 3–5 décembre 2001