Farmacologa

FARMACO-CINTICA: lo que hace el cuerpo a los frmacos. Se divide en Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin (ADME). Metabolismo y Excrecin se engloban juntos como Eliminacin

Absorcin:

o Transferencia a travs de membranas:

Transporte pasivo: sin gasto de energa - Difusin simple: no selectiva, no hay competicin, cintica de 1

orden. Directa: sustancias liposolubles

1. Sustancias no ionizadas: liposolubles, se absorben 2. Sustancias ionizadas: hidrosolubles, no se absorben 3. La mayora de los frmacos son electrlitos dbiles, cuyo

grado de ionizacin depende de su naturaleza cida o bsica, su pK y el pH del medio, relacionadas en la ecuacin de Henderson-Hasselbalch a) Acidos: se absorben mejor en medio cido b) Bases: se absorben mejor en medio bsico

A travs de poros: sustancias hidrosolubles - Difusin facilitada: selectiva, puede haber competicin, cintica

michaeliana Canales inicos: pueden ser dependientes de voltaje o ligando Transportadores [carriers]: mono-transportador (uni-porter), co-

transportador (sim-porter) o contra-transportador (anti-porter) - smosis: acuoporinas (AQP) - Dilisis: a travs de MBG en rin

Transporte activo: con gasto de energa, selectivo, puede haber competicin, cintica michaeliana - 1: bombas (bomba de Na+ y K+, bomba de H+) - 2: co-transportadores o contra-transportadores que utilizan el

gradiente creado por una bomba

Con cambios de membranas: con gasto de energa - Endocitosis - Exocitosis - Transcitosis

Artificial: - Liposomas: vesculas con una o varias bicapas de fosfolpidos

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o Vas de administracin:

Indirectas: son mediatas. Ms utilizadas - Digestiva:

Oral: absorcin en estmago (medio cido: sustancias muy liposolubles como Alcohol) o intestino (medio bsico: la mayora de los frmacos). Tiene efecto de primer paso. Frmacos liposolubles 1. No se absorben sustancias muy polares o ionizadas, o

pptidos 2. El vaciamiento gstrico condiciona la absorcin:

a) Rpido: dificulta la absorcin gstrica y favorece la absorcin intestinal. Es determinado por volumen alto, temperatura alta, emociones, gastrina

b) Lento: favorece la absorcin gstrica y dificulta la absorcin intestinal. Es determinado por viscosidad alta, enfermedades como neuropata diabtica, depresin y retroalimentacin negativa desde el duodeno a travs de CCK-PZ

Sublingual [bucal]: absorcin en la mucosa bucal. Evita el efecto de primer paso. Nitroglicerina

Rectal: absorcin en la mucosa rectal. Evita parcialmente el efecto de primer paso

- Respiratoria [inhalatoria]: frmacos con efecto local (Broncodilatadores, Corticoides) o sistmico (anestsicos)

- Tpica: Cutnea [drmica] Conjuntival [oftlmica]

Directas: tambin llamadas parenterales o inyectables. Son

inmediatas. Tienen efectos rpidos, pero requieren conocimiento de las tcnicas de aplicacin. Frmacos hidrosolubles - Intra-drmica: dentro de la piel. Se usa para pruebas de

hipersensibilidad, tambin llamada intra-dermo-reaccin (histamina, tuberculina, lepromina)

- Sub-cutnea (SC): debajo de la piel. Cara externa del antebrazo o muslo. Cara anterior del abdomen. Existen formas de depsito y bombas de infusin continua

- Intra-muscular (IM): glteo mayor, deltoides - Intra-vascular:

Intra-venosa (IV): tambin llamada endo-venosa. Usada para obtener efectos rpidos. Mayor riesgo de RAM (shock anafilctico)

Intra-arterial: vasodilatadores en embolias arteriales, medios de contraste

Intra-cardaca: adrenalina en casos desesperados Intra-linftica

- Intra-peritoneal, Intra-pleural, Intra-articular - Intra-sea, Intra-rraqudea, Intra-neural

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o Biodisponibilidad (B): Concepto: porcentaje de frmaco que llega a la circulacin sistmica, y

as est disponible para acceder a la biofase Biofase: medio en el cual el frmaco ejerce su efecto biolgico Bioequivalencia: es la equivalencia entre dos formulaciones distintas del

mismo principio activo, determinada cuando ambos tienen biodisponibilidad similar

Grfico de concentracin del frmaco en funcin del tiempo: - Concentracin mnima txica (CMT): aparece toxicidad - Concentracin mnima eficaz (CME): aparece efecto teraputico - Indice teraputico o margen de seguridad= CMT/CME - Perodo de latencia: tiempo hasta que se alcanza la CME - Tiempo eficaz: tiempo en que se mantiene la CME - Concentracin mxima (Cmx): concentracin plasmtica mxima

que alcanza el frmaco - Area bajo la curva (ABC) o area under the curve (AUC):

cantidad de frmaco que llega a la sangre. Determinada por la biodisponibilidad

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Distribucin: los frmacos liposolubles tienen buena distribucin porque pueden atravesar membranas, mientras que los hidrosolubles no. La distribucin en un tejido mejora cuando aumenta la irrigacin del mismo. Esto puede ocurrir por o Transporte en sangre: ambas fracciones del frmaco se encuentran en

equilibrio Fraccin libre (disuelta en plasma): es la fraccin que difunde a la

biofase, que puede ser metabolizada y que produce las RAM. Los frmacos hidrosolubles tienden a circular libres en plasma

Fraccin unida a protenas plasmticas (UP): se mide en porcentaje, el cual es constante. Si se modifica la concentracin de protenas plasmticas, se modifica de forma inversa la concentracin de frmaco libre. La unin a protenas es inespecfica, lo que puede producir el fenmeno de competicin. Los frmacos liposolubles tienden a circular unidos a protenas - Albmina - -glucoprotena - Lipo-protenas

o Acceso a los tejidos: Depsitos tisulares:

- Grasa neutra: frmacos lipoflicos. Sufren re-distribucin, es decir, regresan lentamente a la circulacin. Por ejemplo, DDT

- Hgado - Hueso/ dientes: Por ejemplo, Tetraciclinas - Piel: Por ejemplo, Griseofulvina - Aparato gastro-intestinal

Barreras: - Barreras del SNC: Cuando hay meningitis, es decir, inflamacin de

las meninges, la reaccin inflamatoria tambin afecta a las barreras, aumentando su permeabilidad, con lo que mejora la difusin de determinadas sustancias (algunos antibiticos) Hemato-enceflica (BHE): separa el espacio intravascular del

espacio intersticial 1. Endotelio vascular de los capilares: con uniones oclusivas 2. Membrana basal: continua 3. Astrocitos con sus pies chupadores

Hemato-rraqudea: separa el espacio intravascular del espacio de

LCR. Ubicada en los plexos coroideos. Se la suele englobar dentro del concepto de BHE 1. Endotelio vascular de los capilares 2. Membrana basal: continua 3. Epitelio coroideo

Interfase LCR - encfalo: no es una barrera. Permite la difusin de sustancias desde el LCR hacia el tejido nervioso del encfalo. Hay 2 niveles: superficie del encfalo y superficie ventricular

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rganos circunventriculares: son zonas del encfalo donde la BHE es muy permeable. Corresponde a la eminencia media, rgano subfornical, rgano subcomisural, glndula pineal y rea postrema

- Barrera placentaria: permite el pasaje de la mayora de los frmacos,

por lo que no deben administrarse a la embarazada frmacos que sean peligrosos para el feto (Por ejemplo, Tetraciclinas, Isotretionina)

o Modelos compartimentales: un compartimiento es un conjunto de territorios

a los que el frmaco accede de forma similar Compartimientos:

- Central: fcilmente accesible. Tejidos bien irrigados, como corazn, rin, hgado, pulmn, glndulas endcrinas, SNC

- Perifrico: poco accesible Superficial: depsitos tisulares con unin laxa, como piel, grasa,

msculo esqueltico, mdula sea Profundo: depsitos tisulares con unin fuerte como hueso

Modelos: - Mono-compartimental: el frmaco se distribuye rpida y

uniformemente por todo el organismo. Hay paralelismo entre la concentracin plasmtica y el efecto farmacolgico

- Bi-compartimental: hay un equilibrio lento entre el compartimiento central y perifrico. La distribucin de la mayora de los frmacos puede explicarse con este modelo

- Tri-compartimental: hay un equilibrio ms lento. Es ms real

o Volumen de distribucin (Vd): Concepto: es el valor del volumen hipottico (no real) de lquido

necesario para disolver la cantidad total del frmaco que llega al organismo, de forma tal que se obtenga una concentracin igual a la concentracin plasmtica. Depende del peso de la persona, por lo que se expresa en L/Kg. El Vd tiende hacia el volumen corporal total, que sera la distribucin ideal

Utilidad: permite conocer como se distribuye un frmaco. Cada frmaco tiene su Vd caracterstico - Vd alto: el frmaco se distribuye bien - Vd bajo: el frmaco se distribuye mal

Frmula: Vd = B/C Desarrollo de la frmula: la concentracin de una solucin (C, expresada

en Kg/L) se define como la cantidad soluto (X, expresado en Kg) por volumen de solucin (V, expresado en L), es decir, C = X/V. Si C es la concentracin plasmtica y X es reemplazado por la biodisponibilidad (B, que es un porcentaje, adimensional; 100% es 1; 50 % es 0,5; 25 % es 0,25; etc), al volumen V se lo llama volumen de distribucin Vd. La frmula queda C = B/Vd Pasando trminos, queda Vd =B/C Si planteamos las unidades: Vd = nmero adimensional/(Kg/L) = L/Kg

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Metabolismo [biotransformacin]: o Efecto de primer paso: cuando un frmaco se administra por va oral, es

absorbido en la mucosa gastro-intestinal y pasa a la circulacin portal, y es metabolizado en hgado. Debido a esto, su concentracin plasmtica disminuye mucho antes de poder llegar a la circulacin sistmica

o Lugares de metabolizacin:

Hgado: afecta principalmente a los frmacos liposolubles, modificndolos de tal forma que se vuelvan hidrosolubles y sean fcilmente excretados. Por ejemplo, Propanolol es liposoluble y tiene metabolismo alto, mientras que Atenolol es hidrosoluble y tiene metabolismo bajo - Microsomal: citocromo P-450 (tambin llamado CYP). Este es una

superfamilia de enzimas pertenecientes al sistema microsomal oxidante (SMO), el cual se ubica en la fraccin microsomal (corresponde al REL) de los hepatocitos. El P-450 puede ser modificado (tanto induccin como inhibicin) por diversas sustancias. Existen entre 25-30 formas individuales, algunas de las cuales son: CYP-3A4, el predominante; CYP-2E1, el que metaboliza al etanol. Solo realiza las reacciones de Oxidacin y Conjugacin con glucurnido

- No microsomal: ocurren las 4 reacciones (Oxidacin, Reduccin, Hidrlisis, Conjugacin)

Plasma: por ejemplo seudo-colinesterasa [butiril-colinesterasa] Rin: por ejemplo dihidropeptidasas de TCP Cerebro, Pulmn, Placenta, Intestino

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o Reacciones de metabolizacin: corresponde al metabolismo heptico Fase I (no sinttica):

- Oxidacin: hidroxilacin, desaminacin - Reduccin - Hidrlisis

Fase II (sinttica): - Conjugacin: con glucurnido (llamada glucuronidacin o

glucurono-conjugacin), con sulfato (llamada sulfo-conjugacin), con metilo (llamada metilacin), con acetato (llamada acetilacin)

o Factores de modifican el metabolismo heptico

Gentica: por ejemplo, existen acetiladores rpidos y lentos, lo que puede afectar el metabolismo de Isoniazida

Edad: el nio tiene un hgado inmaduro. El anciano sufre desgaste Sexo: el varn metaboliza ms rpido Dieta Patologa asociada: hepatopata Modificadores del P-450:

- Inductores: Tipo fenobarbital: induccin lenta. Por ejemplo Etanol,

Rifampicina, Carbamazepina Tipo hidrocarburos policclicos: induccin rpida. Por ejemplo

los productos de la combustin del cigarrillo Tipo andrgenos

- Inhibidores: Tipo cimetidina Otros: por ejemplo Cloranfenicol, Claritromicina, Ketoconazol

o Pro-frmacos: un frmaco inactivo se transforma en metabolitos activos. El resultado es que el frmaco debe metabolizarse para poder tener efecto farmacolgico. Por ejemplo, Enalapril (inactivo) se transforma en Enalaprilat (activo)

o Metabolitos activos: un frmaco activo se transforma en metabolitos que tambin son activos. El resultado es que se prolonga la duracin del efecto farmacolgico. Por ejemplo, diazepam (activo) da metabolitos activos (desmetil-diazepam, oxazepam)

o Metabolitos txicos: un frmaco se transforma en metabolitos que son txicos. Por ejemplo, Paracetamol se transforma en NAPQI, que es hepatotxico

o Tiempo de vida media (tambin llamado vida media o semivida o

semivida de eliminacin o T1/2): es el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica mxima de un frmaco disminuya a la mitad

o Constante de eliminacin (Kel o K): probabilidad de una sustancia de ser

eliminada en el tiempo

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Excrecin:

o Lugares de excrecin: Rin: orina. Para favorecer la excrecin renal de un frmaco, se puede

modificar el pH de la orina de tal forma que se impida la reabsorcin tubular. Se busca obtener la forma ionizada del frmaco, es decir, se hace lo opuesto que en la absorcin. Para frmacos cidos se convierte la orina en bsica (alcalinizar la orina); para frmacos bsicos se convierte la orina en cida (acidificar la orina) - Excrecin renal = FG - RT + ST - Filtrado glomerular (FG): pasiva - Reabsorcin tubular (RT): pasiva o activa - Secrecin tubular (ST): pasiva o activa

Intestino: bilis y materia fecal. Algunos antibiticos (Clindamicina, Penicilinas, Cefalosporinas) se eliminan por va intestinal y pueden producir una disbacteriosis llamada colitis pseudomembranosa, producida por Clostridium difficile. El tratamiento se realiza con Vancomicina

Otros:

- Pulmn - Glndula mamaria: leche materna. No administrar frmacos

peligrosos para el beb, a mujeres en lactancia - Glndulas salivales: saliva - Glndulas sudorparas: sudor - Glndulas lagrimales: lgrimas

o Clearance o aclaramiento o depuracin (Cl):

Concepto: volumen de plasma depurado de una sustancia por unidad de tiempo, a travs del rin

Importancia: indica la capacidad del rin de excretar una sustancia. Si se mide el clearance de creatinina (es una sustancia que prcticamente solo filtra y no se reabsorbe ni secreta) se obtiene el valor del filtrado glomerular, igual a 125 mL/min

Frmula: Cl = (CU x VU)/CP Tambin Cl = Vd x Kel

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Integracin de los parmetros farmaco-cinticos:

o Farmaco-cintica segn solubilidad: Liposoluble:

- Absorcin: oral con B alta - Distribucin: Vd alto - Metabolismo: hgado, efecto de primer paso alto - Excrecin: intestino (el metabolito circula por bilis y llega a

intestino) y tambin rin. Se puede re-absorber

Hidrosoluble: - Absorcin: oral con B baja. Se puede usar va parenteral (IV o IM) - Distribucin: Vd bajo - Metabolismo: hgado, efecto de primer paso bajo. Puede suceder que

no se metabolice - Excrecin: rin. Puede excretarse de forma inalterada (sin

metabolizar). No se re-absorbe

o Resultante cintica (de eliminacin): es la cintica que tiene la eliminacin (metabolismo + excrecin) de un frmaco Orden 0: la velocidad de eliminacin es constante. Es excepcional. Puede

deberse a la saturacin o a la falla de los sistemas de metabolismo y excrecin. La constante de eliminacin (Kel) es un nmero constante, mientras que el porcentaje puede variar. Por ejemplo: Alcohol, Aspirina, Paracetamol, Moclobemida

Orden 1 (1 orden): la velocidad de eliminacin es lineal, es decir, depende de la concentracin plasmtica. Es la cintica normal. La constante de eliminacin (Kel) es un porcentaje constante, mientras que la cantidad absoluta puede variar

o Relaciones:

AUC es directamente proporcional a Dosis, Biodisponibilidad y Vida media

AUC es inversamente proporcional al Volumen de Distribucin, Metabolismo heptico (Kel) y Clearance

o Concentracin en estado de equilibrio (CEE o Css): concentracin

plasmtica que alcanza un frmaco, cuando la absorcin (dosis) es igual a la eliminacin (clearance). Dosis/Clearance = CEE. El tiempo que se tarda en llegar a la CEE es de 6 Vidas Medias. Si se suspende el frmaco, el tiempo que se tarda en desaparecer tambin es de 6 Vidas Medias

o Tipos de dosis:

nica: la curva llega a un mximo y luego desciende. Oral e IV Mltiple: la curva tiene varios mximos, pero con el tiempo se vuelve

constante y llega a la CEE De ataque: tambin llamada dosis de carga, consiste en dar una sola dosis

muy alta par a alcanzar la CEE, y luego continuar con dosis de mantenimiento. Tiene riesgo de toxicidad

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FARMACO-DINAMIA: lo que hacen los frmacos al cuerpo Mecanismo de accin: nivel molecular. Por ejemplo, activacin de receptores

adrenrgicos o Receptores: son macromolculas cuya funcin es la sealizacin bioqumica

Extracelulares: - Metabotrpicos [7-TM]: unidos a protena G. Son los ms sensibles

a sufrir fenmenos de adaptacin Gs: Adenilato-ciclasa AMPc PKA Gi: Adenilato-ciclasa AMPc canales K+ con

hiperpolarizacin, canales de Ca++ con disminucin de la exocitosis de neurotransmisores

Gq: Fosfolipasa C (PLC) IP3 con Ca++, DAG con PKC - Ionotrpicos: canales inicos dependientes de ligando. Por ejemplo,

el receptor GABA-A es un canal de Cl- activado por GABA, y tambin por Benzodiazepinas, Barbitricos, y Alcohol. Al abrirse el canal, ingresa Cl- a la clula, produciendo hiperpolarizacin, con lo cual es necesario un mayor estmulo para poder activarlas

- Catalticos [1-TM]: con actividad enzimtica, as inician cascadas de sealizacin intracelular. Por ejemplo el receptor de Insulina tiene actividad de Tirosina-quinasa

Intracelulares: - Citoplasmticos: receptores de hormonas esteroideas (Corticoides y

Hormonas sexuales) - Nucleares: receptores de Hormonas tiroideas (T3 y T4), Vitamina A,

Vitamina D y PPAR Otros: enzimas, protenas transportadoras

o Mecanismos de regulacin receptores: Down-regulation [hacia abajo]: producida por agonistas, al activar

demasiados receptores. Con dosis prolongadas, se produce tolerancia, es decir, es necesario usar dosis cada vez ms altas para lograr el mismo efecto. La tolerancia adquirida con dosis cortas, se llama taquifilaxia - De-sensibilizacin de receptores: cualitativa - Endocitosis de receptores: cuantitativa

Up-regulation [hacia arriba]: producida por antagonistas, al bloquear demasiados receptores. Al suprimir el antagonista, se produce rebote, es decir, el agonista produce un efecto muy exagerado - Hiper-sensibilizacin de receptores: cualitativa - Insercin de receptores en membrana: cuantitativa

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o Interaccin ligando-receptor: en este contexto el ligando es el frmaco K1: Teora ocupacional de Clark. El ligando ocupa un sitio del receptor.

A mayor cantidad de sitios ocupados, mayor efecto K2: Teora de la disociacin de Patton. La unin es reversible. A mayor

rapidez del ligando para disociarse, mayor disponibilidad de sitios libres y mayor efecto

K3: Teora de la eficacia de Ehrlich. K3 tambin se llama actividad intrnseca o eficacia o eficacia farmacolgica. La unin ligando-receptor desencadena una accin. La capacidad de lograr esto, se llama eficacia

o Agonismo-Antagonismo:

Farmacolgico: - Agonista: sustancia de estructura semejante al ligando fisiolgico del

receptor, que tiene capacidad de provocar respuesta Completo: [K1 = +] [K2 = +] [K3 = 1] Parcial: [K1 = +] [K2 = +] [K3 = 0,5]. A dosis bajas se comporta

como agonista. A dosis altas, estorba, comportndose como antagonista

Inverso: [K1 = +] [K2 = +] [K3 = -1] - Antagonista: sustancia de estructura semejante o no al ligando

fisiolgico del receptor, que no tiene capacidad de provocar respuesta Competitivo: [K1 = +] [K2 = +] [K3 = 0]. Disminuye la potencia

del agonista No competitivo: [K1 = +] [K2 = -] [K3 = 0]. Disminuye la eficacia

del agonista

Fisiolgico: ejemplos de antagonismo fisiolgico AMPc y GMPc; Ach y NorA

Accin farmacolgica: capacidad de producir una respuesta. Por ejemplo, contraccin del msculo radial de iris

Efecto farmacolgico: manifestacin observable. Por ejemplo, midriasis

o Eficacia farmacolgica: capacidad de obtener un efecto farmacolgico o Eficacia clnica: capacidad de obtener el efecto clnico buscado o Potencia: capacidad de obtener un efecto con dosis mnimas o Techo: eficacia mxima o Pendiente: puede ser cuantal (todo o nada) o gradual

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REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS (RAM): tambin llamados efectos colaterales o efectos secundarios Tipos:

o Farmacolgicas: digitlicos o Teratognicas: malformaciones o Patolgicas: aplasia medular por Cloranfenicol o Inmunolgicas: RHS I

Caractersticas:

o Previsibles: conocerlas previamente o Prevenibles: evitar que sucedan o Reversibles o Curables

Sndromes (pseudo-enfermedades): son reversibles

o Parkinsonismo: antipsicticos atpicos (Clozapina, Risperidona) o Poli-neuritis: Isoniazida o Pseudo-lupus: Hidralazina o S. de Fanconi: Tetraciclinas vencidas o Colitis pseudo-membranosa: Clindamicina, Penicilinas, Cefalosporinas o Aplasia medular (agranulocitosis): Dipirona, Indometacina, Clozapina,

tionamidas (Metimazol y Propiltiouracilo)

Gravedad: o Leve: no necesitan antdoto; no necesitan TTO; no dejan secuelas o Moderada: necesitan TTO; necesitan cambiar o suspender el medicamento;

pueden dejar secuelas o Grave: necesitan TTO; amenazan la vida del paciente o Letal: muerte. Por ejemplo, shock anafilctico con edema de glotis

Relacin con la dosis:

o Dependiente - dosis: ms comunes. 90-95 % o Independiente - dosis: 5-10 %

INTERACCIONES:

Farmaco-cinticas: o Absorcin o Distribucin: competicin por la unin a protenas o Metabolismo: induccin o inhibicin del metabolismo heptico o Excrecin: competicin por los sistemas de transporte en rin

Farmaco-dinmicas: o Sinergia (suma) o Potenciacin o Preservacin: impide eliminacin o Facilitacin: facilita efecto o Sensibilizacin: sensibiliza al receptor

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MODELO COLINRGICO:

Sntesis: Acetil-CoA + Colina Ach (catalizada por colina- acetil transferasa, CAT)

Almacenamiento: Ach ingresa a vesculas presinpticas, en contra-transporte

con H+

Liberacin: o Exocitosis: dependiente de Ca++ o Cuantal: espontneo. Producen potenciales en miniatura que mantienen el

tono

Inactivacin: Ach no se recapta. Ach acetato + colina. La colina ingresa a la terminal pre-sinptica en co-transporte con Na+ (paso limitante de la sntesis de Ach) o Colinesterasa (Acetil-colinesterasa, AchE): presente en el espacio

sinptico. Su sustrato especfico es Ach Sitio aninico: unin Sitio estersico: catlisis (hidrlisis de enlace, des-acetilacin)

o Seudo-colinesterasa (Butiril-colinesterasa): presente en el plasma. Su principal sustrato es butiril-colina. Pero no es selectiva, tambin hidroliza Ach, Succinil-colina y Procana. Es la enzima que limita el uso de Ach exgena

Receptores:

o Tipos y mecanismo de accin: Muscarnicos (M): son metabotrpicos. Agonista: Ach, Muscarina.

Antagonista: Atropina - M1: Gq - M2: Gi - M3: Gq - M4: Gi - M5: Gq

Nicotnicos (N): son ionotrpicos. Agonista: Ach, Nicotina. Antagonista: Tubocurarina - N1 (Muscular): unidos a canales de Na+ - N2 (Ganglionar): unidos a canales de Ca++

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o Localizacin y efectos:

Muscarnicos: - SNC: estn presentes todos los receptores. El dficit de Ach participa

en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer; mientras que el exceso de Ach participa en la patogenia de la enfermedad de Parkinson

- Ojo: Msculo esfnter del iris (M3): miosis (tratamiento del

glaucoma) Msculo ciliar (M3): acomodacin para la visin cercana Glndulas lagrimales (M3): secreciones lagrimales

- Pulmn: RAM importantes. Ach participa junto a Histamina y Serotonina en la patogenia de las crisis asmticas Msculo liso bronquiolar (M3): bronco-constriccin (pro-

asmtico) Mucosa bronquial (M3): secreciones bronquiales

- Miocardio (M2): todas las propiedades, especialmente el Cronotropismo

(bradicardizante)

- Vasos sanguneos: Msculo liso (M2): vasodilatacin directa Endotelio (M3): produccin de NO, que provoca vasodilatacin

indirecta

- Vejiga (M3): favorece la miccin Contraccin del msculo detrusor Relajacin del esfnter

- Aparato digestivo: favorece la actividad digestiva Glndula salival (M3): secrecin salival acuosa Msculo liso (M1): peristaltismo, vaciado gstrico Glndulas (M3): secrecin (gstrica, intestinal, pancretica y

biliar)

- Glndulas sudorparas (M3): reciben fibras colinrgicas desde el sistema simptico. Secrecin

Nicotnicos:

- Unin neuro-muscular [tambin llamada unin mio-neural o placa motora]: contraccin del msculo esqueltico

- Ganglios nerviosos (simpticos y parasimpticos): estimulacin

simptica y parasimptica. RAM importantes

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COLINRGICOS:

Clasificacin:

o Directos: son agonistas de receptores muscarnicos Terciarios: son naturales

Muscarina: importancia toxicolgica (toxina del hongo Amanita muscaria)

Pilocarpina: ojo (miosis y as, tratamiento del glaucoma; es el de eleccin). Va conjuntival

Cuaternarios: son artificiales. steres de la colina, son resistentes a la

AchE. Tienen poco uso (digestivo y urinario) Metacolina Betancol Carbacol: acta sobre receptores muscarnicos y nicotnicos

o Indirectos: anticolinesterasas, es decir inhibidores de la AchE

Reversibles: - Terciarios: son naturales. SNC (tratamiento del Alzheimer), Ojo

(miosis y as, tratamiento del glaucoma) Fisostigmina: semivida de 2 h Rivastigmina Donepecilo

- Cuaternarios: son artificiales. Msculo (contraccin) Piridostigmina: Se usa para tratamiento de miastenia gravis.

Va oral Neostigmina: semivida de 6 h. Es mixta, tiene tanto accin

directa como indirecta, pero predomina la indirecta. Se usa para tratamiento de la intoxicacin por anti-colinrgicos nicotnicos competitivos (derivados del curare). Va oral

Edrofonio: semivida ms corta (40 min). Se usa para diagnstico de Miastenia gravis. Va IV

Ambenonio: semivida ms larga (40 h)

Irreversibles: organofosforados. Importancia toxicolgica Malathion Parathion Folidol

o Reactivadores de la colinesterasa: Oximas. Desfosforilan a la AchE, y as la regeneran

Pralidoxima: Utilizar en las primeras 8 horas de la intoxicacin. Asociada a Atropina. Va IV. Atraviesa BHE, se metaboliza en hgado, su semivida es de 90 min y se excreta por rin. Contraindicada en intoxicados con Neostigmina y pacientes con Miastenia gravis

Diacetil-monoxima

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ANTI-COLINRGICOS: son antagonistas

Clasificacin:

o Anti-Muscarnicos:

Naturales: son terciarios Atropina Escopolamina [hioscina]: SNC (tratamiento del alcoholismo)

Sintticos: - Terciarios:

Ciclopentolato: ojo (midriasis pasiva y oftalmopleja interna) Tropicamida: ojo (midriasis pasiva y oftalmopleja interna) Benzatropina: SNC (Anti-Parkinsoniano) Biperideno: SNC (Anti-Parkinsoniano) Trihexefenidilo: SNC (Anti-Parkinsoniano) Prociclidina: SNC (Anti-Parkinsoniano) Oxibutinina: vejiga (anti-espasmdico de uso en incontinencia

urinaria) Flavoxato: vejiga (anti-espasmdico de uso en incontinencia

urinaria) Homatropina: digestivo (anti-espasmdico)

- Cuaternarios: Bromuro de Ipratropio: pulmn (anti-bronco-constrictor; es

til en EPOC; no es til en crisis asmticas). Mucosa nasal (es descongestivo, porque disminuye las secreciones nasales)

Tiotropio: pulmn (anti-bronco-constrictor; es til en EPOC; no es til en crisis asmticas)

Metil-bromuro de Homatropina: digestivo (anti-espasmdico) Propinox: digestivo (anti-espasmdico) Butil-escopolamina: digestivo (anti-espasmdico). Es la

Buscapina

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o Anti-Nicotnicos:

- Competitivos: son anti-despolarizantes (tambin llamados no despolarizantes). Se utilizan como co-adyuvantes de la anestesia, para permitir la ventilacin mecnica. La droga tipo es la Tubo-curarina, derivada del Curare. Son todos cuaternarios y se administran junto con la anestesia por va IV. Su semivida de mayor a menor es PRAM. Son antagonistas competitivos. Son bloqueantes neuromusculares. La parlisis sigue un patrn (los msculos respiratorios son los ltimos en paralizarse y los primeros en recuperarse). La intoxicacin se trata con Neostigmina Pancuronio Rocuronio Atracurio Mivacurio

- No competitivos: son anti-repolarizantes (tambin llamados despolarizantes). Se utilizan para producir relajacin muscular para la intubacin traqueal. Son antagonistas no competitivos. Primero se producen fasciculaciones y luego parlisis desordenada. La intoxicacin se trata con plasma sanguneo (que tiene seudo-colinesterasa) Succinil-colina: va IV. Es rpidamente hidrolizado por la seudo-

colinesterasa plasmtica Farmaco-cintica de colinrgicos y anti-colinrgicos:

o Compuestos Terciarios tienen un nitrgeno terciario (con 3 sustituyentes), que es apolar, por lo tanto liposoluble. Su absorcin y distribucin son buenas (atraviesan BHE), tienen metabolismo heptico, y se excretan por intestino y rin

o Compuestos Cuaternarios tienen un nitrgeno cuaternario (con 4 sustituyentes), que es polar, por lo tanto hidrosoluble Su absorcin es mala. Si se absorben su distribucin es mala (no atraviesan BHE), en general no se metabolizan, y se excretan por rin de forma inalterada

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MODELO ADRENRGICO:

Sntesis: - L-Tirosina L-DOPA (catalizada por Tirosina--hidroxilasa; paso

limitante de la sntesis de catecolaminas) - L-DOPA L-Dopamina (catalizada por DOPA-descarboxilasa). La

Dopamina ingresa a vesculas de secrecin a travs de un transportador de aminas, que es un contra-transportador de Dopamina y Na+

- L-Dopamina L-NorAdrenalina (catalizada por Dopamina--hidroxilasa)

- L-NorAdrenalina L-Adrenalina (catalizada por feniletanolamina metiltransferasa)

Almacenamiento: en vesculas de secrecin, de centro denso, junto con

Cromograninas, ATP, cido ascrbico y neuropptidos o Pool fijo o Pool mvil

Liberacin:

o Exocitosis: dependiente de Ca++ o Desplazamiento

Inactivacin: de la NorAdrenalina o 20 %: metabolizacin por enzimas del espacio sinptico, que son MAO

(Mono-amino-oxidasa) y COMT (Catecol-O-metil-transferasa). Hay 2 tipos de MAO: MAO-A, cuyo sustrato es NorAdrenalina y Serotonina; MAO-B, cuyo sustrato es NorAdrenalina y Dopamina

o 80%: recaptacin a travs de un co-transportador de aminas y Na+ 20 %: metabolizacin por MAO intracelular 60 %: re-ingreso a vesculas de secrecin

Receptores:

o Tipos y mecanismo de accin: son metabotrpicos - Alpha (): agonista predominante: NorAdrenalina - 1: Gq - 2: Gi. Son auto-receptores de retroalimentacin negativa. Pueden

ser centrales (SNC) o perifricos (SNP) - Beta (): agonista predominante: Adrenalina - 1: Gs - 2: Gs. Son receptores de retroalimentacin positiva. Pueden ser

centrales (SNC) o perifricos (SNP) - 3: Gs - 4: Gs

19

o Localizacin y efectos: - Ojo:

Msculo radial del iris (1): midriasis (exmenes oftalmolgicos)

- Miocardio (1): todas las propiedades, especialmente el inotropismo (presin

sistlica)

- Vasos sanguneos: 1: vaso-constriccin (presin diastlica) 2: vaso-dilatacin (presin diastlica)

- Pulmn (2): anti-asmtico Bronco-dilatacin liberacin histamina secreciones

- Digestivo (1 y 2): anti-espasmdico

Relajacin del msculo liso Contraccin de esfnteres

- Urinario (1 y 2): anti-miccional Relajacin del msculo liso Contraccin de esfnteres

- Piel (1): Sudoracin Pilo-ereccin

- Metablico: predomina el efecto 2 2: liberacin de insulina 2: liberacin de insulina

- Mdula suprarrenal: liberacin de Adrenalina

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ADRENRGICOS:

Clasificacin:

o Directos: son agonistas (dual):

Adrenalina: preferencia por receptores . Shock anafilctico (va subcutnea); paro cardaco (va intracardaca)

NorAdrenalina: preferencia por receptores Dopamina: preferencia por receptores variable segn dosis (de

menor a mayor: D1, 1, 1). Shock cardiognico. Va IV :

- No selectivos: vasoconstriccin en mucosa nasal y efecto descongestivo. Va tpica

Nafazolina Oximetazolina Xilometazolina

- Selectivos:

1: midriticos. Va tpica Fenilefrina Metaraminol Metoxamina

2: estimulan auto-receptores produciendo retroalimentacin negativa, por lo que son anti-adrenrgicos (Clonidina, -metil-dopa, Guanfazina, Guanabenz)

:

- No selectivos: Isoproterenol: shock cardiognico. Va IV

- Selectivos: 1:

Dobutamina: insuficiencia cardaca. Shock cardiognico. IV 2: broncodilatadores por va inhalatoria. Relajantes uterinos IV

Salbutamol: broncodilatador de accin corta Fenoterol: broncodilatador de accin corta Clebuterol: broncodilatador de accin corta Terbutalina: broncodilatador de accin corta Orciprenalina: broncodilatador de accin corta Salmeterol: broncodilatador de accin larga Formoterol: broncodilatador de accin larga Ritodrina: relajante uterino Isoxuprina: relajante uterino

o Indirectos: (aumentan la liberacin o inhiben la recaptacin)

Tiramina o Mixtos:

Efedrina, Seudo-efedrina, Anfetamina, Cocana

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ANTI-ADRENRGICOS:

Clasificacin:

o Antagonistas: 1 (dual):

Labetalol Carvedilol: Insuficiencia cardaca. Liposoluble. Va oral, B=

30%. Efecto de primer paso heptico. UP= 98%. Semivida= 10 h :

- No selectivos: Fentolamina: HTA por feocromocitoma. IV. Accin de hasta

5 min Tolazolina

- Selectivos:

1: Prasozin Doxasozin Terasozin: pro-miccional en la retencin urinaria.

Liposoluble. Va oral, metabolismo heptico, excrecin biliar. Semivida= 12 h

Tamsulozin 2: no tienen utilidad

: pueden presentar rebote. Enmascaran los sntomas de la

hipoglucemia (taquicardia, sudoracin). Pueden desencadenar DBT - No selectivos:

Propanolol: liposoluble. Va oral, efecto de primer paso heptico, B= 30 %. Atraviesa BHE. Semivida= 4 h. Puede enmascarar los efectos de la hipoglucemia. En SNC es ansioltico, produce somnolencia y mareos. Poder estabilizante de MP

Pindolol: actividad simptico-mimtica intrnseca (ASI) Timolol

- Selectivos: 1:

Atenolol: hidrosoluble. Va oral. B= 50 %. No atraviesa BHE. Semivida= 8 h. No tiene poder estabilizante de MP

Metoprolol Bisoprolol Celiprolol: actividad simptico-mimtica intrnseca (ASI)

2: no tienen utilidad

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o Agonistas: 1 parcial:

Ergotamina: migraa aguda

2: HTA Clonidina: HTA en embarazada (pre-eclampsia y eclampsia)

emergencias HTA. Va oral o IV -metil-dopa: HTA en embarazada (pre-eclampsia y eclampsia).

Va oral Guanfazina Guanabenz

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FRMACOS CARDIOVASCULARES:

Tipos de frmacos:

o Simpatico-lticos: Antagonistas :

Atenolol: antagonista 1 selectivo Propanolol: antagonista no selectivo Carvedilol: antagonista 1

Antagonistas 1: Prazosin

Agonistas 2: Clonidina -metil-dopa

o Inotrpicos positivos: Simpatico-mimticos: agonistas

Dobutamina: agonista 1 selectivo Dopamina: agonista 1 selectivo a dosis intermedias

Digitlicos: Digoxina Digitoxina Ouabana

Inodilatadores: Amrinona Milrinona Enoximona Aminofilina

Frmacos que aumentan la sensibilidad al calcio: Levosimendan Pimobendan

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o Diurticos: Inhibicin de la reabsorcin de Na+:

- AH (de asa): potencia alta (techo alto). Na+Cl- Furosemida Bumetanida

- TCD (tiazdicos): potencia intermedia. Na+K+2Cl- Hidroclorotiazida: semivida corta Clorotiazida: semivida corta Indapamida: semivida intermedia Bendroflumetiazida: semivida intermedia Clortalidona: semivida larga

- TC (Ahorradores de potasio): potencia baja. ENa+C. Producen hiperpotasemia y acidosis metablica Amilorida: no se metaboliza. Independiente de aldosterona Triamtirene: se metaboliza. Independiente de aldosterona Espironolactona: dependiente de aldosterona

Osmticos: potencia baja Manitol: IV, tratamiento del edema cerebral en politraumatizados

Inhibidores de la anhidrasa carbnica: potencia baja Acetazolamida: tratamiento del glaucoma y acidosis metablica Metazolamida

o Antagonistas del SRAA:

IECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina): Enalapril Ramipril

ARA-II (inhibidores de los receptores AT-1 de angiotensina-II): Losartan Valsartan Candesartan

o Antagonistas clcicos:

- Selectivos de corazn: Verapamilo

- Selectivos de vasos: Dihidropiridinas Nifedipina Amlodipina

- Mixtos: Diltiazem

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o Vasodilatadores: - Arteriales (A):

Hidralazina Diazxido

- Venosos (V): nitratos Nitroglicerina Mono-nitrato (mn) de isosorbide Di-nitrato (dn) de isosorbide

- Arterio-venosos (AV): Nitroprusiato de Na+

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o Antiarrtmicos: Clase I: bloquean canales de Na+, presentes en mio-cardio-citos. Tienen

accin sobre aurculas y ventrculos (excepto los del grupo Ib que actan solo sobre ventrculos) - Ia: bloquean canales de Na+ abiertos (fase 0), con lo que inhiben la

despolarizacin, y aumentan la DPA. Prolongan PR, QRS y QT. Tienen cintica de recuperacin intermedia Quinidina Dihidroquinidina Procainamida Disopiramida Ajmalina (IV) Prajmalio tartrato

- Ib: bloquean canales de Na+ inactivos (fase 3), con lo que inhiben la repolarizacin, y disminuyen la duracin del DPA. Acortan QT. Tienen cintica de recuperacin rpida Lidocana Mexiletina Fenitona (IV) Aprindina

- Ic: bloquean canales de Na+ abiertos (fase 0), con lo que inhiben la despolarizacin. Prolongan PR y PQR. No afectan la DPA ni el QT. Tienen cintica de recuperacin lenta Flecainida Propafenona

Clase II: -bloqueantes. Disminuyen las propiedades del corazn. Tienen accin sobre aurculas y ventrculos

Propanolol, Atenolol, Metoprolol

Clase III: bloquean canales de K+, presentes en mio-cardio-citos, con lo que inhiben la repolarizacin, y aumentan la DPA. Tienen accin sobre aurculas y ventrculos

Amiodarona Sotalol Dofetilida Ibutilida Bretilio

Clase IV: bloquean canales de Ca++, presentes en clulas nodales, con lo

que inhiben la despolarizacin, y disminuyen la velocidad de conduccin del sistema de conduccin. Tienen accin sobre aurculas

Verapamilo Diltiazem

Miscelnea: Digoxina, Atropina, Adenosina

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o Antiagregantes: Inhibidores COX-1 (sntesis de TXA2):

Aspirina (cido acetil-saliclico): 100 mg anti-agregante; 500 mg an-algsico y antipirtico, 1000 mg anti-inflamatorio. Dosis bajas, retencin de acido rico. Dosis altas, excrecin de cido rico (uricosrico).

Sulfinpirazona Trifusal

Inhibidores del complejo IIb-IIIa (receptores para vWF y Fibringeno): Ticlopidina Clopidogrel Abcixcimab

Moduladores AMPc: Prostaciclina (PGI2): Epoprostenol

Inhibidores de la PDE-I: Dipiridamol

o Anticoagulantes: Parenterales: Heparinas

Heparina no fraccionada Heparinas de bajo PM: Enoxaparina, Nadroparina,

Dalteparina

Orales: Warfarina Acenocumarol

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Patologas cardiovasculares:

o HTA: - Simpaticolticos - Diurticos - Inhibidores del SRAA - Antagonistas clcicos - Vasodilatadores

o Insuficiencia cardaca: - Simptico-lticos - Inotrpicos positivos - Precarga: Diurticos, Vasodilatadores venosos - Poscarga: Inhibidores del SRAA , Vasodilatadores arterio-venosos

o Cardiopata isqumica (angina de pecho): anti-anginosos - Simptico-lticos - Antagonistas clcicos: para angina por vasoespasmo (de Prinzmetal) - Vasodilatadores venosos: nitratos

o Arritmias: anti-arrtmicos o Agregacin plaquetaria: anti-agregantes o Coagulacin: anti-coagulantes

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PRESIN ARTERIAL (PA): presin sistlica (PS) + presin diastlica (PD)

o Volumen minuto (VM): determina PS

Volumen sistlico (VS) = Volumen de eyeccin = Volumen latido - Contractilidad = Inotropismo - Pre-carga: llenado ventricular retorno venoso

Volemia Tono vascular venoso (vaso-dilatacin, vaso-constriccin)

- Post-carga: corresponde a la presin diastlica (PD)

Frecuencia cardaca (FC) = Cronotropismo

o Resistencia perifrica (RP): determina PD Tono vascular arterial (vaso-dilatacin, vaso-constriccin) Viscosidad sangunea

ARRITMIAS: Auriculares [supra-ventriculares]:

- Taquicardia sinusal y bradicardia sinusal - Taquicardia supra-ventricular paroxstica - Extrasstoles - Flutter [aleteo] - Sndrome del nodo sinusal

Ventriculares: - Taquicardia ventricular y bradicardia ventricular - Taquicardia ventricular paroxstica - Extrasstoles - Flutter [aleteo] - Bloqueo de ramas

Auriculo-ventriculares:

- Sndromes de pre-excitacin: con QT corto Wolff-Parkinson-White (WPW) Long-Ganong-Levine (LGL) Manhaim

- Bloqueo AV (1, 2, 3)

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Diurticos - Furosemida:

o Farmaco-cintica: Absorcin: va oral (B= 60 %), IV (emergencia) Distribucin: UP alta Metabolismo: hgado (parcial, con glucoronidacin), semivida= 2 h Excrecin: rin, por ST en TCP, compitiendo con cido rico

(hiperuricemia) o Farmaco-dinamia:

Mecanismo de accin: bloqueo de canales Na+Cl- Acciones farmacolgicas: excrecin de Na+ (natriuresis), acompaada de

diuresis y disminucin de la volemia Indicaciones: tratamiento de HTA y edemas (cardaco, renal, heptico),

edema agudo de pulmn o RAM:

Alteraciones electrolticas: excrecin de Ca++, K+, Cl-, H+ (hiponatremia, hipocalcemia, hipopotasemia tambin llamada hipokalemia, hipocloremia). La hipercalciuria provoca litiasis renal. Alcalosis metablica (de tipo hipoclormica)

Alteraciones del metabolismo: hiperuricemia, hiperglucemia, no altera el perfil lipdico

Toxicidad: nefrotoxicidad (propia de todos los diurticos que actan en la nefrona), ototoxicidad (alteracin de la endolinfa por deshidratacin)

o Interacciones: Aminoglucsidos (Nefrotoxicidad, Ototoxicidad), Digitlicos (hipopotasemia y arritmias)

Diurticos - Hidroclorotiazida

o Farmaco-cintica:

Absorcin: va oral con B= 70% Distribucin: UP alta Metabolismo: no se metaboliza, semivida = 2,5 h Excrecin: rin, por ST compitiendo con cido rico

o Farmaco-dinamia: Mecanismo de accin: bloqueo de canales Na+K+2Cl- Acciones farmacolgicas: excrecin de Na+, acompaada de diuresis y

disminucin de la volemia Indicaciones: tratamiento ambulatorio de HTA, IC, edemas

o RAM: Alteraciones electrolticas: excrecin de K+, Cl-, H+ (hipopotasemia

tambin llamada hipokalemia, hipocloremia). Retencin de Ca++ (hipercalcemia). Alcalosis metablica (de tipo hipoclormica)

Alteraciones del metabolismo: hiperuricemia, hiperglucemia, perfil lipdico negativo

Nefrotoxicidad (propia de todos los diurticos que actan en la nefrona) o Interacciones: Digitlicos (hipopotasemia y arritmias)

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Diurticos - Espironolactona:

o Farmaco-cintica: Absorcin: va oral (B= 65 %) Distribucin: UP alta Metabolismo: semivida = 1,6 h. Metabolito activo (Canrenona con

semivida = 16 h) Excrecin: rin

o Farmaco-dinamia: Mecanismo de accin: antagonista competitivo de receptores de

Aldosterona (MRE), lo que disminuye la sntesis de los ENa+C Acciones farmacolgicas: excrecin de Na+, acompaada de diuresis y

disminucin de la volemia. Adems reabsorbe K+ Indicaciones: edema heptico, hiperaldosteronismo

o RAM: Alteraciones hormonales (ginecomastia, galactorrea, amenorrea) Hiperpotasemia Acidosis metablica

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FRMACOS PARA EL DOLOR: OPICEOS:

Clasificacin:

o Agonistas (mi): Puros: analgesia supra-espinal, antitusgeno, antidiarreico

Morfina: 1/ Anti-disnea/ Hidro Herona (diacetil-morfina): mayor, restringida/ Muy lipo Codena (metil-morfina): 0,1/ Antitusgeno / Lipo Oxicodona Metadona: menor, metamrica. Deshabituacin/ Lipo Oximorfona Hidromorfona: 10 Fentanil: 80, corta duracin/ Anestesia/ Lipo Sufentanil Alfentanil Levorfanol Meperidina (petidina): Efecto anticolinrgico Alfaprodina Difenoxilato: Antidiarreico Loperamida: Antidiarreico Dextropropoxifeno: 0,5/ Antitusgeno Tramadol: 0,01. Tambin inhibe la recaptacin de aminas

Parciales: deshabituacin

Buprenorfina: Tratamiento de deshabituacin/ Lipo

o Agonistas-antagonistas (mixtos): agonistas (kappa), antagonistas (mi). Solo analgesia espinal

Nalorfina Nalbufina: Anestsico Pentazocina: 0,2 Butorfanol

o Antagonistas puros: tratamiento de la intoxicacin

Naloxona: IV. En sobredosis Naltrexona: oral. Para adictos Nalmefene

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Receptores opioides: o (delta) - OP1:

- Disforia - Psicosis, alucinaciones

o (kappa) - OP2:

- Analgesia espinal - Disforia - Miosis

o (mi) - OP3:

- Analgesia supra-espinal - Anti-diarreico - Euforia - Depresin respiratoria - Dependencia

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Morfina

o Farmacocintica: hidrosoluble Absorcin: Oral, biodisp= 25%. Recal (supositorios). Parenteral en forma de

sales (SC, IM, IV, epidural, transdrmica, parches) Distribucin: Unin a protenas= 35%. Escaso pasaje por BHE. Buen pasaje

al resto de los tejidos Metabolismo: hgado. Oxidacin, glucuronidacin. Da 2 metabolitos: M3G

(inactivo) y M6G (activo, x2). Ambos atraviesan BHE. Semivida morfina= 2-3 h. Semivida M6G= 3-4 h. Recirculacin enteroheptica

Excrecin: rin. En 6-8 h comienzan a disminuir los efectos

o Farmacodinmica:

Mecanismo de accin: Unin a receptor mu (OP3), estimulacin de protena Gi, apertura de canales de K+ e hiperpolarizacin de MP

Acciones y efectos farmacolgicos:

- Analgesia - Psicomimtico:

Sedacin Activacin de vas dopaminrgicas: circuitos de recompena. Euforia

- Respiratorio

Central: disminucin de sensibilidad del centro respiratorio bulbar al CO2

Perifrico: rigidez muscular, disminucin de secreciones Antitusgeno: inhibicin de receptores del centro bulbar de la tos

- Cardiovascular: vasodilatacin (perifrica y intracraneal), hipotensin

ortosttica y taquicardia refleja

- Gastrointestinal: constipacin, nauseas, vmitos Directo: receptores locales: aumento de secreciones: estmago

(variable); disminucin de secreciones: i. delgado; disminucin de la motilidad: estmago; i. delgado, colon, vas biliares. Constipacin (no hay tolerancia)

Indirecto: receptores del rea postrema (rgano cincunventricular). Nauseas, vmitos (aparece tolerancia en 3 das)

- Genitourinario: retencin urinaria Urter: aumento del tono y aumento de la contraccin Esfnteres: aumento del tono y disminucin del reflejo de

vaciamiento vesical tero: disminucin de la contraccin y prolongacin del trabajo de

parto

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- Sistema inmune: inmunosupresin

- SNC: Hipotermia Disminucin de secrecin de hormonas liberadoras Proconvulsivante (nios, dosis altas)

- Ojo: miosis

o Indicaciones Analgesia: disminuye percepcin (objetivo) y sufrimiento (subjetivo)

- Dolor intenso: Cncer Post-operatorio IAM EAP Quemaduras Politraumatismo

- Dolor moderado que no responde a AINE

o RAM: Nauseas, vmitos, estreimiento Sedacin Inestabilidad, confusin, inquietud, alucinaciones Depresin respiratoria (cuando no hay dolor) Sequedad de boca, prurito, mioclonas Tolerancia: sndrome de abstinencia Adiccin: tratamiento de mantenimiento de adictos= Naltrexona oral.

Duracin de accin= 24 h (da metabolitos activos)

Toxicidad aguda por sobredosis: urgencia mdica - Clnica:

Depresin central generalizada: depresin respiratoria, coma, muerte Miosis bilateral simtrica Atona muscular Cianosis Anuria Convulsiones (nios)

- Tratamiento: Naloxona IV. Duracin de accin= 30-45 min. RAM: estimulacin cardiovascular

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Contraindicaciones y precauciones: - Depresin respiratoria aguda - Alcoholismo agudo - Riesgo de leo paraltico - Traumatismo craneo-enceflico - Feocromocitoma - Menores de 1 ao - Ataque agudo de asma - Clico renoureteral

o Interacciones: Farmacodinmicas:

- Depresores del SNC (ATC, IMAO, Fenotiazinas)

Farmacocinticas: - Inductores enzimticos (barbitricos, alcohol, BDZ)

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ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE):

Clasificacin segn selectividad: el objetivo es bloquear la COX-2, con el menor bloqueo posible de COX-1

o No selectivos: ms de 80% COX-1

Acdicos: Aspirina (cido acetilsaliclico) Fenilbutazona Metamizol Ibuprofeno Naproxeno Quetaprofeno Flurbiprofeno Indometacina Clonicinato de lisina Tolmetina Ketorolac Sulindac Diclofenac Piroxicam Fenamatos (Mefenmico, Flufenmico, Tolfenmico,

Meclofenmico)

No acdicos: Paracetamol (acetaminofen) Dipirona Nabumetona

o Selectivos: menos de 40% COX-1 Rofecoxib Celecoxib Meloxicam: selectivo ms usado en Argentina Nimesulida Etodolac

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o Clasificacin segn semivida:

Semivida larga: mayor a 8 h Naproxeno Fenilbutazona Piroxicam Ketorolac

Semivida corta: menor a 8 h Aspirina Paracetamol Ibuprofeno Indometacina Diclofenac Metamizol Flurbiprofeno

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AINES en general

o Farmacocintica: cidos dbiles, liposolubles Absorcin: Oral, buena. Todas las vas Distribucin: buena. Unin a sitio 1 de albmina 90% (alta competencia).

BHE, placenta Metabolismo: hgado. Conjugacin. Cintica lineal (excepto paracetamol y

aspirina, a dosis altas). Inducen el metabolismo heptico. Paracetamol es hepatotxico. Oxicams tienen semivida muy larga (pueden administrarse 1 vez/da)

Excrecin: rin. Se facilita con alcalinizacin. Utilizan el transportador bidireccional de cidos orgnicos. Nefrotxicos

o Farmacodinmica:

Mecanismo de accin: - Inhibicin reversible de COX-1 y COX-2: mayora - Inhibicin irreversible (acetilacin) de COX-1 y COX-2: aspirina - Reduccin de la sntesis de PG en condiciones de escasa concentracin

de perxidos (cerebro durante la fiebre): paracetamol

Acciones y efectos farmacolgicos: - Antiinflamatorio (inflamacin, local): disminucin de niveles de PG y

otros mediadores

- Analgsico menor (dolor leve-moderado, local): disminucin de niveles de PG

- Antipirtico (fiebre, hipotlamo): disminucin de niveles de PGE2, y as

del AMPc que sirve de seal para el termostato hipotalmico

- Agregacin plaquetaria: Antiagregante: Inhibicin de COX-1 Proagregante: Inhibicin de COX-2

- Riesgo cardiovascular: inhibicin de COX-2. IAM, ictus, IC, HTA

- Perinatal: disminucin de niveles de PG y cierre del conducto arterioso

de Botal

- Riesgo gastrointestinal: Inhibicin de COX-1. Disminucin de niveles de PGI2 y PGE2 citroprotectoras de la mucosa gstrica, con produccin de gastropata por AINE: disminucin del flujo sanguneo y de la produccin de mucus

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- Rin: Disminucin de niveles de PGE2 y PGI2, con disminucin de FSR y

FG (en pacientes predispuestos: IC, IR). Retencin hidrosalina, edemas, hiperkalemia

Consumo crnico: nefropata por AINE

- Aparato respiratorio: desvo del cido araquidnico hacia la va de la LOX, con formacin de LT, que potencian el asma (no hay efecto en personas sanas)

- Aparato reproductor: disminucin de niveles de PGE2 y PGF2, con

disminucin del dolor menstrual y prolongacin del embarazo

- Excrecin de cido rico: aspirina, ibuprofeno, indometacina, diclofenac Dosis bajas: ocupacin del transportador de cidos orgnicos e

inhibicin de la secrecin proximal de cido rico. Hiperuricemia Dosis altas: ocupacin del transportador de cidos orgnicos e

inhibicin de la reabsorcin distal de cido rico. Hipouricemia (Uricosrico)

Indicaciones - Antiinflamatorio: todos, excepto Paracetamol - Analgsico menor: todos. Artralgias, mialgias, cefaleas, otitis,

traumatismos leves, dolor post-quirrgico, clicos - Antipirtico: Aspirina, Fenilbutazona, Paracetamol, Ibuprofeno - Antiagregante: Aspirina - Dolor menstrual (dismenorrea): todos - Gota aguda: aspirina, ibuprofeno, diclofenac, indometacina - Cierre del conducto arterioso de Botal

RAM: - Gastrointestinales: dispepsia, pirosis, gastritis. Todos, especialmente

Aspirina y Ketorolac. Paracetamol tiene mejor tolerabilidad - Hepticas: hepatitis txica. Todos, especialmente Paracetamol

(metabolito txico NAPQI). Sndrome de Reye, Aspirina - Renales: Nefritis, tubulopatas, retencin hidrosalina. Menos que

corticoides - Cardiovasculares: en pacientes hipertensos, aumentan la PA e interfieren

con los frmacos utilizados - Hematolgicas: pancitopenia, aplasia medular (Dipirona). Prpura

trombocitopnica (Aspirina) - Drmicas: RHS III. Todos, especialmente Dipirona y Aspirina - SNC: mareos, cefaleas, sueo, insomnio. Indometacina

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- Intoxicacin aguda (intoxicacin saliclica): Tratamiento diuresis alcalina forzada Acido-base:

1. Estimulacin del centro respiratorio, hiperventilacin, Alcalosis Respiratoria compensada

2. Agotamiento de HCO3-, Acidosis Metablica 3. Agotamiento del centro respiratorio, Acidosis Metablica,

Acidosis Respiratoria (Urgencia mdica) Metabolismo: desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa,

estimulacin de la gluclisis, hipoglucemia, hiperlactacidemia, Acidosis Metablica, aumento de la T corporal

Renal: disminucin de FSR, IRA

- Ingestin crnica (salicilismo): nio y anciano. Sudoracin, fiebre,

taquicardia, dao renal, astenia, debilidad, somnolencia, Acidosis metablica compensada. El tratamiento es la suspensin del frmaco

Interacciones:

- Farmacodinmicas: Diurticos

- Farmacocinticas:

Otros AINE Anticoagulantes orales de primera generacin Anticonceptivos orales Antagonistas clcicos Anticidos con aluminio

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CORTICOIDES:

Clasificacin segn origen:

o Corticoides naturales: regulacin a traves del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal (CRH-ACTH-Corticoides) Zona glomerular: Mineralocorticoides 21 C (aldosterona) Zona fasciculada: Glucocorticoides 21 C (cortisol) Zona reticular: Hormonas sexuales 19 C (testosterona, estradiol)

o Corticoides artificiales modificaciones del anillo ABCD de cortisol:

A: prednisona, prednisolona, cortisona, hidrocortisona B: metilprednisona, metilprednisolona, beclometasona, fludrocortisona C: desoxicorticosterona D: parametasona, dexametasona, betametasona, triamcinolona,

budesonida, deflazacort Fluoracin: fluprednisolona, flucortolona, flucinolona, flumetasona

Clasificacin segn vas de administracin: o Sistmica= oral, IM, IV:

Prednisona Metilprednisona Prednisolona Metilprednisolona Hidrocortisona Dexametasona

o Aerosol:

Budesonida Beclometasona Fluticasona Flunisonida

o Tpica (local): sales de valerato

Betametasona Clobetasol Hidrocortisona Mometasona Fluocortolona Diflucortolona Fluocinolona Flumetasona

o Intraarticular:

Triamcinolona

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Corticoides en general (Cortisol es el modelo)

o Farmacocintica: liposolubles

Absorcin: mltiples vas - Oral: los sintticos tienen buena biodisponibilidad, pero los naturales

no - IM: sales de fosfato y succinato (hidrosolubles). Biodisponibilidad

irregular y liberacin prolongada - IV: sales de fosfato y succinato (hidrosolubles). Liberacin corta - Tpica (cutnea y conjuntival): cremas, pomadas, locin, gotas,

colirio - Respiratoria: aerosol

Distribucin:

- 90% unido a protenas (alfa globulina transcortina, alta afinidad, baja capacidad; albmina, baja afinidad, alta capacidad)

- 10% libre (es la que puede ingresar a la biofase) - Estrgenos aumentan la sntesis heptica de transcortina

Metabolismo: hgado

- Reduccin (conversin de grupos cetnicos en hidroxilo) - Conjugacin con sulfatos o glucurnidos - Prednisolona, metilprednisolona, dexametasona y betametasona

tienen un metabolismo ms lento - Cortisona y prednisona se activan por metabolismo heptico

Excrecin

- 90 % rin - 10% intestino

o Farmacodinmica: Mecanismo de accin:

- Mecanismo genmico (lento): Unin a receptores citoplasmticos (GR y MR) inactivos

(formando complejos con chaperonas e inmunofilina) Disociacin de los receptores del complejo Translocacin al ncleo Formacin de homodmeros Unin a regiones reguladoras del ADN (actan como factores de

transcripcin), tanto GRE como nGRE Reguladoras positivas (GRE): aumento de la expresin de

determinados genes (activacin trans) Reguladoras negativas (nGRE): disminucin de la expresin de

determinados genes (represin cis) - Mecanismo no genmico (rpido): unin a receptores de MP. Cambios

en potencial de membrana o apertura de canales de Ca++

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Acciones farmacolgicas:

- Antiinflamatorias: disminucin de PLA2, COX-2, LOX y NOS. No afecta a la COX-1 Inhibicin de la inflamacin aguda: vasodilatacin, edema,

migracin de leucocitos, depsito de fibrina. Tambin las manifestaciones macroscpicas (ttrada de Celso: tumor, rubor, calor, dolor)

Inhibicin de la inflamacin crnica: proliferacin de fibroblastos, depsito de colgeno, neovascularizacin, cicatrizacin

- Inmunosupresoras (disminucin de IL-1, IL-2, IL-6, IFN gamma):

Inhibicin de la inmunidad celular y humoral Inhibicin del crecimiento del tejido linftico normal y

patolgico

- Clulas sanguneas: Eritrocitos: aumento Linfocitos: linfopenia transitoria Monocitos-macrfagos, eosinfilos, basfilos: disminucin Neutrfilos: aumento (disminuye su extravasacin)

- Metablicas:

Protenas: balance nitrogenado negativo con catabolismo de protenas musculares (disminucin de la sntesis y aumento de la degradacin) y conversin de aminocidos en glucosa. Sntesis de protenas hepticas

Hidratos de carbono: hiperglucemia (gluconeognesis y disminucin de la captacin perfrica, es decir, antiinsulnica). Depsito de glucgeno en hgado (glucogenognesis). Los niveles plasmticos de cortisol cumplen un ciclo circadiano con pico a la maana, para proteger al cerebro de la hipoglucemia

Lpidos: movilizacin de AG (liplisis) y redistribucin del tejido adiposo. Formacin de cuerpos cetnicos. Aumento del apetito

- Hidroelectrolticas:

Aumento de FSR, FG, y clearance de H2O libre Na+, H2O: reabsorcin. Retencin hidrosalina K+, Mg++, H+: excrecin. Hipokalemia, hipomagnesemia,

alcalosis Ca++: no absorcin intestinal, excrecin

- Musculoesquelticas: inhibicin del crecimiento

Disminucin de la actividad osteoblstica (OB) Aumento de la actividad osteoclstica (OC) Inhibicin de crecimiento de cartlagos Disminucin de la masa muscular, con debilidad y fatiga Disminucin de la perfusin muscular

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- Cardiovasculares: Inotropismo positivo Aumento de la presin arterial: por retencin hidrosalina, por

aumento de la sntesis de angiotensingeno, y por disminucin de la sntesis de PGE2

- Respiratorio:

Maduracin del pulmn fetal

- Gastrointestinal: Aumento de secrecin de HCl y pepsina

- Hormonas:

Permisivo: Glucagn, catecolaminas. Hiperglucemia y liplisis. Aumento de PTH secundario al aumento de la excrecin de Ca++

Disminuye: GH, TSH, T3, LH, FSH, PRL. Detiene el crecimiento Retroalimentacin negativa de hipotlamo-hipfisis (CRH-

ACTH) Inhibicin de la POMC, de la cual se origina la ACTH y MSH

- SNC:

Estimulacin Reduccin del edema cerebral

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Indicaciones teraputicas: tener en cuenta la potencia glucocorticoide (antiinflamatoria e inmunosupresora, y algunas RAM), la actividad mineralocorticoide (RAM hidrosalinas) y la duracin de accin. La potencia glucocorticoide se compara con Hidrocortisona (Betametasona tiene 30; Dexametasona tiene 25) En dosis teraputicas normales, los corticoides pueden considerarse equipotentes Se puede hacer tratamiento en das alternos

Duracin corta 8-12 h: hidrocortisona, cortisona

Duracin intermedia 12-36 h: prednisona, metilprednisona, prednisolona, metilprednisolona, deflazacort, triamcinolona

Duracin prolongada 36-72 h: Betametasona, dexametasona, parametasona

- Enfermedades suprarrenales: Insuficiencia suprarrenal (agudo o crnica), hiperplasia suprarrenal congnita. Tratamiento de sustitucin con Hidrocortisona (gluco) + Fludrocortisona (mineralo)

- Enfermedades del colgeno: AR, LES, Esclerodermia,

Dermatomiositis. Enfermedades de las articulaciones: capsulitis adhesiva, sndrome del tnel carpiano, sndrome de la banda ileotibial. Prednisona (prototipo de glucocorticoide sistmico para uso a largo plazo). Triamcinolona intraarticular (evitar inyecciones repetidas)

- Enfermedades alrgicas: asma bronquial (aerosol: budesonida,

fluticasol), rinitis (aerosol), dermatitis por contacto (oral) - Enfermedades dermatolgicas: dermatitis atpica, dermatitis

seborreica, eccemas, psoriasis, liquen plano, picaduras de insectos (Betametasona). Nios o piel de la cara o pliegues: Hidrocortisona

- Enfermedades oftalmolgicas: blefaritis, conjuntivitis, queratitis

(Prednisona local). Uvetis, coroiditis, transplantes corneales (Prednisona oral)

- EII: colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Accin prolongada.

Prednisona oral. Hidrocortisona tpica. - Transplante de rganos, injertos: evitar el rechazo (Prednisona).

Accin prolongada. Prednisona oral + Ciclosporina. Tratar rechazo: Metilprednisolona

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- Enfermedades respiratorias: maduracin del pulmn fetal (Dexametasona)

- Enfermedades cardiovasculares: shock anafilctico (adrenalina +

Metilprednisolona) - Enfermedades hematolgicas: leucemias, linfomas, anemia aplsica,

anemia hemoltica autoinmune, neutropenia autoinmune, transplante de mdula sea (sistmico: Prednisolona, Prednisona)

- Enfermedades renales: enfermedad de cambios mnimos

(Prednisona), glomerulonefritis rpidamente progresiva (Metilprednisolona)

- SNC: edema cerebral (Dexametasona), shock medular

(Metilprednisolona, tratamiento parenteral en altas dosis pulsos de corticoides para situaciones que amenazan la vida)

RAM: dependen de la duracin del tratamiento. Luego de las 3 semanas comienzan a aparecer. Pueden aparecer por supresin brusca del tratamiento.

- Sndrome de Cushing iatrognico: obesidad central, redistribucin de

la grasa corporal con facies de luna llena y cuello de bfalo, hirsutismo, acn, hiperglucemia, HTA, hiperlipidemia, estras cutneas, osteoporosis

- Endcrino- metablico: Hiperglucemia, DBT, sobrepeso,

hiperlipidemia, hipokalemia, retraso del crecimiento corporal, atrofia de la corteza suprarrenal. (Deflazacort induce menos alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono)

- Inmunosupresin: susceptibilidad a infecciones (TBC, candidiasis

oral, aspergilosis), retardo de la cicatrizacin de heridas. Candidiasis oral (aerosoles)

- Muscular: miopata con atrofia muscular, con mialgias y debilidad

- Esqueltico: Osteoporosis (especialmente hueso trabecular) con

fracturas en costillas, vertebras y cadera. Necrosis de cabeza del fmur y hmero, escafoides y tarso

- Cardiovascular: edemas, HTA (sumada a la hiperlipidemias = riesgo

cardiovascular)

- Dermatolgico: atrofia, acn, roscea, telangiectasias, hematomas, hirsutismo

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- Neuro-psiquitrico: euforia, labilidad emocional, agresividad,

inquietud, hiperkinesia, insomnio, psicosis, alteraciones de la memoria, depresin, reduccin de amplitud y frecuencia de ondas alfa en el EEG

- Oftalmolgico: glaucoma, catarata subcapsular bilateral (nios)

- Gastrointestinal: Gastritis, lceras ppticas, pancreatitis

- Ginecolgico: Disminucin de la lbido, amenorrea, virilizacin - Sndrome de retirada: insuficiencia suprarrenal con malestar general,

artralgias, mialgias, cefalea, anorexia, fatiga, debilidad, depresin, hipotensin postural, hipoglucemia, nausea, vmitos, muerte, reactivacin de la enfermedad de base

Precauciones: - Supresin adrenal - Infecciones - Reacciones psiquitricas - Embarazo y lactancia: tratamientos largos

Interacciones:

- AINE, alcohol: lcera gastrointestinal - Rifampicina, fenobarbital, fenitona, carbamazepinas: aumentan

metabolismo heptico - Anticonceptivos orales (hormonales), ketoconazol, itraconazol:

reducen metabolismo heptico - Ciclosporina: potenciacin del efecto - Relajantes neuromusculares: aumenta severidad de miopata - Antidepresivos tricclicos: potenciacin de los trastornos psquitricos - Vacunas bacterianas o de virus atenuados: pierden su efecto, y

pueden desencadenar la enfermedad - Diurticos de asa y tiazidas, anfotericina B: potenciacin de la

hipokalemia - Digitlicos: aumento de su toxicidad

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PSICOFRMACOS: Tipos de neurotransmisores:

o Excitadores: Aminas (Adrenalina, Noradrenalina, Serotonina, Dopamina), Glutamato, Aspartato

o Inhibidores: GABA, Glicina Modelos de neurotransmisin:

o Modelo GABArgico: GABA (cido gamma-aminobutrico)

Sntesis: pool de glutamina (glutaminasa) glutamato (glutamato descarboxilasa o GAD) GABA

Inactivacin: transportador GAT-1 (recaptacin), transaminasa (GABA-T) Receptores:

- GABA-A: ionotrpico. Canal de Cl- dependiente de ligando. Hiperpolariza la MP y reduce la excitabilidad. Inhibitorio. Postsinptico. Tiene varios sitios de unin para distintos moduladores: Receptor de GABA: principal Receptor de Benzodiazepinas: benzodiazepinas (moduladores

alostricos +), flumazenil (antagonista) y -carboninas (agonistas inversos) I. Sitio 1 (omega1): cerebelo. Ansioltico, hipntico

II. Sitio 2 (omega 2): cuerpo estriado y mdula espinal. Relajacin muscular

III. Sitio 3 (receptor perifrico): rin Receptor de barbitricos: agonistas Receptor de etanol: modulador alostrico positivo

- GABA-B: metabotrpico. Acoplado a protena Gi. Disminuye AMPc,

aumenta conductancia para K+ y disminuye para Ca++. Hiperpolariza la MP y reduce la excitabilidad. Bloquea de la liberacin de neurotransmisor. Inhibitorio. Pre y postsinptico

- GABA-C: similar al A. Se desconoce su funcin

Vas GABArgicas: - Efectos generales de inhibicin (clulas de Purkinje, ncleo vestibular de

Deiters) - Sueo de ondas lentas

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o Modelo Glutamatrgico: L-Glutamato

Sntesis: pool de glutamina (glutaminasa) glutamato/ ciclo de Krebs alfa-cetoglutarato (transaminasa) glutamato

Inactivacin: transportadores (recaptacin) Receptores

- Receptor NMDA: ionotrpico. Canal de Na+ y Ca++ dependiente de ligando y voltaje. Despolariza la MP y aumenta la excitabilidad (flujo lento con prolongacin de la descarga). Excitador (PPSE lentos). Tiene varios sitios de unin para distintos moduladores: Glutamato: principal Glicina: permite la activacin por glutamato Mg++: inactiva Zn++: inactiva Fenciclidina: inactiva Poliaminas: facilita

- Receptor AMPA: ionotrpico. Canal de Na+ dependiente de ligando. Despolariza la MP y aumenta la excitabilidad (flujo rpido con inicio de la descarga). Excitador (PPSE rpidos)

- Receptor de kainato: ionotrpico - mGluR: metabotrpico

Vas glutamatrgicas: Cerebelo: Clulas granulosas clulas de Purkinje Bulbo raqudeo: barorreceptores NTS Mdula espinal: sustancia reticular asta lateral

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o Modelo Serotoninrgico: Serotonina (5-HT)

Sntesis: triptfano (hidroxilasa, descarboxilasa) serotonina Inactivacin: transportador (recaptacin) Receptores:

- 5HT-1: metabotrpicos. Protena Gi. Aumenta la conductancia para K+ y disminuye para Ca++. Inhibidores. A (S1A o lejano): Autorreceptor somatodendrtico B: autorreceptor somatodendrtico C D: autorreceptor somatodendrtico

- 5HT-2: metabotrpicos. Protena Gq. PKC. Disminucin de la

conductancia para K+. Facilitadores. Postsinpticos. Inhiben algunas interneuronas GABArgicas inhibitorias. Ansiedad, psicosis

- 5HT-3: ionotrpicos. Canales de Na+ y Ca++ activados por ligando.

Postsinpticos, en rea postrema y zona quimiorreceptora. Vmito - 5HT-4: metabotrpicos. Protena Gs. Heterorreceptores presinpticos en

plexo de Meissner. Aumento de actividad colinrgica. Diarrea

Vas serotoninrgicas: o Ascendentes: desde ncleos del rafe (formacin reticular) hacia:

- Hipotlamo: apetito, sueo - Tlamo - Ncleos de la base: inhibicin de la liberacin de dopamina y

regulacin de movimientos - Corteza frontal: humor - Hipocampo (lmbico): ansiedad

o Descendentes: desde ncleos del rafe (formacin reticular) hacia el asta

lateral de la mdula espinal (sexual)

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o Modelo Dopaminrgico: Dopamina

Sntesis: tirosina (hidroxilasa) dopa (descarboxilasa) dopamina Inactivacin: transportador (recaptacin) Receptores: ocupacin de 60-80 % de receptores produce efecto terapeutico.

Ms del 80 % produce las RAM extrapiramidales - D1 (D1, D5): metabotrpico. Protena Gs. Postsinpticos. Menos

sensibles. Dosis altas - D2 (D2, D3, D4): metabotrpico. Protena Gi. Presinpticos

(autorreceptor). Ms sensibles. Dosis bajas

Vas dopaminrgicas: - Nigro-estriado (extrapiramidal): sustancia negra estriado (caudado,

putamen). Regulacin motora. Su bloqueo produce parkinsonismo

- Meso-lmbico: tegmento mesenceflico ventral ncleo accumbens. Circuitos endgenos de recompensa. Su bloqueo produce el efecto antipsictico (inhibicin de sntomas positivos de psicosis)

- Meso-cortical: tegmento mesenceflico ventral corteza frontal.

Circuitos endgenos de recompensa. Su bloqueo produce sntomas negativos de psicosis

- Tubero-infundibular: ncleo arqueado (infundibular) del hipotlamo

hipfisis. Regulacin negativa de la liberacin de prolactina. Su bloqueo produce hiperprolactinemia con ginecomastia, amenorrea, galactorrea

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Patologas psiquitricas y neurolgicas:

o Ansiedad: proceso complejo de activacin del sistema nervioso. Preocupacin por causa no objetivable. Temor, dificultad para controlar la preocupacin, fatiga, irritabilidad, tensin muscular, dificultad para concentrarse

Tipos:

- Simple - Trastorno obsesivo compulsivo (TOC) - Ansiedad generalizada (GAD): trastornos del sueo, fobias sociales - Ataques de pnico (panic disorder): ansiedad muy exagerada, con

sntomas neurovegetativos y sensacin de muerte inminente

Teoras: 1. Exceso de NorAdrenalina 2. Lmbico: exceso de Serotonina (5HT) 3. Dficit de GABA 4. CCK (ataques de pnico) 5. CRH

o Depresin: imposibilidad de encontrar sentido a la vida. El paciente tiene incapacidad para futurizar, se aisla, tiene trastornos alimentarios, incapacidad para sentir placer, trastornos del sueo. Puede llevar al suicidio

Tipos:

- 1 o endgena: neurtica (sin alucinaciones), psictica (con alucinaciones)

- 2: hipotiroidismo o estimulacin 2 - Unipolar: depresivo - Bipolar: manaco-depresivo

Teoras:

1. Hipofuncionalidad de los sistemas de aminas: NorA/Serotonina (Teora monoaminrgica)

2. Hipofuncin de receptores 2 3. Teora de la expresin gentica de BDNF (brain-derivated neurotropic

factor o factor neurotrpico derivado del cerebro) 4. Exceso de neuroquininas (Sustancia P)

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o Psicosis: un tipo especial es la esquizofrenia. Alejamiento de la realidad, con importante carga gentica. Comienzo en la adolescencia, con alucinaciones auditivas.

Clasificacin de Crow:

I. Sntomas positivos: excitacin (delirios, conductas bizarras, alteraciones del pensamiento, verborragia)

II. Sntomas negativos: depresin (aislamiento, anhedonia, falta de voluntad, falta de afecto)

Teoras:

1. Exceso de Dopamina 2. Exceso de Serotonina 3. Exceso de aminocidos excitatorios: Glutamato

o Convulsiones: accesos de movimientos musculares involuntarios causados por la activacin desordenada, sincrnica y rtmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales.

Tipos:

- Epilpticas: disfuncin cerebral - No epilpticas: causa extracerebral como fiebre, txicos (crack),

metablica, abstinencia alcohlica - Parcial: localizada en lbulo temporal

Simple: sin alteracin de conciencia. Suelen afectar la cara o porcin distal de extremidades.

Compleja: con alteracin de conciencia

- Generalizada Idiopticas:

Tnico-clnicas: grande mal Ausencias: petit mal Mio-clnicas

Criptognicas: Sndrome de West (espasmos infantiles) Sndrome de Lennox-Gastaut

- Sndromes especiales: Crisis convulsivas febriles Estado epilptico Relacionadas con txicos o estados metablicos

Mecanismos:

1. Potencial de accin: entrada de Na+ 2. Liberacin de neurotransmisor: entrada de Ca++ 3. Unin del neurotransmisor al receptor, originando PPSE (Glutamato)

o PPSI (GABA)

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Tipos de Psicofrmacos:

o Ansiolticos: Simptico-lticos: Antagonistas Agonistas del autorreceptor 5HT-1A Benzodiazepinas (BZD)

o Antidepresivos: Tricclicos Tetracclicos Inhibidores selectivos de la recaptacin:

- ISRS - ISRN - ISRNS - ISRND

Inhibidores de la MAO (IMAO)

o Antipsicticos: Tpicos Atpicos

o Antiparkinsonianos o Anticonvulsivantes

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ANSIOLTICOS

1. Beta-bloqueantes liposolubles: Propanolol, Metoprolol o Indicaciones: tratamiento sintomtico durante perodos cortos de ciertos

tipos de ansiedad (ansiedad de ejecucin, fobia social, conductas agresivas de psicosis, tratamiento auxiliar), debido a que disminuyen los sntomas neurovegetativos (temblores, taquicardia, palpitaciones, sudoracin, sofoco)

o Contraindicaciones: pacientes hipotensos, asmticos

2. Agonistas del autoreceptor 5HT-1A: Buspirona, Gepirona, Ipsapirona o Indicaciones: tratamiento de ansiedad crnica (TOC), tratamiento de adictos

a otras sustancias de abuso (no produce tolerancia ni dependencia). No sirve para ataques de pnico (el efecto aparece en semanas)

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3. Benzodiazepinas (BZD):

Clasificacin:

Semivida larga (+ 24 h): Diazepam (valium): tambin para crisis epilpticas. Da metabolitos

activos Flurazepam Quazepam Medazepam Nordiazepam Clobazam Clorazepato Clordiazepxido

Semivida intermedia (12-24 h):

Bromazepam (lexotanil) Flunitrazepam (rohipnol): nico semivida intermedia hipntico Ketazolam Nitrazepam Clonazepam: nico semivida intermedia anticonvulsivante. Tambin

sirve para ataques de pnico Alprazolam: antifbico Lorazepam (transidium): tiene el mayor grado de tolerancia. Luego

de 30 das solo tiene efecto placebo Lormetazepam Oxazepam

Semivida corta (- 12 h): hipnticos, cambios de vendaje, inducir anestesia. Brotizolam Midazolam (dormicum): respeta la estructura del sueo Triazolam Temazepam

o Antagonista de benzodiazepinas: Flumazenil (semivida 60 min)

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Farmacocintica: liposolubles

o Absorcin: determina comienzo rpido de la accin, lo que es importante para lograr efecto hipntico, o en urgencias Oral: Biodisponibilidad elevada (78-100%). Primera porcin del

intestino IM: irregular. Lorazepam se absorbe bien. IV: urgencias. Hay riesgo de depresin respiratoria.

o Distribucin: elevada. Unin a protenas plasmticas elevada (70-99%)

o Metabolismo: hgado

Oxidacin: Medazepam Nitroreduccin: Nitrazepam, Flunitrazepam, Clonazepam Desmetilacin: Diazepam, Clordizepxido, Ketazolam, Clobazam Hidroxilacin: Desmetildiazepam, Bromazepam, Alaprazolam Glucuronidacin: Oxazepam, Lorazepam, Temazepam. (BZD de

metabolizacin fcil porque no se oxidan, y por lo tanto son aptas para ancianos o pacientes con alteraciones hepticas)

Va del desmetildiazepam: Diazepam, Clordiazepxido, Clorazepato

Desmetildiazepam Oxazepam glucuronidacin excrecin

o Excrecin: rin e intestino. Leche materna

Farmacodinmica:

o Mecanismo de accin: moduladores alostricos positivos del receptor GABA-A1 y facilitacin de la accin inhibitoria del GABA en SNC

o Acciones farmacolgicas:

Ansioltica: dosis bajas. - Disminucin de la tensin emocional - Mejoramiento del rendimiento

Relajante muscular: dosis intermedias Hipntica: dosis intermedias. Inductor del sueo (hipnforo).

Disminucin del tiempo de latencia para sueo no-REM - Disminucin del tiempo de vigilia - Disminucin del nmero de despertares

Anticonvulsivante: dosis altas. En estado epilptico (status epilepticus) Anmesia antergrada

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Indicaciones - Ansiedad patolgica: frmacos de eleccin. Son muletas

farmacolgicas. Diazepam, Clonazepam - Insomnio: BZD de accin corta (Midazolam, Triazolam,

Temazepam). Oral - Convulsiones epilpticas: estado epilptico (status epilepticus).

Diazepam, Clonazepam. IV - Espasticidad muscular (contractura): reumatologa, traumatologa,

ortopedia, ttanos - Abstinencia alcohlica: leve y grave (delirium tremens). BZD son los

sustituyentes ms seguros. Diazepam IV - Anestesia: en ciruga menor (dental, reduccin de fracturas,

obstetricia). Diazepam, Midazolam, Lorazepam. IV - Preanestesia: preoperatorio. Oral

RAM: gran margen de seguridad SNC: ancianos o pacientes con deterioro cerebral

- Sedacin excesiva - Somnolencia - Hipotona muscular, laxitud - Disminucin de reflejos (no conducir automviles) - Disartria, ataxia, confusin, desorientacin - Desinhibicin conductual - Ausencia de respuesta - Depresin (tratar de evitar en deprimidos) - Amnesia antergrada (Lorazepam, Alprazolam) - Rebote

Sistema cardiorrespiratorio (Diazepam IV)

- Depresin respiratoria - Hipotensin - Paro cardaco - Irritante para las venas

Feto: Diazepam en el primer trimestre puede causar labio leporino,

hendidura palatina Efectos paradjicos: nios y ancianos

- Agitacion, ansiedad

Sobredosis: usar como antdoto Flumazenil - BZD sola: seguro - BZD combinada con otros depresores: grave

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Tolerancia: con tratamiento crnico, pierden la eficacia. Se necesitan dosis mayores. Frecuente con BZD de semivida larga.

Dependencia: con tratamiento crnico, al suspender la dosis habitual,

aparece sndrome de abstinencia (reaparicin de ansiedad creciente, inquietud, irritabilidad, temblor, insomnio, anorexia, cefalea, mareo, aturdimiento, sensacin de despersonalizacin, confusin, psicosis, convulsiones). Con BZD de semivida corta aparece a las pocas horas y es muy intenso. Con BZD de semivida larga aparece en algunos das y se prolonga por semanas, con menor intensidad.

Interacciones:

Farmacodinmicas: - Alcohol, barbitricos, sedantes: potenciacin de efectos en SNC.

Paro respiratorio (suicidas) - Antidepresivos tricclicos: sumacin del efecto sedante

Farmacocinticas:

- Anticonvulsivantes (fenitona): elevacin o disminucin de sus niveles

- Frmacos que retrasan el vaciado gstrico y anticidos con Aluminio y Magnesio: retardan la absorcin de BZD, y la aparicin de sus efectos

- Anticonceptivos hormonales: inhiben el metabolismo heptico. Aumentan los niveles de BZD

- Disulfiram: inhibicin del metabolismo heptico. Aumenta los niveles de BZD

Contraindicaciones y precauciones: - Trabajos de riesgo - Conduccin de automviles o maquinaria peligrosa - Miastenia gravis - Enfermedades respiratorias graves, asma - Deterioro cognitivo, ancianos - Primer trimestre del embarazo - Parto

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ANTIDEPRESIVOS Clasificacin:

o Heterocclicos:

Tricclicos (ATC): Amitriptilina: inhibe la recaptacin de Serotonina Nortriptilina Imipramina: inhibe la recaptacin de NorAdrenalina Clomipramina Desipramina Trimipramina

Tetracclicos:

Trazodona Nefazodona Amoxapina: antagonista de dopamina Mianserina: antagonista 2 Mirtazapina: antagonista 2

o Inhibidores selectivos de la recaptacin: tienen menos RAM cardiovasculares, pero ms RAM digestivas y sexuales que los heterocclicos

ISRS (de serotonina):

Fluoxetina (Prozac) Paroxetina: tambin bloqueo M Sertralina Citalopram Escitalopram

ISRN (de noradrenalina):

Reboxetina

ISRNS (de noradrenalina y serotonina): Venlafaxina Duloxetina

ISRND (de noradrenalina y dopamina):

Bupropion

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o Inhibidores de la MAO (IMAO): No selectivos:

- Hidraznicos: Fenelzina

- No hidraznicos:

Tranilcipromina Pargilina

Selectivos:

- Irreversibles: Clorgilina (MAO-A) Selegilina (MAO-B)

- Reversibles: Moclobemida (MAO-A) Brofaromina (MAO-A) Befloxatona (MAO-A) Toloxatona (MAO-A)

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Heterocclicos (Tricclicos + Tetracclicos)

Farmacocintica: liposolubles

o Absorcin: biodisponibilidad muy diferente o Distribucin: buena. Vd= 10-50 L/Kg. BHE. El desplazamiento no ocurre en

personas sanas. Si ocurre en pacientes ancianos o enfermos (IH, IR, malnutridos)

o Metabolismo: hgado (oxidacin y conjugacin). Semivida = 10-20 h. En geronte 80 h

o Excrecin: rin

Farmacodinmica:

o Mecanismo de accin: - Inhibicin de la recaptacin de monoaminas (Serotonina o

NorAdrenalina) - Up regulation de los receptores 1 post-sinpticos - Hiperactivacin inicial del autorreceptor somatodentrtico 5HT-A1

con down regulation en 1-2 semanas - Incremento de la expresin de BDNF (factor neurotrpico derivado

del cerebro)

o Acciones y efectos farmacolgicos: primero aparecen las RAM, y luego los efectos

- Antidepresivo - Ansioltico y sedante - Analgsica - Otros:

Bloqueo alfa-2: Amitriptilina, Mianserina, Mirtazapina Bloqueo M: tricclicos Bloqueo 5HT-2: Trazadone, Mianserina, Mirtazapina Bloqueo H1: tricclicos, Mirtazapina

o Indicaciones: - Antidepresivo - Ansioltico: TOC (Clomipramina) - Estados de agitacin (Imipramina) - Sndrome de dolor crnico (Amitriptilina y Nortriptilina) - Enuresis (Imipramina)

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o RAM: anticolinrgico, y adrenrgico (bloqueo de recaptacin de aminas)

- Anti-M perifrico: xerostoma, constipacin, retencin urinaria, oftalmopleja, glaucoma, disfuncin sexual

- Anti-M central: confusin, delirio, alucinaciones, problemas de memoria y concentracin, convulsiones (Mianserina), mareos

- Anti-1: hipotensin ortosttica con taquicardia refleja - Anti-H1: sedacin, somnolencia - Cardiotoxicidad: arritmias

o Interacciones:

- IMAO: HTA, hiperpirexia - ISRS: elevacin de los niveles de ATC - Aminas: HTA - Anticonvulsivantes: reduccin del umbral convulsivo - Hipoglucemiantes orales: aumentan efectos de los hipoglucemiantes - AINE: desplazamiento de los sitios de la albmina - Alcohol: potencian los efectos del alcohol

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ISRS

Farmacocintica: liposolubles

o Absorcin o Distribucin: unin a protenas = 77-99 % o Metabolismo: hgado. Semivida: Sertralina 24 h. Fluoxetina 72 h y tiene

metabolito activo o Excrecin: rin

Farmacodinmica:

o Mecanismo de accin: - Inhibicin de la recaptacin de monoaminas (Serotonina,

NorAdrenalina o Dopamina) - Hiperactivacin inicial del autorreceptor somatodentrtico 5HT-A1

con down regulation en 1-2 semanas - Incremento de la expresin de BDNF (factor neurotrpico derivado

del cerebro)

o Acciones y efectos farmacolgicos: los efectos tardan en aparecer

- Antidepresivo - Regulacin del apetito - Regulacin del centro del vmito - Regulacin del centro del sueo - Regulacin de la funcin sexual - Regulacin de la motilidad intestinal

o Indicaciones:

- Antidepresivos: depresin mayor, distimia - Ansioltico: TOC - Bulimia nerviosa

RAM:

- Estimulacin de receptores serotoninrgicos: 5HT-2: psicosis, ansiedad, insomnio 5HT-3: vmitos 5HT-4: diarrea

- Disfuncin sexual

Interacciones: - ATC: Paroxetina inhibe el metabolismo heptico de los ATC - Warfarina: desplazamiento de la albmina

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IMAO

Farmacocintica: liposolubles

o Absorcin o Distribucin o Metabolismo: Acetilacin (hidraznicos). Oxidacin (tranilcipromina).

Moclobemida tiene cintica de orden cero o Excrecin

Farmacodinmica:

o Mecanismo de accin: - Inhibicin del metabolismo monoaminrgico

o Acciones farmacolgicas:

- Antidepresivo: depresin refractaria - Ansioltico - Regulacin del centro del sueo

o Indicaciones: - Antidepresivo - Ansioltico - Correccin de trastornos del sueo

RAM:

- Hepatotoxicidad (Moclobemida) - Hipotensin ortosttica - Agitacin, hipomana, fatiga - Xerostoma

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Interacciones: Inhibicin del metabolismo heptico de alcohol, opiceos, anfetaminas,

ATC ISRS o ATC: Sndrome serotoninrgico (ansiedad, inquietud, delirios,

mioclonus, hiperreflexia, incordinacin, temblor, escalofros, hipertermia, diaforesis, coma, muerte)

Tiramina: Inhibicin del metabolismo heptico de tiramina, la cual estimula la liberacin de Noradrenalina en terminaciones nerviosas. Crisis hipertensivas, hemorragias cerebrales, insuficiencia cardaca. Alimentos que contienen tiramina:

- No permitidos

Quesos aejados: cheddar, camembert, suizo Carnes, pescados, aves ahumados Levadura Vino tinto, vermut Porotos

- Permitidos con mucha moderacin

Extracto de carne Cerveza Palta, banana

- Permitidos con moderacin

Bebidas blancas destiladas: vino blanco, gin, vodka, whiskey Infusiones con cafena o chocolate Queso cremoso, cottage Frutas: higo, uvas, pasas de uva, naranja, naranja Salsa de soja Yogur lquido

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ANTIPSICTICOS (tambin llamados neurolpticos o tranquilizantes mayores) Clasificacin:

o Tpicos (clsicos): antagonistas D2. Tratamiento de sntomas positivos - Fenotiazinas: - Dimetlicas (alifticas):

Clorpromazina Levomepromazina Prometazina

- Piperidnicas: Tioridazina Propericiacina

- Piperaznicas: Trifluoperazina Flufenazina Perfenazina

- Butirofenonas: Haloperidol Bromperidol Droperidol

- Tioxantenos: Tiotixeno Zuclopentixol

- Anlogos de fenotiazinas: Loxapina Clotiapina

o Atpicos (nuevos): antagonistas de receptores 5HT-2A y D2. Tratamiento de

sntomas positivos y negativos - Dibenzodiazepinas:

Clozapina Olanzapina Quetiapina Zotepina Amozapina

- Derivados del benzisoxasol:

Risperidona

- Benzamidas sustituidas: Amisulpiride Remoxisulpiride

- Benzotiazolilpiperazinas:

Iprasidona

o Antimanacos: Litio

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Antipsicticos tpicos

Farmacocintica:

o Absorcin: Oral. IM o Distribucin: Acumulacin en tejido adiposo, cerebro, pulmn o Metabolismo: Hgado. P-450. Glucuronidacin, hidroxilacin, oxidacin,

desmetilacin, formacin de sulfxidos. Semivida= 10-30 h o Excrecin: Rin e intestino

Farmacodinmica:

o Mecanismo de accin: - Bloqueo de receptores D2, M1, H1, 1

o Acciones y efectos farmacolgicos:

- Disminucin de sntomas positivos - Neurolptico - Disminucin de atencin y vigilia - Tranquilizante - Disminucin del umbral de convulsiones - Depresin del centro vasomotor - Disminucin de niveles de LH y FSH - Disminucin de los niveles de GH - Inhibicin de zona gatillo del vmito - Aumento del apetito y del peso

o Indicaciones:

- Antipsictico (sntomas positivos) - Tranquilizante - Antiemtico

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RAM: - Bloqu