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Technische Universität München
Johann Bauer
Resistente Keime – Welche Rolle spielt die Tierhaltung
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
Lehrstuhl für Tierhygiene
Geschichte der Entdeckung von Antibiotika 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Salvarsan
Penicillin
Sulfonamide
Streptomycin
Bacitracin
Nitrofurane
Chloramphenicol
Polymyxin
Chlortetrazyklin
Cephalosporin
Pleuromutilin
Erythromycin
Isoniazid
Vancomycin
Streptogramin Cycloserine
Novobiocin
Rifamycin
Metronidazol Carbapenem
Oxazolidinon
Monobactam
Daptomycin
Mupirocin
Fosfomycin
Fusidinsäure
Lincomycin
Trimethoprim
Nalicixinsäure
Keine Neuentdeckung
Silver, 2011
Technische Universität München
Beginn der Antibiotika-Ära
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
Basset et al., 1980; Nelson et al., 2010
Beginn der Antibiotika-Ära
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
Basset et al., 1980; Nelson et al., 2010
Beginn der Antibiotika-Ära
Lehrstuhl für Tierhygiene
Inschrift, Mesopotamien
(3300 – 3100 v. Chr.)
Britisches Museum, London
Technische Universität München
Lehrstuhl für Tierhygiene
Collectanea medica („Lorscher Arzneibuch“)
Technische Universität München
Lehrstuhl für Tierhygiene
Antibiotika
Technische Universität München
Bekämpfung
von Infektions-
krankheiten
Entwicklung
bakterieller
Resistenz
Antibiotika
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
Wann wird eine Bakterium als „resistent“ eingestuft?
Bakterium wächst im „Test“ bei einer Antibiotikum-Konzentration,
die höher ist als die bei der Therapie am Infektionsort zu erwartende
maximale Konzentration… (u.a.).
Beispiel: Tetrazyklin
Im Gewebe maximal erzielbare Konzentration: 4 µg/ml
Testkeim:
Wachstum bei Konzentrationen < 1 µg/ml: empfindlich
Wachstum bei Konzentrationen < 8 µg/ml: resistent
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
Lehrstuhl für Tierhygiene
Beispiel: Tetrazyklin
Im Gewebe maximal erzielbare Konzentration: 4 µg/ml
Testkeim:
Hemmung bei Konzentrationen <4 µg/ml: empfindlich
Wachstum bei Konzentrationen >4 µg/ml: resistent
Bakterium wächst im „Test“ bei einer Antibiotikum-Konzentration ,
die höher ist als die bei der Therapie am Infektionsort zu erwartende
maximale Konzentration…(u.a.).
Wann wird eine Bakterium als „resistent“ eingestuft?
Technische Universität München
Mechanismen der Antibiotikaresistenz
Veränderung der Bakterienzellmembran
Effluxpumpen
Abbau / Inaktivierung des Antibiotikums (Enzyme)
Alternative Stoffwechselwege
Änderung / Schutz der Zielstruktur („target modification“)
Überproduktion von Zielstrukturen
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
Lehrstuhl für Tierhygiene
Antibiotikaresistenz: Veränderung der Zellmembran
Antibiotikum
Sensibel gegen Antibiotikum Resistent gegen Antibiotikum
Technische Universität München
Antibiotikum-Resistenz: Enzymbildung
Resistentes Bakterium + Penicillin Keine Zerstörung des Bakteriums
: Penicillinase
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
Antibiotikum-Resistenz: Bildung von Efluxpumpen
Res. Bakterium + Tetrazyklin Keine Hemmung
des Bakterienwachstums
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
• Antibiotika werden von Mikroorganismen (Bakterien!) produziert: „Antibiotika-Produzenten“ müssen sich schützen können
• Bakterien produzieren Enzyme, die „zufällig“ auch Antibiotika abbauen
• Die unterschiedlichen Schutzmechanismen sind genetisch fixiert – Vertikaler Gentransfer
– Horizontaler Gentransfer (Konjugation, Transformation)
Lehrstuhl für Tierhygiene
Warum gibt es Antibiotika-resistente Bakterien?
Technische Universität München
• Autospez. Resistenzselektion
• Allospez. Resistenzselektion
• Unspez. Resistenzselektion
Verbreitung Antibiotika-resistenter Bakterien: Selektion
Antibiotika
Selektor
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
• Autospez. Resistenzselektion
• Allospez. Resistenzselektion
• Unspez. Resistenzselektion
Verbreitung Antibiotika-resistenter Bakterien: Selektion
Nicht-Antibiotika Antibiotika
• Schwermetalle (Zink, Kupfer)
• Mikrobiozide
Selektor
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
AB-Einsatz
Klinik Allgemeinheit
Haushalt
AB-Einsatz Nutztiere
Heimtiere
Oberfl.-
wasser
Abwasser
Dung
Landwirt
Lebensm.
tierischer
Herkunft Boden
Nahrung pflanzlicher
Herkunft
Kommunale Abwässer
Lehrstuhl für Tierhygiene
2014: 1.238 t* 342 t Tetrazykline
450 t Penicilline
……..
12,3 t Fluorchinolone
5,8 t Cephalosporine
*BVL., 2015
Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.)
Technische Universität München
Lehrstuhl für Tierhygiene
Regionale Zuordnung der Antibiotikaabgabemengen 2014
BVL, 2015
Technische Universität München
Antibiotika-Einsatz in der Nutztierhaltung
Grave et al., 2010
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
AB-Einsatz
Klinik Allgemeinheit
Haushalt
AB-Einsatz Nutztiere
Heimtiere
Oberfl.-
wasser
Abwasser
Dung
Landwirt
Lebensm.
tierischer
Herkunft Boden
Nahrung pflanzlicher
Herkunft
Kommunale Abwässer
Lehrstuhl für Tierhygiene
Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.)
Technische Universität München
Ausbreitung von MRSA (MLST 398; spa t108)
in einem Schweinebetrieb*
Ausgangssituation 6 Monate später
Status MRSA Status MRSA
Mutter Krank + Gesund +
Vater Gesund + Gesund +
Tochter Gesund + Krank +
Mitarbeiter 1 Gesund n.u. Gesund +
Mitarbeiter 2 Gesund n.u. Gesund +
Mitarbeiter 3 Gesund n.u. Gesund +
Schweine (n=10) Gesund n.u. Gesund + (8/10)
*Huijsden et al., 2006
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
MRSA-Prävalenz bei Kälberhaltern
A: in Relation zur Stallarbeitszeit B: In Relation zu MRSA-Kälber
Graveland et al., 2010
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
Vorkommen von MRSA in unterschiedlichen Berufsgruppen
Gruppe MRSA
positiv negativ OR P-Wert
Prakt. Tierärzte 9 222 6,0 0,02
Nicht Tierärzte - 72 1,7 1,0
Landwirte - 98 1,3 1,0
Nicht exponierte Personen 2 299 1,0
Insgesamt 11 691
Moodley et al., 2008
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
AB-Einsatz
Klinik Allgemeinheit
Haushalt
AB-Einsatz Nutztiere
Heimtiere
Oberfl.-
wasser
Abwasser
Dung
Landwirt
Lebensm.
tierischer
Herkunft Boden
Nahrung pflanzlicher
Herkunft
Kommunale Abwässer
Lehrstuhl für Tierhygiene
Luft
Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.)
Technische Universität München
Ausbreitung von LA-MRSA aus Putenställen
Lehrstuhl für Tierhygiene
LA-MRSA
50 m
+9/15
150 m
+8/16
300 m
+5/16
+3/12 +2/13
Hauptwindrichtung Luft
Boden
Friese et al., 2013
Technische Universität München
AB-Einsatz
Klinik Allgemeinheit
Haushalt
AB-Einsatz Nutztiere
Heimtiere
Oberfl.-
wasser
Abwasser
Dung
Landwirt
Lebensm.
tierischer
Herkunft Boden
Nahrung pflanzlicher
Herkunft
Kommunale Abwässer
Lehrstuhl für Tierhygiene
Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.)
Technische Universität München
Substanz Positive Befunde* (n) (%)
Konzentration (mg/kg)
Median Bereich
Chlortetracyclin* 140 37 0,34 0,1-50,8
Tetracyclin* 111 29 0,68 0,1-46,0
Oxytetracyclin* 16 4 0,14 0,1-0,9
Doxcyclin* 5 1 0,38 0,1-0,7
Vorkommen von Tetrazyklinen in Schweinegülle
Harms, 2006
Lehrstuhl für Tierhygiene
*∑ von Originalsubstanz, Epi- und Isomeren
Technische Universität München
Substanz Positive Befunde* (n) (%)
Konzentration (mg/kg)
Median Bereich
Sulfamethazin 181 48 0,12 0,05-38
N4-Acetylsulfamethazin 115 31 0,01 0,05-27
Sulfadiazin 19 5 0,78 0,1-5
N4-Acetylsulfadiazin 19 5 - -
Sulfamerazin 7 2 0,15 0,7-0,9
N4-Acetylsulfamerazin 5 1 - -
Sulfamethoxazol 3 1 0,05 0,05
Sulfathiazol 5 1 0,07 0,05-0,1
Sulfadimethoxin 5 1 0,19 0,05-0,6
Vorkommen von Sulfonamiden in Schweinegülle
Harms, 2006
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
0
10
20
30
40
50
60
AMP AMC COX CIP DOX TOB SXT
%
Resistenzraten von E. coli-Isolaten aus
Schweinegülle (n=613)
Burghard, 2006
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
0
10
20
30
40
50
60
70
Ampicillin Cotrimoxazol Doxycyclin Gentamicin
%
Schwein, krank (n = 467) Schweinegülle (n = 613)
Mensch, krank, ambulant (n =230) Klärschlamm (n = 116)
Resistenzraten von E. coli-Isolaten aus
unterschiedlichen Habitate
Hölzel et al., 2010
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pig
Manure
Sewage
sludge
Pig
Manure
Sewage
sludge
Pig
Manure
Sewage
sludge
0 1 2 to 3 > 3
E. coli E. faecalis E. faecium
n = 613 n = 116 n = 381 n = 44 n = 183 n = 125
* * *
resistant to different classes of antimicrobial agents
Hölzel et al., 2010
Multiresistente Isolate in Schweinegülle und Klärschlamm
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5
Ad
just
ed O
dd
s r
atio
TET < lod TET 0.1-1 mg /kg TET 1.01-4 mg/kg TET > 4mg/kg
E. coli E. faecium E. faecalis „irgendeine Art“
Tetrazykline in Gülle: Selektion von Multiresistenz
Lehrstuhl für Tierhygiene
Hölzel et al., 2010
Technische Universität München
AB-Einsatz
Klinik Allgemeinheit
Haushalt
AB-Einsatz Nutztiere
Heimtiere
Oberfl.-
wasser
Abwasser
Dung
Landwirt
Lebensm.
tierischer
Herkunft Boden
Nahrung pflanzlicher
Herkunft
Kommunale Abwässer
Lehrstuhl für Tierhygiene
Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.)
Technische Universität München
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%
Gemüse (n=100)
E. faecalis: Resistenzraten von Isolaten aus Gemüse
Schwaiger et al., 2011
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
E. faecalis : Resistenzraten in Relation zum Habitat
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%
Gemüse (n=100) Genars 2004 (n=400-2602)
Lehrstuhl für Tierhygiene
Helmke, 2007
Technische Universität München
AB-Einsatz
Klinik Allgemeinheit
Haushalt
AB-Einsatz Nutztiere
Heimtiere
Oberfl.-
wasser
Abwasser
Dung
Landwirt
Lebensm.
tierischer
Herkunft Boden
Nahrung pflanzlicher
Herkunft
Kommunale Abwässer
Lehrstuhl für Tierhygiene
Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.)
Technische Universität München
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
%
Schweinefleisch (n = 247) Hähnchenfleisch (n = 430)
E. coli: Resistenzraten in Relation zum Habitat
Schwaiger et al., 2012
†
‡ ‡
‡ ‡
‡ ‡ ‡
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
Vorkommen von MRSA in Fleisch und -produkten
Material Tierart Land % positiv Lit.
Fl.-prod. Schwein D 2,8 Beneke et al., 2011
Fleisch Schwein Can 9,6 Weese et al., 2010
Fleisch Pute D 32 Vossenkuhl et al., 2014
Fleisch Pute NL 11,9 De Boer et al., 2008
Fleisch Rind Can 5,6 Weese et al., 2010
Fleisch Huhn Can 1,2 Weese et al., 2010
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
AB-Einsatz
Klinik Allgemeinheit
Mensch
AB-Einsatz Nutztiere
Heimtiere
Oberfl.-
wasser
Abwasser
Dung
Landwirt
Lebensm.
tierischer
Herkunft Boden
Nahrung pflanzlicher
Herkunft
Kommunale Abwässer
Lehrstuhl für Tierhygiene
Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.)
Technische Universität München
Nachweis von Resistenzgenen mittels Multiplex-PCR
Schwaiger et al., 2010
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
Lehrstuhl für Tierhygiene
Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate
Schwaiger et al., 2010
n= 41 n= 67
Technische Universität München
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
E. coli, n =137 (Schwein) E. coli, n = 152 (Mensch)
nur Schwein
nur Mensch
beide
Lehrstuhl für Tierhygiene
Schwaiger et al., 2010
Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate
Technische Universität München
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
E. coli, n =137 (Schwein) E. coli, n = 152 (Mensch)
Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate
Schwaiger et al., 2010
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
E. coli, n =137 (Schwein) E. coli, n = 152 (Mensch)
Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate
S1: tet(A) sulII str(A) str(B)
S2: tet(B) str(A) str(B)
S3: tet(A) aad(A)
S4: tet(A) str(A) str(B)
S5: tet(A) sulII str(B)
Schwaiger et al., 2010
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
E. coli, n =137 (Schwein) E. coli, n = 152 (Mensch)
Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate
M1: tet(B) sulI sulII str(A) str(B) aad(A)
M2: tet(A) sulI sulII str(A) str(B) aad(A) Schwaiger et al., 2010
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
Verteilung von E. coli ESBL/AmpC-Typen beim Menschen (Europa)
Lehrstuhl für Tierhygiene
CTX-
M-1
CTX-M-14
CTX-M-15
SHV-12
Ewers et al., 2012
Technische Universität München
Verteilung von E. coli ESBL/AmpC-Typen bei Rind/Schwein (Europa)
Lehrstuhl für Tierhygiene
Ewers et al., 2012
CTX-M-1
CTX-M-14
CTX-M-15
SHV-
12
Technische Universität München
• Der Einsatz von Antibiotika in Human- und Tiermedizin führt zu einem Anstieg des Vorkommens resistenter Bakterien.
• Der Transfer bakterieller Resistenzen zwischen Mensch und Tier ist durch direkten Kontakt und über die Nahrungskette möglich.
• Die Resistenzgenprofile von Bakterien humanen und tierischen Ursprungs weisen darauf hin, dass der direkte Transfer resistenter Bakterien vom Tier zum Menschen möglicherweise nicht ganz so häufig stattfindet, wie dies gelegentlich diskutiert wird.
• Eine Optimierung der Tierhaltung und ein streng indizierter Einsatz von Antibiotika können einem raschen Wirkungsverlust entgegenwirken; Co-Faktoren müssen beachtet werden.
• Nur eine Zusammenarbeit zwischen Human- und Tiermedizin ist zielführend: „One Health“.
Zusammenfassung
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
Lehrstuhl für Tierhygiene
0
10
20
30
40
50
60
70
0* 1 2* 3 4 5 6 7 8 15
%
Anzahl der Resistenzen (n)
Konventionelle Haltung Ökologische Haltung
Verteilung sensibler, einfach- und multiresitenter E. coli aus
Kloaken konventionell und ökologisch gehaltener Legehennen
Schwaiger et al., 2008
Technische Universität München
• Der Einsatz von Antibiotika in Human- und Tiermedizin führt zu einem Anstieg des Vorkommens resistenter Bakterien.
• Der Transfer bakterieller Resistenzen zwischen Mensch und Tier ist durch direkten Kontakt und über die Nahrungskette möglich.
• Die Resistenzgenprofile von Bakterien humanen und tierischen Ursprungs weisen darauf hin, dass der direkte Transfer resistenter Bakterien vom Tier zum Menschen möglicherweise nicht ganz so häufig stattfindet, wie dies gelegentlich diskutiert wird.
• Eine Optimierung der Tierhaltung und ein streng indizierter Einsatz von Antibiotika können einem raschen Wirkungsverlust entgegenwirken; Co-Faktoren müssen beachtet werden.
• Nur eine Zusammenarbeit zwischen Human- und Tiermedizin ist zielführend: „One Health“.
Zusammenfassung
Lehrstuhl für Tierhygiene
Technische Universität München
Lehrstuhl für Tierhygiene
Christina Hölzel
Katrin Harms
Karin Schwaiger
Bayerisches Staatsministerium für
Umwelt und Gesundheit
Bayerisches Staatsministerium für
Ernährung, Landwirtschaft und Forsten
Landesamt für Gesundheit und
Lebensmittelsicherheit
Petra Preikschat
Stefan Hörmansdorfer
Peter Kämpf
Gabriele Mölle
Ilse Bauer-Unkauf
Christiane Höller
Herzlicher Dank an
Lehrstuhl für Tierhygiene
Landesanstalt für Landwirtschaft
Christa Müller
Technische Universität München
Vielen Dank
für Ihre
Aufmerksamkeit
Lehrstuhl für Tierhygiene