resistencia antimicrobiana-unfv
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Resistencia Antimicrobiana, Mecanismos de resistencia que hacen las bacterias, Gram(+) y Gram(-).TRANSCRIPT
DOCENTE: DR. ALEJOS IPANAQUÉ, EZEQUIEL
CURSO: TERAPEUTICA MÉDICA
PONENTES: ALIAGA LUNA, LUZMILA FIORELLAALIAGA MARIÑAS, PATRICIAALVA HUARAJ, ROSA ALEJANDRAALVAREZ MATOS, STEFANO
•Es el fenómeno por el cual un microorganismo deja de verse afectado
por un antimicrobiano al que anteriormente era sensibles .
•La resistencia es una consecuencia del uso de los antimicrobianos, y en
particular de su abuso, y surge por mutación del microorganismo o
adquisición de genes de resistencia.
•La resistencia a los antimicrobianos mata•Pone en peligro el control de las enfermedades
infecciosas•Encarece la asistencia médica•Pone en riesgo los logros de la sociedad en materia
de asistencia sanitaria•Afecta a la seguridad sanitaria y perjudica el
comercio y las economías
El uso inadecuado e irracional de los antimicrobianosFactores fundamentales que favorecen la aparición de
resistencia a los antimicrobianos Inexistencia o debilidad de los sistemas de vigilancia Incapacidad de los sistemas para velar por la calidad y
el suministro ininterrumpido medicamentosUso inadecuado e irracional de los medicamentosPrácticas deficientes en materia de prevención y
control de las infecciones
•RESISTENCIA MICROBIOLÓGICA: se define como elcrecimiento del microorganismo infectante o el patógeno esinhibido por una concentración del agente antimicrobianomás alta que el rango observado para cepas silvestres.
•RESISTENCIA CLÍNICA: el microorganismo infectante esinhibido por una concentración de agente antimicrobianoque se asocia con una alta probabilidad de falla terapéutica
• Hay tres tipos de resistencia microbiológica:
Resistencia intrínseca: ningún miembro de la especie es sensible a la droga., debido
a sus características estructurales Ej.: Candidakruseiy el fluconazol;
Trichosporonson intrínsecamente resistentes a la anfotericinaB
Resistencia primaria: una cepa perteneciente a una especie normalmente sensible al
antifúngicopresenta resistencia natural a éste sin haber estado en contacto con el
compuesto, por mutaciones que ocurren al azar. Ej.: C. albicansy 5-fluorcitosina
Resistencia secundaria: la más interesante desde el punto de vista clínico, ocurre en
una cepa previamente sensible que adquiere resistencia al compuesto después de
que el hongo ha estado en contacto con él. Ej: C. albicans y 5-fluorocitosina y
fluconazol.
• La resistencia clínica depende de lo siguiente:
La respuesta inmune del hospedero La penetración de las drogas. La presencia de un foco de infección persistente o protegido,
lo que ocurre con los catéteres y con los abscesos A diferencia de lo que ocurre con las bacterias, en las
infecciones fúngicas, la correlación in vitro e in vivo no siempre se da. Esta correlación se ha demostrado en pacientes con SIDA y candidiasis orofaríngea con tratamientos prolongados con azoles, en los que se empiezan a ver cepas con CIM más elevado y además, aparece fracaso terapéutico
Factores que pueden contribuir a la resistencia clínica a drogas antifúngicas
• Mecanismos de resistencia a antifúngicos: Mecanismos celulares de resistencia a antifúngicos están los siguientes:
•Cambio a cepas más resistentes (cepas endógenas con resistencia intrínseca)•Reemplazo con cepas más resistentes de C. albicans•Alteraciones genéticas en cepas, es decir, resistencia secundaria como las levaduras tienen plasmidos, igual que las bacterias, sufren mutaciones no cromosomales, con expresión génica transitoria, lo que da células temporalmente resistentes (resistencia epigenética)•Alteraciones en el tipo celular (serotipo; levadura/hifa; colonias)•Alteraciones de la población fúngica (predisposición genética )
Mecanismos moleculares de resistencia, las levaduras tienen muchos. Por este motivo es importante conocerlos y preocuparse de ellos, igual que en el caso de las bacterias
•Alteraciones en el procesamiento intracelular de la droga (modificación, degradación); •Alteraciones en la enzima target(mutaciones puntuales, sobreexpresión, amplificación génica, conversión génica o recombinación mitótica); •Alteraciones de otras enzimas que participan en la vía biosintéticadelergosterol; •Alteraciones en bombas de eflujo
• Polienos
• Azoles
• Equinocandinas
• Alilaminas
RARO
ANFOTERICINA B
AZOLES ( Fluconazol , Voriconazol)
• Mutaciones gen Cyp51A : alteraciones estructurales enzima diana 14-esterol demetilasa. afinidad
<5 %
EQUINOCANDINAS ( caspofungina , Micafungina)• Mutaciones puntuales gen FKS1 : que codifica
la encima 1-3 ß glucano sintetasa .
MECANISMO DE RESISTENCIA EN HONGOS LEVADURIFORMES
• Los mecanismos de resistencia a estos tipos de hongos se observa principalmente en pacientes con inmunosupresión (pacientes con HIV) o pacientes que toman fármacos inmunosupresores(transplantados)
• POLIENOSLa principal causa de resistencia es la transformacion
de los lípidos de membrana opresentar otros tipos de esteroles como el 3-ergosta-7,22 dienol y el 3 -ergosta-8 dienol.
• Este tipo de resistencia se esta observando en levadurasdel género Candida albicans.
5`-Fluorocitocina(5-FC):• El principal mecanismo de resistencia se
centra en la carencia de las enzimas implicadas en la transformación de la 5`-Fluorocitocina a 5-fluorouracilo.
• La resistencia a esto fármacos se dividen en 3 principalmente:
A) Resistencia por alteraciones en el transporte del fármacoB) Resistencia a los antifúngicos azólicos relacionados con la
alteración de las dianas celularesC) Mecanismos de resistencia a los azoles relacionados con
alteraciones en la vía de la biosíntesis del ergosterol.
Introducción
(antes 1940)
Era previa a los ATB. Mortalidad 70 –80% por S.
aureus
1940
Llegada de la Penicilina Pronóstico alentador
1942
Primeras cepas resistentes
1960
80% de S. aureus resistentes a
penicilina (mediada por el gen blaZ que
produce β-lactamatasa )
Surge la Meticilina (1era
penicilina semisintéticaresistente a β-lactamatasa)
MRSA (mediada por el gen
mecA)
Vancomicina (txpara MRSA, clostridium
difficile y enterococo)
1997
S. aureus con resistencia
intermedia a Vancomicina
2002
S. aureus con resistencia completa
a Vancomicina (producto del operon
van A
obtenido por conjugacion
con Enterococofaecalis
TIPOS DE RESISTENCIA
Intrínseca
• Conjugación
• Transformación
• Transducción
Extrínseca
• Indiferencia al fármaco
• Persistencia
MECANISMOS DE RESISTENCIA
B-LACTÁMICOS
Modificación del PBP
S. aureus (modifica PBP2A mediado por el gen mecA) –MRSA
S. pneumoniae (modifica el PBP 1a, 1b, 2x, 2a, 2b).
Inactivación enzimática del ATB por la acción de las β-lactamasas
S. aureus (productoras de penicilinasas A,B,C y D)
Mecanismo de resistencia:
Mecanismo de acción:
Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana
PBP (Diana de los β-lactámicos)
MACRÓLIDOS, LINCOSAMIDAS, CETÓLIDOS
Mecanismo de resistencia:Mecanismo de metilación (enzima
metilasa codificada por el gen erm)
• S. pyogenes (codificada por el gen ermA)
Expulsión activa
• S. aureus (gen msrA) S. pneumoniae (gen mefA)
Mecanismo de acción:
Inhiben la síntesis proteicaActúan uniéndose a la subunidad
ribosomal 50S
GLICOPÉPTIDOS
Mecanismo de acción:
Mecanismo de
resistencia:
• Actúa sobre la pared bacteriana inhibiendo su formación
• Alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmática
• Pueden alterar la síntesis de ARN
• Modificación de la diana del ATB (mediada por el gen vanH,A,X)
• Entorococo spp. (gen vanA y vanB)
• El gen van puede ser transferido por conjugacion desde E. faecalis a S. aureus y Listeria spp. y producir resistencia
Aminoglucósidos
Mecanismo de acción:
Mecanismo de
resistencia:
• Inhiben la síntesis proteica
• Actúan uniéndose a la subunidad ribosomal30S
• Penetración y acumulación de ATB en el interior de la bacteria
• Modificaciones de la diana ribosomal
• Modificación enzimática del ATB
• S. Aureus, S. epidermidis y Enterococo faecalis (enzima bifuncional AAC6’/APH2’’)
Oxazolidinonas(Linezolid)
• Mecanismo de acción:
• Inhibición de la síntesis proteica
• Actúan uniéndose a la subunidad ribosomal 50S
• Mecanismo de resistencia:
• Modificación de la diana ribosomal
• S. Aureus y Enterococo spp. (mutaciones en diferentes posiciones del ARNr 23S
Tetraciclinas
• Mecanismo de acción:
• Inhiben la síntesis proteica
• Actúan uniéndose a la subunidad ribosomal 30S
• Mecanismo de resistencia:
• Expulsión activa de las tetraciclinas a través de una proteína de membrana.
• Bacterias Gram-positivas excepto S. pneumoniae (codificada por los genes tetK y tetL)
• Protección ribosomal
• Bacterias Gram-positivas (codificada por los genes tetM, tetO, tetQ).
QUINOLONAS
• Inhibición de la síntesis de ADN
• Inhibición de 2 enzimas topoisomearasa IV y ADN girasa
Mecanismo de acción:
• Alteración de la proteína diana (mutaciones en los genes codificantes para la ADN girasa y la topoisomearasa IV)
• S. aureus (gyrA y gyrB) y (parC y parE)
• Corynebacterium, Campylobacter y Helicobacter (gyrA)
• Listeria monocytogenes (presenta aa distintos y con menor afinidad a las quinolonas)
• Sobreexposición de bombas de expulsión activa
• S. aureus (NorA)
• S. pneumoniae (PmrA)
• Bacillus (Bmr)
• Listeria monocytogenes (Lde)
Mecanismo de
resistencia:
RESISTENCIA ANTIMICROBIANA
GRAM (-)
DOCENTE: DR. ALEJOS IPANAQUÉ, EZEQUIEL
PONENTE: ALVA HUARAJ, ROSA ALEJANDRA
AmpC BLEE CARBAPENEMASAS- Codificada por
Cromosomas
- Mnemotecnia: AMPCES
- AmpC mediadas por
Plásmidos en: Klebsiella
pneumoniae y Samonella
spp.
- Resistencia a las
Cefalosporinas de
espectro reducido,
cefalosporinas de 3ra
Generación, Aztreonam
e Inhibidores de las β-
lactamasas.
- Gérmenes más frecuentes
implicados: Klebsiella spp. Y
Escherichia coli.
- Confieren resistencia a las
Oximinocefalosporinas
(Cefalosporinas de 3ra
generación).
- Sensibles a Cefamicinas
(cefoxitina y cefotetán) y
Carbapenems.
- TEM, SHV (hidroliza
ceftazidme)
- CTX-M: ( hidroliza cefotaxime,
ceftriaxona,cefepime)
- Codificadas en el
cromosoma bacteriano o
en plásmidos.
- Dos Grupos:
Carbapenemasas de
Serinas y Metato-β-
lactamasas (MBL llamadas
por la dependencia con el
zinc).
- Hay Carbapenemasas de
tipo serina en
Enterobacteriaceas y
Acinetobacter spp.
1. MODIFICACIÓN ENZIMÁTICA DEL ANTIBIÓTICO
*Tenemos:
- Las Metilasas
- La Acetil-transferasas
- Nucleolotidil-transferasas
- Fosfotransferasas
1.1 OTRAS ENZIMAS MODIFICADORAS
INACTIVAN A LOS
AMINOGLUCÓSIDOS
RESISTENCIA A LOS
AMINOGLUCÓSIDOS
Y
FLUOROQUINOLONAS
ENTEROBACTERIAS
ABAUMANNII
Y
P. AEURUGINOSA
*Se encuentran en la membrana
de la célula y expulsan gran cantidad
de moléculas:
- METABOLITOS
- DETERGENTES
- SOLVENTES ORGÁNICOS
- ANTIBIÓTICOS
2. BOMBAS DE EXPULSIÓN
HIDRÓLISIS DE ATP ó CONTRA-
TRANSPORTE IÓNICO
OBJETIVO: Mantener bajas las
concentraciones de sustancias tóxicas
dentro de la célula.
*PORINAS: canales en la membrana externa de las
Gram (-). Son específicas e inespecíficas.
Finalidad.-
- Trabajar como filtros en la membrana.
- Retardan el acceso de los antibióticos dentro de
la bacteria.
* Los antibióticos β-lactamicos penentran estos
canales.
*OprDen P. aeruginosa, resistencia a
carbapenems(imipenem).
3. CAMBIOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA M. EXTERNA
* En la Síntesis de la Pared Celular: proteínas unidoras de penicilinas son
responsables de la transpeptidación. Mutaciones pueden disminuir la afinidad
de los B-lactamicos.
*QUINOLONAS inhiben TOPOISOMERASAS.
* Inhibición de la Síntesis de Proteínas:
- AMINOGLUCOSIDOS
- TETRACICLINAS
CLINDAMICINA
- MACROLIDOS
- CLORANFENICOL
4. ALTERACIONES DEL SITIO DE ACCIÓN
RESISTENCIA
ANTIVIRAL
Resistencia a medicamentos
antivirales
análogos de nucleósidos (NRTI) y nucleótidos (NtRTI)
Resistencia a no análogos de nucleósidos (NNRTI)
inhibidores de la proteasa (IP)
Aciclovir
Resistencia a análogos de
nucleósidos (NRTI) y nucleótidos
(NtRTI)Los INTR son una clase de medicamentos anti-VIH. Y
significa Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la
transcriptasa reversa (INTR por sus siglas en inglés).
Mecanismo de resistencia
Aumento de la fosforólisis vía ATP o pirofosfato
(pirofosforólisis)
Disminución de unión al sustrato o discriminación
RESISTENCIA A INHIBIDORES NO
NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA(NNRTI)
Los INNTR se unen a un bolsillo
hidrofóbico cercano al sitio
catalítico de la enzima y
mediante una inhibición
alostérica desplazan residuos
aspárticos asociados al sitio de
unión a la polimerasa.
Resistencia a inhibidores de
la proteasa (IP)
IP: Previenen la ruptura de
los precursores de las
proteínas gag y gag-pol en
células infectadas aguda y
crónicamente.
La resistencia a los IP
se va desarrollando
en forma secuencial
con la aparición de
dos o más
mutaciones.
Aciclovir
Tipos de resistencia
Resistencias genotípicas: Aparecen como
consecuencia de mutaciones puntuales en regiones
del genoma viral que codifican proteínas clave del
ciclo viral como pueden ser la transcriptasa inversa y
la proteasa.
Resistencias fenotípicas: Resistencias fenotípicas Se
manifiestan como la necesidad de una mayor
concentración de fármaco in vitro (respecto a la
cepa salvaje) para inhibir en un 50% (IC50) o un 90%
(IC90) el crecimiento del VIH en un cultivo celular.
RESISTENCIAS CELULARES: Aparecen como
consecuencia de mecanismos reguladores a nivel de
las células hospedadoras (linfocitos T CD4 o
macrófagos) que disminuyen la sensibilidad a los
fármacos.