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Review of

編集主幹代表菅野　健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

編集主幹千葉　勉京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座教授

坪内　博仁鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患・生活習慣病学教授

日比　紀文慶應義塾大学医学部内科学（消化器）教授

編集委員東　健神戸大学医学部消化器内科教授

飯田　三雄九州大学大学院病態機能内科学教授

一瀬　雅夫和歌山県立医科大学第二内科教授

井廻　道夫昭和大学医学部第二内科教授

上村　直実国立国際医療センター内視鏡部長

榎本　信幸山梨大学医学部第一内科教授

太田　慎一埼玉医科大学消化器・肝臓内科教授

岡崎　和一関西医科大学内科学第三講座（消化器肝臓内科）教授

岡上　武京都府立医科大学消化器病態制御学教授

恩地　森一愛媛大学大学院医学研究科先端病態制御内科（第三内科）教授

金子　周一金沢大学大学院消化器内科教授

上西　紀夫東京大学大学院消化管外科学教授

河田　純男山形大学消化器病態制御内科学教授

木下　芳一島根大学医学部消化器肝臓内科学教授

熊田　博光国家公務員共済組合連合会虎の門病院副院長

小池　和彦東京大学大学院医学系研究科内科学専攻生体防御感染症学教授

後　裕旭川医科大学内科学教授

後藤　秀実名古屋大学大学院医学系研究科消化器内科学教授

坂井田　功山口大学大学院医学系研究科消化器病態内科学教授

坂本　長逸日本医科大学消化器内科教授

向坂　彰太郎福岡大学医学部第三内科教授

佐々木　裕熊本大学大学院医学薬学研究部消化器内科学教授

篠村　恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授

下瀬川　徹東北大学大学院消化器病態学分野教授

白鳥　敬子東京女子医科大学消化器内科教授

杉山　敏郎富山大学医学部内科学第三講座教授

茶山　一彰広島大学大学院医歯薬学総合研究科分子病態制御内科学（旧内科学第一）教授

畠山　勝義新潟大学大学院医歯学総合研究科機能再建医学講座消化器・一般外科学分野教授

林　紀夫大阪大学大学院消化器内科学教授

春間　賢川崎医科大学内科学食道・胃腸科教授

平石　秀幸獨協医科大学消化器内科教授

福土　審東北大学大学院医学系研究科行動医学教授

藤岡　利生大分大学医学部消化器内科教授

藤本　一眞佐賀大学医学部内科学教授

藤山　佳秀滋賀医科大学内科学講座教授

本郷　道夫東北大学病院総合診療部教授

松井　敏幸福岡大学筑紫病院消化器科教授

松本　譽之兵庫医科大学内科下部消化管科教授

三輪　洋人兵庫医科大学内科上部消化管科教授

森　正樹九州大学生体防御医学研究所細胞機能制御学部門分子腫瘍学分野教授

森脇　久隆岐阜大学消化器病態学教授

芳野　純治藤田保健衛生大学坂文種報　會病院内科教授

渡辺　純夫秋田大学消化器内科教授

渡邊　昌彦北里大学医学部外科教授

渡辺　守東京医科歯科大学消化器病態学教授

（五十音順）

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編集顧問跡見　裕杏林大学医学部長

藤原　研司独立行政法人労働者健康福祉機構横浜労災病院院長

David A. Brenner, MDGastroenterology 編集長

Michael Camilleri, MDClinical Gastroenterology and Hepatology 編集長

Health Sciences Communications 株式会社ヘスコインターナショナルwww.gastrojournal.orgwww.cghjournal.org

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Review of June 2006

Volume 1 • No. 1

CONTENTS

FEATURED ARTICLE 7 消化管におけるHedgehogシグナル伝達経路：発生、恒常性維持、疾患への関与菅野健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

The Hedgehog Signalling Pathway in the Gastrointestinal Tract: Implications forDevelopment, Homeostasis, and Disease

C. Lees, S. Howie, R. B. Sartor, and J. Satsangi

18 ディスペプシアの評価：米国消化器病学会声明と医療技術評価の総括春間賢川崎医科大学内科学食道・胃腸科教授

American Gastroenterological Association Medical Position Statement:Evaluation of DyspepsiaAmerican Gastroenterological Association Technical Review on the Evaluation ofDyspepsia

N. J. Talley, N. B. Vakil, and P. Moayyedi

REVIEW ARTICLE- 38 市販の非アスピリン非ステロイド消炎鎮痛薬（NSAID）による重大な上部消化管ALIMENTARY TRACT 毒性リスク

Risk of Serious Upper Gastrointestinal Toxicity With Over-the-Counter NonaspirinNonsteroidal Anti-inflammatory Drugs

J. D. Lewis, S. E. Kimmel, A. R. Localio, D. C. Metz, J. T. Farrar, L. Nessel, C. Brensinger, K. McGibney, andB. L. Strom

健常人におけるイブプロフェン治療による消化管出血の時間経過とパターンTime Course and Pattern of Blood Loss With Ibuprofen Treatment in HealthySubjects

B. Bowen, Y. Yuan, C. James, F. Rashid, and R. H. Hunt

菅野健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

42 クローン病における赤血球中6チオグアノシン2リン酸および3リン酸濃度とアザチオプリン治療に対する反応性飯田三雄九州大学大学院病態機能内科学教授　他

6-Thioguanosine Diphosphate and Triphosphate Levels in Red Blood Cells andResponse to Azathioprine Therapy in Crohn's Disease

M. F. Neurath, R. Kiesslich, U. Teichgräber, C. Fischer, U. Hofmann, M. Eichelbaum, P. R. Galle, and M. Schwab

45 サルモネラ菌による急性胃腸炎流行後のディスペプシアと過敏性腸症候群：追跡1年間のコホート研究福土審東北大学大学院医学系研究科行動医学教授

Dyspepsia and Irritable Bowel Syndrome After a Salmonella GastroenteritisOutbreak: One-Year Follow-up Cohort Study

F. Mearin, M. Pérez-Oliveras, A. Perelló, J. Vinyet, A. Ibañez, J. Coderch, and M. Perona

48 IGF-1とインスリンは腺腫様ポリープの発生・進展に関与する森正樹九州大学生体防御医学研究所細胞機能制御学部門分子腫瘍学分野教授　他

Insulin-Like Growth Factor-I and Insulin Are Associated With the Presence andAdvancement of Adenomatous Polyps

R. E. Schoen, J. L. Weissfeld, L. H. Kuller, F. L. Thaete, R. W. Evans, R. B. Hayes, and C. J. Rosen

52 マウス腸管におけるWntシグナル構成分子群の発現分布解析渡辺守東京医科歯科大学消化器病態学教授　他

Expression Pattern of Wnt Signaling Components in the Adult IntestineA. Gregorieff, D. Pinto, H. Begthel, O. Destrée, M. Kielman, and H. Clevers

55 クローン病に対するCertolizumab Pegol（CDP870）のランダム化プラセボ対照比較試験日比紀文慶應義塾大学医学部内科学（消化器）教授　他

A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Certolizumab Pegol (CDP870) forTreatment of Crohn's Disease

S. Schreiber, P. Rutgeerts, R. N. Fedorak, M. Khaliq-Kareemi, M. A. Kamm, M. Boivin, C. N. Bernstein, M.Staun, O. Østergaard Thomsen, A. Innes, and the CDP870 Crohn's Disease Study Group

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REVIEW ARTICLE- 58 血餅付着性出血性潰瘍に対する内視鏡的治療法と薬物療法の比較：メタ解析ALIMENTARY TRACT 芳野純治藤田保健衛生大学坂文種報　會病院内科教授　他

Endoscopic Therapy Versus Medical Therapy for Bleeding Peptic Ulcer WithAdherent Clot: A Meta-analysis

C. J. Kahi, D. M. Jensen, J. J. Y. Sung, B. L. Bleau, H. Kyung Jung, G. Eckert, and T. F. Imperiale

62 DNAミスマッチ修復異常は近位側大腸癌の特徴的転写プロファイルを決定する篠村恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授　他

Defective DNA Mismatch Repair Determines a Characteristic TranscriptionalProfile in Proximal Colon Cancers

M. di Pietro, J. Sabates Bellver, M. Menigatti, F. Bannwart, A. Schnider, A. Russell, K. Truninger, J.Jiricny, and G. Marra

66 SAGE法を用いたBarrett食道、正常食道扁平上皮、胃噴門部での遺伝子発現パターンの比較木下芳一島根大学医学部消化器肝臓内科学教授

A Comparative Analysis by SAGE of Gene Expression Profiles of Barrett'sEsophagus, Normal Squamous Esophagus, and Gastric Cardia

J. W. P. M. van Baal, F. Milano, A. M. Rygiel, J. J. G. H. M. Bergman, W. D. Rosmolen, S. J. H. van Deventer,K. K. Wang, M. P. Peppelenbosch, and K. K. Krishnadath

70 マウス小腸からの小腸幹細胞分画の分離とその解析Isolation and Characterization of a Putative Intestinal Stem Cell Fraction FromMouse Jejunum

C. M. Dekaney, J. M. Rodriguez, M. C. Graul, and S. J. Henning

胃への神経幹細胞移植はnNOSノックアウトマウスの胃機能を改善させるNeural Stem Cell Transplantation in the Stomach Rescues Gastric Function inNeuronal Nitric Oxide Synthase-Deficient Mice

M.-A. Micci, K. M. Kahrig, R. S. Simmons, S. K. Sarna, M. Rosario Espejo-Navarro, and P. J. Pasricha

千葉勉京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座教授　他

75 地域におけるHelicobacter pyloriのスクリーニングは医療費を削減する：10年間のランダム化比較試験藤岡利生大分大学医学部消化器内科教授

A Community Screening Program for Helicobacter pylori Saves Money: 10-YearFollow-up of a Randomized Controlled Trial

A. C. Ford, D. Forman, A. G. Bailey, A. T. R. Axon, and P. Moayyedi

REVIEW ARTICLE-LIVER, 78 肝硬変患者に対する分岐鎖アミノ酸顆粒投与の生命予後に及ぼす影響PANCREAS, AND BILIARY 坪内博仁鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患・生活習慣病学教授

TRACT Effects of Oral Branched-Chain Amino Acid Granules on Event-Free Survival inPatients With Liver Cirrhosis

Y. Muto, S. Sato, A. Watanabe, H. Moriwaki, K. Suzuki, A. Kato, M. Kato, T. Nakamura, K. Higuchi, S.Nishiguchi, and H. Kumada, for the Long-Term Survival Srudy (LOTUS) Group

81 非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の自然経過：地域住民を基盤としたコホート研究渡辺純夫秋田大学消化器内科教授

The Natural History of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Population-BasedCohort Study

L. A. Adams, J. F. Lymp, J. St. Sauver, S. O. Sanderson, K. D. Lindor, A. Feldstein, and P. Angulo

84 膵癌のプロテオーム：浸潤、転移、免疫回避の原因となる蛋白質集団下瀬川徹東北大学大学院消化器病態学分野教授

Pancreatic Cancer Proteome: The Proteins That Underlie Invasion, Metastasis,and Immunologic Escape

R. Chen, E. C. Yi, S. Donohoe, S. Pan, J. Eng, K. Cooke, D. A. Crispin, Z. Lane, D. R. Goodlett, M. P. Bronner,R. Aebersold, and T. A. Brentnall

87 ショートヘアピンRNAはマウス致死性肝不全モデルのTGF-βシグナルを改変する金子周一金沢大学大学院消化器内科教授　他

Short Hairpin RNA Modulates Transforming Growth Factor β Signaling in Life-Threatening Liver Failure in Mice

Y. Mizuguchi, S. Yokomuro, T. Mishima, Y. Arima, T. Shimizu, Y. Kawahigashi, T. Kanda, H. Yoshida, T.Takizawa, and T. Tajiri

92 編集後記本誌では原則として国内未承認の薬剤は英語表記としています。

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Review of Gastroenterology & Clinical Gastroenterology and Hepatology Vol. 1, No. 1 7

消化管におけるHedgehogシグナル伝達経路：発生、恒常性維持、疾患への関与菅野健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

The Hedgehog Signalling Pathway in the Gastrointestinal Tract: Implications forDevelopment, Homeostasis, and Disease

CHARLIE LEES,＊,‡ SARAH HOWIE,‡ R. BALFOUR SARTOR,§ and JACK SATSANGI＊＊Gastrointestinal Unit, School of Molecular and Clinical Medicine, Western General Hospital, University of Edinburgh, Edinburgh; ‡Immunobiology Group, Centre of Inflammation Research, University of Edinburgh, Edinburgh, United Kingdom; §Division of Gastroenterology andHepatology, The University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina

Gastroenterology 2005 Nov;129(5):1696-1710

Hedgehogシグナル伝達経路は、ほ乳類の正常の消化管発

生に重要な役割を果たしている。

Hedgehogシグナル伝達は上皮－間葉相互作用を介して、胎

児腸管の正しい軸形成にも関与している。ヒトや遺伝子操作

動物モデルで、腸管回転異常、直腸肛門奇形、気管食道瘻など

の先天的異常にHedgehogシグナル経路の構成要素である種々

の遺伝子の生殖細胞変異・欠失が関係している。一方、成体で

はこの経路が胃の幹細胞の維持や、腸管上皮細胞の分化に関

与していることが明らかになっている。最近、上部消化管癌や

膵癌などの悪性腫瘍の形成や維持にHedgehogシグナル伝達

経路が関与しており、動物モデルではその経路を遮断するこ

とが新しい治療法になりうることも報告されている。さらに、

最新のin vitro実験から、急性の腸管上皮損傷や慢性炎症では胚

性期と同じHedgehogシグナル活性化していることが示され

ている。この知見は炎症性腸疾患などの炎症性疾患において

重要な意味をもつと考えられる。

また、この経路は慢性炎症と発癌との関連性においても重

要な役割を果たしていると思われる。本総説では、発生に関

与しているHedgehogシグナル経路が成人の消化管の恒常性

維持に働いていること、消化管の悪性腫瘍や炎症疾患におけ

るシグナル経路の調節異常に関する、文献報告をとりまとめ

ることとする。

生期の発生に重要なシグナル伝達経路は、成体において

も細胞分化の方向づけ、細胞運命の決定、幹細胞ニッチ

や傷害に対して適切な細胞反応を調節することなどの重要な役

割を持ち続けていることが明らかになってきている。発生にか

かわるシグナル伝達経路は遺伝的変異によってシグナル分子間

のバランスが崩れたり、リガンドによる特定のシグナル伝達経路

が活性化されることによって多くの疾患過程にも関与している。

このシグナル伝達経路の研究の飛躍的な進展によって多くの新

しい治療の標的が明らかになってきている。

この総説では、多くのシグナル伝達経路のうちHedgehog（Hh）

シグナル伝達経路に的を絞り、消化管の発生にこの経路が果た

す役割が知られてきたことによって、成人の健康と疾患に対す

る理解がどのように深まってきたかを述べる。

Hhシグナル伝達経路は、気管食道瘻や直腸肛門奇形のよう

な比較的よくみられる先天異常に関与している。また、Hhシグ

ナルは胃における幹細胞ニッチの維持や大腸上皮細胞の分化

にも強く関与していることが明らかになっている。さらに、この

胎

経路は膵癌、肝内胆管癌、大腸直腸癌などの消化管悪性腫瘍

の発生や維持にも重要な役割を果たしている。Hhが免疫機構

や大腸以外の種々の炎症性疾患にどのように関与しているかに

ついての知見や最近発表されたデータ1などに基づいて、我々

はこの経路の調節異常が腸管の炎症性疾患（特に炎症性腸疾

患およびそれに関連する悪性腫瘍）と関係するという仮説を考

えている。

Hedgehog（Hh）シグナル伝達Hhシグナル伝達経路は、もともとショウジョウバエ

（Drosophila melanogaster）の発生段階において胎生期のパ

ターン形成に必要な体節形成の極性を決定する遺伝子として

報告された 2。ショウジョウバエにおけるこれらの遺伝子群には

Hedgehog（Hh）、Patched（Ptc）、Smoothened（Smo）、

Hedgehog-interacting protein（ HIP1）、Costal-2（ Cos-2）、

Fused（ Fu）、Suppressor of Fused（ Su(Fu)）、Cubitus

interruptus（Ci）があり、これらのシグナル伝達経路の構成要素

は種を越えた高い相同性を示している3。脊椎動物ではHhに

はSonic hedgehog（Shh）、Indian hedgehog（Ihh）、Desert

hedgehog（Dhh）の3つの相同体が同定されている。これらは

異なる発現パターンを示すが、発現が重複していることも多い。

いくつかの実験からは生物活性の強さには違いがある（Shh＞

Ihh＞Dhh）とされているが、これら3つは極めて似通った生物

学的特徴を有している4。近年Hhシグナル活性化を修飾する分

子の存在が明らかになってきており5-7、シグナル活性能の調節に

何らかの役割を果たしているものと考えられている。現在まで

に報告されているほとんどの研究は、このうちのShhを中心とし

て行われている。Patchedの2つの相同体、Patched-1（Ptc-1）

とPatched-2（Ptc-2）は、ともに同程度の親和性で脊椎動物のHh

と結合する。このうちPtc-1は標的細胞内に認められ、Hhシグナ

ル伝達によって発現が亢進する 8。一方、Ptc-2に関してはよく

分かっていないが、Hhと共存しており転写はHhの影響を受け

ないとされている 9,10。一方、Ciの3つの相同体、Gli-1、Gli-2、

Gli-3は、ほ乳動物のHhシグナル伝達の複雑性の原因となって

いる。

Hhは45kDaの前駆蛋白として合成され、自己蛋白分解され

る11-13。活性化N末端ドメイン（N-Hh）は触媒性のC末端蛋白が取

Featured Article

AGA 01+.qxd 09.9.1 2:45 PM ページ 7

18

ディスペプシアの評価：米国消化器病学会声明と医療技術評価の総括春間賢川崎医科大学内科学食道・胃腸科教授

American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Evaluation ofDyspepsia

This document presents the official recommendations of the American Gastroenterological Association (AGA) on Evaluation of Dyspepsia. It wasapproved by the Clinical Practice and Economics Committee on April 22, 2005, and by the AGA Governing Board on October 6, 2005.


American Gastroenterological Association Technical Review on the Evaluation ofDyspepsia

This literature review and the recommendations therein were prepared for the American Gastroenterological Association Clinical Practice andEconomics Committee. The paper was approved by the Committee on April 22, 2005, and by the AGA Governing Board on October 6, 2005.


米国消化器病学会による声明：ディスペプシアの評価

998年にディスペプシアの評価に対する初めての医療技術総

括 1が発表されて以来、新しいエビデンスが集積されるとと

もに、北米における胃癌の発生頻度やH. pylori罹患状況が減

少し続けている報告が数多くなされている2。今回の勧告は、デ

ィスペプシアの診断やそれに対する観察研究だけでなく、ラン

ダム化比較試験に対して行った広範な文献的レビューに基づい

ており、現在のCochrane Libraryの系統的レビューを改訂す

る意味をもつ 3。

ディスペプシアに対する様々な診断ディスペプシアとは慢性的あるいは反復する上腹部を中

心とした痛みもしくは不快感のことを指している 3 。著しい、あ

るいは（1週間に1回以上起こるような）頻回な胸焼け、または

胃酸の逆流を起こす患者は、他の疾患がない限り胃食道逆流

症（GERD）と考えられ、ディスペプシアの定義からは外される

（図1）。しかし、両疾患の症状は共通するものもあり、プライマ

リ・ケアの段階で、未検査の上部消化管症状を有する患者がディ

スペプシアなのかGERDなのかを区別するのは困難なことが多

い4,5。初期医療専門医療を問わず未検査のディスペプシア患者

に関する最も適切な定義をさらに研究する必要があるのが現

状である。

上腹部症状のおよそ10%の原因を消化性潰瘍が占めている

が、ディスペプシア症状のために上部内視鏡検査を施行された

大多数の患者は、特に有意な所見が認められない機能的ディス

ペプシアである3,6 。一方、GERD症状を有し上部内視鏡検査を

施行された患者の50%以上は食道炎所見を呈していないので機

能的ディスペプシアとの混同が起こりやすくなっている3。H.pylori

感染は非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAID）起因性でない潰瘍

の主要な原因であり、少数例では機能性ディスペプシアの原因

ともなりうると報告されている7。

1

新規発症ディスペプシアに対する治療・維持管理方針の選択肢新規発症のディスペプシアに対する主要な治療・維持管

理方針は以下の通りである。（1）H2受容体拮抗薬の試験的投与、

（2）プロトンポンプ阻害薬（PPI）の試験的投与、（3）H. pylori検

査と陽性患者に対する除菌治療、および症状持続患者に対す

る酸抑制治療、（4）早期内視鏡検査単独、（5）早期内視鏡検査と

生検によるH. pylori検査および陽性者に対する除菌治療、（6）

酸抑制治療とその後の症状持続患者に対する内視鏡検査およ

びH. pylori感染検査目的の生検、（7）H. pylori検査と治療、お

よび症状持続患者に対する内視鏡検査。

推奨される管理方針警告徴候（Alarm feature）を伴っていない55歳以下の

患者は、まず初めにH. pylori検査と治療を受け、それでも症状

が持続する場合には酸抑制治療を受けることが推奨されてい

る（図2）3。この際、H. pylori検査は尿素呼気試験あるいは便

中H. pylori抗原検査が最も望ましい。酸抑制にはPPIを選択

し 3、H. pylori陰性の患者には4～8週のそれによる酸抑制治療

を試みるべきである。この試験的PPI投与はH. pylori感染率が

10%以下の低い集団では最も費用対効果の高いアプローチで

ある。このH. pylori検査と治療は、ランダム化比較試験の結果 8

だけでなくH. pylori除菌療法が将来的に胃癌の罹患率を低下

させる可能性があることから推奨されている3。

H. pylori検査と治療、もしくは試験的PPI投与により効果が認

められた患者は、さらに検査をせずに対処することが可能であ

る 3。H. pylori検査と治療あるいは試験的PPI治療を受けたに

もかかわらず上腹部症状が持続する、警告徴候を伴っていない

若年層患者では、内視鏡検査で異常を認めることはまれである。

これらの患者群では原因となる妥当な器質的疾患が存在する

可能性は非常に低いと考えられる。内視鏡を行うと症状が持続

する若い患者に安心を与えることがあるが、不安の強い場合に

はあてはまらない 9。またH. pylori検査と治療により多くの患者

はそれ以上検査を行うことなく長期的に管理しうる10。このよう

Featured Article

AGA 01+.qxd 09.9.1 2:45 PM ページ 18

38

市販の非アスピリン非ステロイド消炎鎮痛薬（NSAID）による重大な上部消化管毒性リスク

健常人におけるイブプロフェン治療による消化管出血の時間経過とパターン菅野健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

Risk of Serious Upper Gastrointestinal Toxicity With Over-the-Counter NonaspirinNonsteroidal Anti-inflammatory Drugs

JAMES D. LEWIS,＊,‡,§ STEPHEN E. KIMMEL,＊,‡,§ A. RUSSELL LOCALIO,＊,§ DAVID C. METZ,‡ JOHN T. FARRAR,＊,‡,§

LISA NESSEL,＊ COLLEEN BRENSINGER,＊,§ KAREN MCGIBNEY,＊ and BRIAN L. STROM＊,‡,§,＝

＊Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics, ‡Department of Medicine, §Department of Biostatistics and Epidemiology, and＝Department ofPharmacology, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania

Gastroenterology 2005 Dec;129(6):1865-1874

Time Course and Pattern of Blood Loss With Ibuprofen Treatment in Healthy SubjectsBARRY BOWEN,＊,‡ YUHONG YUAN,＊ CINDY JAMES,＊ FERID RASHID,＊,§ and RICHARD H. HUNT＊＊McMaster University Health Sciences Centre, Hamilton, Ontario; ‡Leslie Dan Faculty of Pharmacy, University of Toronto, Toronto, Ontario; and§Pharmacy Department, William Osler Health Centre, Brampton, Ontario, Canada

Clin Gastroenterol Hepatol 2005 Nov;3(11):1075-1082

Background & Aims: Use of prescription nonaspirin

nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NANSAIDs)

increases the risk of serious upper gastrointestinal

toxicity. Less is known about over-the-counter (OTC)

NANSAIDs, which are typically used at lower doses and

for shorter durations. This study assessed the risk of

toxicity with OTC NANSAIDs. Methods: A total of 359 case

subjects hospitalized for upper gastrointestinal bleeding,

perforation, or benign gastric outlet obstruction were

recruited from 28 hospitals. A total of 1889 control

subjects were recruited by random digit dialing from the

same region. Data on medication use were collected via

structured telephone interview. Results: Use of OTC

NANSAIDs on ≥4 days during the most recent week hadan adjusted odds ratio (OR) of 1.83 (95% confidence

interval [CI], 1.14-2.95). Use of high-dose OTC NANSAIDs

during the index week had an adjusted OR of 5.21 (95%

CI, 2.32- 11.69). In contrast, use of OTC NANSAIDs <4

times during the index week (adjusted OR, 0.67; 95% CI,

0.43-1.06) and use of very low doses of prescription or

OTC NANSAIDs during the index week (adjusted OR, 0.74;

95% CI, 0.49-1.12) were not significantly associated with

an increased risk of serious gastrointestinal toxicity. We

did not observe a significant difference between the risk

of toxicity with OTC naproxen versus OTC ibuprofen

(adjusted OR, 0.84; 95% CI, 0.26-2.70). Conclusions: Use

of OTC NANSAIDs at recommended doses has a relatively

good safety profile compared with prescription

NANSAIDs. However, use of high-dose OTC NANSAIDs

(comparable to a prescription dose) is associated with

serious gastrointestinal toxicity.


Background & Aims: Nonselective nonsteroidal anti-in-

flammatory drug (NSAID) users are at increased risk of

gastrointestinal bleeding. We aimed to assess the pattern

and extent of fecal blood loss (FBL) with ibuprofen, which

is considered to have a favorable gastrointestinal safety

profile. Methods: We conducted a post hoc analysis of 2

separate randomized, parallel-group, double-blind

studies, in which ibuprofen was used as a positive control.

FBL was measured by radioactive analysis of chromium-

51 labeled red cells in stools during baseline and then

followed by 4 weeks of treatment with ibuprofen (800 mg

3 times daily) or placebo in 68 healthy volunteers. FBL

was considered significant when blood loss was >2 mL

daily. Results: The baseline period was identical for all

subjects, with an average FBL of 0.36 mL (standard

deviation, ±0.075) per day. During the study period, all

subjects receiving ibuprofen had a daily mean FBL >2 mL,

with a group daily mean loss 3.64-fold greater than in the

placebo group (2.55 mL [±3.2] vs 0.7 mL [±0.37], P <

.001). In the ibuprofen group (n = 31), 26 subjects had

between 1 and 7 random episodes of microbleeding with

FBL >3 mL. Nine had a maximum FBL >10 mL (29.35 ±

23.32 mL), and in 2 subjects blood loss reached 73 mL

and 66 mL, respectively. Conclusions: Treatment with a

therapeutic dose of ibuprofen, a commonly used

nonselective NSAID, in healthy subjects is associated with

significant FBL, which occurs randomly with spikes of

bleeding, sometimes exceeding 66 mL in a single day.

Chronic anemia or gastrointestinal bleeding in patients

taking nonselective NSAIDs should be thoroughly

investigated.

Clin Gastroenterol Hepatol 2005 Nov;3(11):1075-1082

Review Article Alimentary Tract

AGA 01+.qxd 09.9.1 2:45 PM ページ 38

42

クローン病における赤血球中6チオグアノシン2リン酸および3リン酸濃度とアザチオプリン治療に対する反応性城由起彦九州大学大学院病態機能内科学助手

飯田三雄九州大学大学院病態機能内科学教授

6-Thioguanosine Diphosphate and Triphosphate Levels in Red Blood Cells andResponse to Azathioprine Therapy in Crohn's Disease

MARKUS F. NEURATH,＊ RALF KIESSLICH,＊ UTE TEICHGRÄBER,＊ CHRISTINE FISCHER,‡ UTE HOFMANN,‡

MICHEL EICHELBAUM,‡ PETER R. GALLE,＊ and MATTHIAS SCHWAB‡＊I. Medical Clinic, University of Mainz, Mainz, Germany; and the ‡Dr. Margarete Fischer Bosch Institute of Clinical Pharmacology, Stuttgart, Germany

Clin Gastroenterol Hepatol 2005 Oct;3(10):1007-1014

Background & Aims: Azathioprine is the gold standard for

immunosuppressive therapy in Crohn's disease (CD) and

its molecular mechanism of action is caused by the

metabolite 6-thioguanosine triphosphate (TGTP). In this

study we assessed the impact of TGTP levels for

monitoring of azathioprine therapy. Methods: A novel,

highly sensitive assay was established to measure levels

of TGTP and its precursors 6-thioguanosine

monophosphates and 6-thioguanosine diphosphates

(TGDP) in red blood cells from 50 CD patients. The results

were correlated with clinical outcome. Results: TGTP

levels could be quantified in 47 patients and a subgroup

of these patients showed significantly high levels of

TGDP. 6-thioguanine nucleotide (6-TGN) levels showed a

significant correlation with TGDP plus TGTP

concentrations, suggesting that active TGTP and its

inactive precursor TGDP are the main metabolites within

6-TGN. Patients with 6-TGN levels higher than 100 pmol/8

×108 red blood cells showed better response rates, on

average, than patients with lower 6-TGN levels. The

subgroup of patients with higher 6-TGN and increased

TGDP levels showed a worse outcome with lower

response rates, more flares, and higher infliximab demand

than patients with high 6-TGN, low TGDP, and

predominantly detectable TGTP levels. Conclusions: This

study shows that quantification of TGTP levels can be

used to monitor azathioprine therapy in inflammatory

bowel disease patients. Furthermore, the data suggest

that TGDP levels of more than 15% of total 6-TGN levels

may be a useful surrogate parameter to predict poor

response in a subgroup of azathioprine-treated patients.

研究の背景

ローン病ではインフリキシマブ(抗TNF-α抗体)の登場に

より緩解導入治療が大きく変化した。一方、緩解維持治

療においてアザチオプリン（以下AZA）および6メルカプトプリン

（以下6MP）は長期の病勢コントロールのために重要な薬剤で

ある。従来、副作用の点から本邦においては免疫抑制薬投与

が躊躇されてきたが、ステロイド治療抵抗例に対する使用が治

療指針にも明示されその投与機会は増加している。

AZAおよび6MPは、炎症性腸疾患において欧米ではすでに

過去40年以上にわたって投与されており、活動期クローン病の

緩解導入および緩解維持効果やステロイドの減量効果が認めら

れている1,2,3。ステロイド治療に抵抗性または依存性を示す症例

や術後再発予防を目的とする症例でのAZA、6MP投与は重要

な治療選択と位置づけられている4。

クローン病治療におけるAZA、6MP投与時の臨床的に重要

な関心事は、投与量とその臨床効果および副作用発現との関係

である5。AZA、6MPは以前より免疫抑制薬として炎症性腸疾

患に使用されてきたにもかかわらず、その詳細な分子学的免疫

調整機序は十分に明らかにされていない。従来の報告では複

数の代謝産物の総和である6-thioguanine nucleotide（6-

TGN）濃度と臨床的効果が論じられ、赤血球あるいは白血球中

の6-TGN濃度がクローン病のAZA、6MP治療の指標として有

用であるとされているが、見解は必ずしも一定していない 5-7。

AZA/6MP代謝産物と免疫学的活性

AZAは6MPのプロドラッグであり、吸収後速やかに非酵素的

に血中で6MPに変換される。6MPはxanthine oxidase（XO）、

thiopurine methyltransferase（TPMT）およびhypoxanthine

phosphoribosyl transferase（HPRT）の3つの酵素により競合

的に代謝を受ける7。6MPはHPRTなどにより免疫学的活性を

有する6-thioguanine nucleotide（6-TGN）に変換され、プリン

ク

アザチオプリン（AZA）、6メルカプトプリン（6MP）、チオグ

アノシン2リン酸（6-TGDP）、チオグアノシン3リン酸（6-

TGTP）、クローン病

キーワード


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サルモネラ菌による急性胃腸炎流行後のディスペプシアと過敏性腸症候群：追跡1年間のコホート研究福土審東北大学大学院医学系研究科行動医学教授

Dyspepsia and Irritable Bowel Syndrome After a Salmonella Gastroenteritis Outbreak:One-Year Follow-up Cohort Study

FERMÍN MEARIN,＊ MARC PÉREZ-OLIVERAS,‡ ANTONIA PERELLÓ,＊ JAUME VINYET,‡ ANABEL IBAÑEZ,‡ JORDICODERCH,§ and MÓNICA PERONA＊

＊Institute of Functional and Motor Digestive Disorders, Centro Médico Teknon, Barcelona; and ‡ABS Torroella de Montgrí and §Direcció d'Avaluació,Informació i Recerca, Serveis de Salut Integrats Baix Emporda, Girona, Spain

Gastroenterology 2005 Jul;129(1):98-104

Background & Aims: It has been reported that some

patients develop functional digestive disorders,

particularly irritable bowel syndrome (IBS), after acute

gastroenteritis (AGE). However, the presence of dyspepsia

has not been specifically addressed. We prospectively

evaluated development of dyspepsia and IBS during a 1-

year follow-up in a cohort of adult patients affected by a

Salmonella enteritidis AGE outbreak. Methods:

Questionnaires were sent to 1878 potential participants at

baseline and 3, 6, and 12 months; 677 had experienced a

Salmonella enteritidis AGE on June 23, 2002, and 1201

had not (randomly selected controls, matched for village

of residence, age, and sex). At 12 months, 271 patients

and 335 controls returned the questionnaires. Data

permitted the establishment of dyspepsia and IBS

diagnosis by Rome II criteria. Results: Before the AGE

outbreak, the prevalence of dyspepsia was similar in

cases and controls (2.5% vs 3.8%); the prevalence of IBS

was also similar (2.9% vs 2.3%). At 3, 6, and 12 months,

the prevalence of both dyspepsia and IBS had increased

significantly in exposed compared with unexposed

subjects. Overlap between dyspepsia and IBS was

frequent. At 1 year, the relative risk for development of

dyspepsia was 5.2 (95% confidence interval, 2.7-9.8) and

for IBS was 7.8 (95% confidence interval, 3.1-19.7).

Prolonged abdominal pain and vomiting during AGE were

positive predictors of dyspepsia. No predictive factors for

IBS were found. Conclusions: Salmonella gastroenteritis is

a significant risk factor not only for IBS but also for

dyspepsia; at 1 year of follow-up, 1 in 7 and 1 in 10

subjects developed dyspepsia or IBS, respectively.

研究の背景

性胃腸炎に罹患した後には、一部の患者では機能性消化

管障害、特に過敏性腸症候群（IBS）が発症することが知

られている。しかし、ディスペプシアについてどうかという報告

はない。著者らはSalmonella enteritidis（以下S. enteritidis）に

よる急性胃腸炎流行時に急性胃腸炎に罹患した成人患者を対

象として1年間の前向きコホート研究を行い、ディスペプシアと

IBSの発症を評価した。

論文の概要

方法

潜在的研究参加者1878名に調査開始時点、3、6、12ヵ月後に

質問紙を送付し、2002年6月23日のS. enteritidis急性胃腸炎に

罹患した患者677名、罹患しない対照者1201人（無作為抽出さ

れた対照で、居住地、年齢、性が一致した者）を同定した。12

ヵ月後、患者群271名と対照群335名が質問紙に回答してきた。

これらのデータから、Rome II基準によるディスペプシアとIBSの

罹患を評価した。

結果

急性胃腸炎流行前は、ディスペプシアの有病率は患者群2.5%

と対照群3.8%であり、有意差がなく、IBSの有病率も患者群2.9%

と対照群2.3%であり、有意差がなかった。3、6、12ヵ月後には、

急性胃腸炎罹患患者のディスペプシアとIBSの有病率が有意に

増加した。12ヵ月後には、ディスペプシアの相対危険度が5.2

（95%信頼区間2.7～9.8）、IBSの相対危険度が7.8（95%信頼区間

3.1～19.7）であった。急性胃腸炎時の遷延化した腹痛ならびに

嘔吐がディスペプシアの予測因子であった。IBSの予測因子は

発見されなかった。

急

急性胃腸炎、機能性消化管障害（FGID）、機能性ディスペプシア、

過敏性腸症候群（IBS）

キーワード


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48

IGF-1とインスリンは腺腫様ポリープの発生・進展に関与する井上裕九州大学生体防御医学研究所細胞機能制御学部門分子腫瘍学分野助教授

森正樹九州大学生体防御医学研究所細胞機能制御学部門分子腫瘍学分野教授

Insulin-Like Growth Factor-I and Insulin Are Associated With the Presence andAdvancement of Adenomatous Polyps

ROBERT E. SCHOEN,＊,‡ JOEL L. WEISSFELD,＊,‡ LEWIS H. KULLER,＊,‡ F. LELAND THAETE,§ RHOBERT W. EVANS,‡

RICHARD B. HAYES,¶ and CLIFFORD J. ROSEN＝

＊Departments of Medicine, ‡Department of Epidemiology, and §Department of Radiology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania; ¶Divisionof Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland; and ＝The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine

Gastroenterology 2005 Aug;129(2):464-475

Background & Aims: Insulin and insulin-like growth factor-

I (IGF-I) affect proliferation, differentiation, and apoptosis

and are potential risk factors for colorectal cancer (CRC).

Visceral obesity, possibly via hyperinsulinemia, has also

been linked to CRC risk. We evaluated the relationship of

insulin, IGF-I, insulin-like growth factor binding protein

(IGFBP) 3, and visceral adipose tissue (VAT) in subjects

with adenomatous polyps, the precursor lesion of

colorectal cancer. Methods: Participants were

asymptomatic subjects who underwent screening flexible

sigmoidoscopy (FSG) within the Prostate, Lung,

Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial.

Subjects underwent single-slice, computerized

tomography scanning to measure VAT and serum fasting

insulin, IGF-I, and IGFBP-3 measurements. Results: Four

hundred fifty-eight subjects were enrolled, of which 202

subjects had an adenoma, 70 of which were an advanced

adenoma. IGF-I (P = .02), IGF-I/IGFBP-3 ratio (P = .003),

and insulin (P = .02) were significantly increased in

subjects with adenomas compared with controls. In an

unadjusted logistic regression analysis using sex-specific

quartile cut points, subjects in quartile 4 in comparison

with quartile 1 of IGF-I (odds ratio [OR] = 1.7; [95% CI: 1.0-

2.9], Ptrend = .03), IGF-I/IGFBP-3 ratio (OR = 1.9 [95% CI:

1.1-3.3], Ptrend = .01), and insulin (OR = 2.1 [95% CI: 1.2-

3.6], Ptrend=.04) were at increased risk of adenoma. When

limiting the case group to advanced adenomas, the effect

was more pronounced: IGF-I (OR = 2.8 [95% CI: 1.3-6.2],

Ptrend = .006), IGF-I/IGFBP-3 ratio (OR = 2.3, [95% CI:

1.0-5.2], Ptrend = .04), and insulin (OR = 2.3 [95% CI: 1.1-

4.9], Ptrend = .14). Visceral adipose tissue was not

associated with adenoma risk. Conclusions: Levels of

IGF-I, ratio of IGF-I/IGFBP-3, and insulin are associated

with adenomas and even more so with advanced

adenomas. These data support the hypothesis that insulin

and IGF-I may contribute to the development and

advancement of adenomatous polyps.

研究の背景

臓型肥満あるいはメタボリックシンドロームは高血圧・糖

尿病などの慢性疾患の最も危険度の高い病態であること

が近年明らかにされた。メタボリックシンドロームは過栄養、運

動不足から脂肪が特に内臓腹膜周囲に蓄積する病的肥満に始

まり、脂肪蓄積による過インスリン血症およびインスリン抵抗性の

高血糖－糖尿状態をもたらす。同時に高トリグリセリド血症や高

血圧、動脈硬化を引き起こすものであり最終的には脳・心血管

系への不可逆的な変化を来すものである。狭心症や心筋梗塞

あるいは脳梗塞などの遠因となる極めて重要な病態であると認

識されている。このためWHOは2002年に勧告 1 を出し、これに

続き日本内科学会も2005年に「メタボリックシンドロームの定義

と診断基準」2 を設定し広く啓蒙に努めている。

一方、従来より過インスリン血症あるいは肥満が大腸癌あるい

は大腸ポリープのリスクファクターであるという報告があった 3。

インスリンは糖代謝に関与するのみならず、あらゆる細胞におけ

る重要な増殖因子であることからも、年余にわたる高インスリン

血症がポリープを初めとする腫瘍性変化の誘因になっている可

能性は容易に予想できる。実際インスリンとそのアナログである

Insulin-like growth factor-1（IGF-1）は細胞の増殖・分化に影響

を与えるとともに大腸癌のリスクファクターであるという報告や、

内臓型肥満もまた大腸癌のリスクファクターであるという報告が

昔から知られている。これは大腸癌発症におけるインスリン仮

説 4と呼ばれており、in vitroの報告や疫学的データも多く、糖

尿、肥満、とりわけ内臓肥満が関与するとの報告が多い。腰回

り周径やウエスト・ヒップ比は内臓脂肪あるいは内臓脂肪組織

（Visceral Adipose Tissue：VAT）の良い指標とされるが、こ

れは大腸癌、1cm以上の大腸腺腫の発症のリスクになるという

報告が見られる。内臓肥満はインスリンレベルと強く相関すると

される。また運動不足は内臓肥満をもたらし大腸癌発症のリス

クとなる。インスリンとC-peptideが大腸癌発症のリスクとなる報

告や、腰回りが大きい人はスマートな人に比べ2～2.6倍の大腸

癌発症のリスクとの報告もある5。細胞生物学的にもインスリン、

内

インスリン、IGF-1、IGFBP-3（insulin-like growth factor

binding protein 3）、内臓脂肪組織（VAT）、大腸腺腫

キーワード


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52

マウス腸管におけるWntシグナル構成分子群の発現分布解析土屋輝一郎東京医科歯科大学消化器病態学助手

渡辺　　守東京医科歯科大学消化器病態学教授

Expression Pattern of Wnt Signaling Components in the Adult IntestineALEX GREGORIEFF,＊ DANIEL PINTO,＊ HARRY BEGTHEL,＊ OLIVIER DESTRÉE,＊ MENNO KIELMAN,‡ and HANSCLEVERS＊＊Netherlands Institute for Developmental Biology and Center for Biomedical Genetics, Hubrecht Laboratory, Utrecht; and ‡Delta Cell B.V., Leiden, TheNetherlands

Gastroenterology 2005 Aug;129(2):626-638

Background & Aims: In the intestine, the canonical Wnt

signaling cascade plays a crucial role in driving the

proliferation of epithelial cells. Furthermore, aberrant

activation of Wnt signaling is strongly associated with the

development of colorectal cancer. Despite this evidence,

little is known about the precise identity and localization

of Wnts and their downstream effectors in the adult

intestine. To address this issue, we examined the

expression pattern of all Wnts, Frizzleds (Fzs), lowdensity

lipoprotein receptor-related proteins, Wnt antagonists,

and T-cell factors in the murine small intestine and colon

and adenomas. Methods: Embryonic, postnatal, and adult

intestinal samples were subjected to in situ hybridization

by using specific RNA probes for the various genes

tested. Results: Our analysis showed high expression of

several signaling components (including Wnt-3, Wnt-6,

Wnt-9b, Frizzled 4, Frizzled 6, Frizzled 7, low-density

lipoprotein receptor-related protein 5, and secreted

Frizzled-related protein 5) in crypt epithelial cells. We also

detected Wnt-2b, Wnt-4, Wnt-5a, Wnt-5b, Frizzled 4, and

Frizzled 6 in differentiated epithelial and mesenchymal

cells of the small intestine and colon. Finally, several

factors (Frizzled 4, T-cell factor 1, lymphoid enhancer

factor, Dickkopf 2, Dickkopf 3, and Wnt-interacting factor)

displayed differential expression in normal vs neoplastic

tissue. Conclusions: Our study predicts a much broader

role for Wnt signaling in gut development and

homeostasis than was previously anticipated from

available genetic studies and identifies novel factors likely

involved in promoting canonical and noncanonical Wnt

signals in the intestine.

研究の背景

Wntシグナルによる腸管上皮分化増殖制御機構

管上皮組織は陰窩底部の幹細胞から増殖帯を経て杯細

胞、神経内分泌細胞、吸収上皮細胞、パネート細胞の4種

類の形質へ分化し、約1週間で管腔側へ脱落することを繰り返

している特殊な組織である。そのため腸管組織は上皮だけで

なくその支持組織の間質や血管、筋層、リンパ球を含めた非常

に厳密な制御のもとにホメオスターシスを保つことが予想され 1 、

その破綻は癌化などの疾患と直結することが示唆されている。

その制御因子の代表的なものがWntシグナルである2 。Wnt

シグナルは分泌蛋白であるWntが細胞表面のFrizzled（Fz）3、

lipoprotein receptor-related protein（LRP）4 複合体と結合し

細胞内にシグナルを伝達する。Wntシグナルのシグナル伝達経

路は2系統あり、古典的なシグナル伝達経路はadenomatous

polyposis coli（APC）を含むβカテニンを分解する複合体を解体

することでβカテニンの安定化と核内移行を促進し、T-cell

factor（TCF）転写因子とともに標的遺伝子の転写活性を上げ

主に細胞増殖を調節する5。非古典的な経路は細胞内カルシウ

ムイオンを介したJun kinase（JNK）活性を伴う細胞極性調

節や細胞骨格調節機構である6。

Wntシグナルによる腸管上皮分化調節機構の一部はWntシグ

ナル構成分子の遺伝子改変マウスの解析7,8等で明らかにされて

いる。例えばAPC遺伝子変異によるβカテニン異常集積が細

胞増殖制御の破綻を来した結果腺腫形成を導く9一方で、逆に

Wntシグナルを強制的に抑制すると腸管細胞増殖の停止を来す10ことから、Wntシグナルが腸管上皮の細胞増殖を直接制御す

ることが示唆された。またさらに、Wnt-TCF-4の標的遺伝子の

解析にて腸管の陰窩と管腔側との位置関係を規定する役割を

もつ 11ことから、Wntシグナルは陰窩に増殖細胞、管腔側に増

殖を停止した分化した細胞を配置する機能をもつことが明らか

となった。これは複雑な細胞系を制御する腸管上皮組織にお

いて、細胞形質と位置関係を同時に制御できる単純化されたシ

グナル経路の革命的な発見でありこの制御機構解明としての大

きな一歩であった。

腸

Wntシグナル、大腸癌、腸管分化

キーワード


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クローン病に対するCertolizumab Pegol（CDP870）のランダム化プラセボ対照比較試験久松理一慶應義塾大学医学部内科学（消化器）助手

日比紀文慶應義塾大学医学部内科学（消化器）教授

A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Certolizumab Pegol (CDP870) forTreatment of Crohn's Disease

STEFAN SCHREIBER,＊,‡ PAUL RUTGEERTS,§ RICHARD N. FEDORAK,＝ MUNAA KHALIQ-KAREEMI,¶ MICHAEL A.KAMM,# MICHEL BOIVIN,＊＊ CHARLES N. BERNSTEIN,‡‡ MICHAEL STAUN,§§ OLE ØSTERGAARD THOMSEN,＝＝

ALISON INNES,¶¶ and the CDP870 Crohn's Disease Study Group＊Hospital for General Internal Medicine, and ‡Institute for Clinical Molecular Biology, Christian-Albrechts University, Klinik für Allgemeine Innere Medizin,Kiel, Germany; §University Hospital Leuven, Gastroenterology, Leuven, Belgium; ＝University of Alberta, Division of Gastroenterology, Edmonton, Alberta,Canada; ¶Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada; #St Mark's Hospital, London, United Kingdom; ＊＊Hôpital St Luc, Montreal, Canada; ‡‡University of Manitoba, Winnipeg, Canada; §§Department of Gastroenterology, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark; ＝＝Department ofGastroenterology, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Herlev, Denmark; and ¶¶UCB Research and Development, Slough, Berkshire, United Kingdom

Gastroenterology 2005 Sep;129(3):807-818

Background & Aims: To investigate the efficacy and safety

of certolizumab pegol (a polyethylene-glycolated Fab'

fragment of anti-tumor necrosis factor, CDP870) in

Crohn's disease. Methods: In a placebo-controlled, phase

II study, 292 patients with moderate to severe Crohn's

disease received subcutaneous certolizumab 100, 200, or

400 mg or placebo at weeks 0, 4, and 8. The primary end

point was the percentage of patients with a clinical

response at week 12 (a Crohn's Disease Activity Index

decrease of ≥ 100 points or remission [Crohn's DiseaseActivity Index ≤ 150 points]) in the intent-to-treatpopulation. Results: All certolizumab doses produced

significant clinical benefit over placebo at week 2

(placebo, 15.1%; certolizumab 100 mg, 29.7% [P = .033];

200 mg, 30.6% [P = .026]; 400 mg, 33.3% [P = .010]). At all

time points, the clinical response rates were highest for

certolizumab 400 mg, greatest at week 10 (certolizumab

400 mg, 52.8%; placebo, 30.1%; P = .006) but not

significant at week 12 (certolizumab 400 mg, 44.4%;

placebo, 35.6%; P = .278). Patients with baseline C-

reactive protein levels of 10 mg/L or greater (n = 119)

showed clearer separation between active treatment and

placebo (week 12 clinical response: certolizumab 400 mg,

53.1%; placebo, 17.9%; P = .005; post hoc analysis) owing

to a lower placebo response rate than patients with C-

reactive protein levels of less than 10 mg/L. Adverse

events were similar among groups. Conclusions:

Certolizumab 400 mg may be effective and is well

tolerated in patients with active Crohn's disease. High

placebo response rates in the large patient subgroup with

low C-reactive protein levels may have obscured

statistical separation between certolizumab and placebo.

Ongoing phase III trials are necessary to establish the

clinical efficacy of certolizumab.

研究の背景

TNF阻害剤の開発状況

nfliximabの劇的な臨床効果が明らかとなるにつれ様々な

TNF阻害剤が開発されつつある（図1）。そのひとつが今回

報告されている certolizumab pegol（ CDP870）である。

Infliximabの問題点のひとつとしてInfliximabがヒトマウスキメ

ラ型抗体であるためにinfusion reactionの出現や、長期投与

に伴い抗Infliximab抗体が誘導され効果が減弱する症例が認

められる。

これに対し完全ヒト型の抗TNFα抗体として開発されたのが

adalimumabである。Infliximabに副作用を認めた7例のクロ

ーン病に対するadalimumabのpilot studyの結果も報告され、

現在大規模な臨床研究が進行中である1。

またTNFα受容体抗体であるEtanerceptは慢性関節リウマ

チでの有効性が示されていたのにもかかわらず、クローン病に対

する治療効果はInfliximabほど期待されたものではなかった 2。

興味深いことにEtanerceptはクローン病の腸管病変には明らか

な有効性が確認されなかったが関節症状には有効であったと

I

クローン病、Certolizumab Pegol（CDP870）、TNFα

キーワード


図1．現在開発されているTNFα阻害薬

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58

血餅付着性出血性潰瘍に対する内視鏡的治療法と薬物療法の比較：メタ解析若林貴夫藤田保健衛生大学坂文種報　會病院内科講師

芳野純治藤田保健衛生大学坂文種報　會病院内科教授

Endoscopic Therapy Versus Medical Therapy for Bleeding Peptic Ulcer With AdherentClot: A Meta-analysis

CHARLES J. KAHI,＊,‡ DENNIS M. JENSEN,§ JOSEPH J. Y. SUNG,＝ BRIAN L. BLEAU,¶ HYE KYUNG JUNG,# GEORGEECKERT,＊＊ and THOMAS F. IMPERIALE＊,‡,‡‡

＊Indiana University Medical Center, Indianapolis, Indiana; ‡Roudebush Veterans Affairs Medical Center, Indianapolis, Indiana; §CURE DigestiveResearch Center, Los Angeles, California; ＝Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong; ¶Tacoma Digestive Diseases,Tacoma, Washington; #Ewha Womans University Tondaemun Hospital, Seoul, South Korea; ＊＊Department of Biostatistics, Indiana University,Indianapolis, Indiana; and ‡‡The Regenstrief Institute, Inc, Indianapolis, Indiana


Background & Aims: The optimal management of bleedingpeptic ulcer with adherent clot is controversial and mayinclude endoscopic therapy or medical therapy. Methods:We searched MEDLINE, BIOSIS, EMBASE, and theCochrane Library to identify all randomized controlledtrials comparing the 2 interventions. Outcomes evaluatedin the meta-analysis were recurrent bleeding, need forsurgical intervention, length of hospitalization, transfusionrequirement, and mortality. Results: Six studies wereidentified that included 240 patients from the UnitedStates, Hong Kong, South Korea, and Spain. Patients inthe endoscopic therapy group underwent endoscopic clotremoval and treatment of the underlying lesion withthermal energy, electrocoagulation, and/or injection ofsclerosants. Rebleeding occurred in 5 of 61 (8.2%)patients in the endoscopic therapy group, compared with21 of 85 (24.7%) in the medical therapy group (P =.01), fora pooled relative risk of 0.35 (95% confidence interval,0.14-0.83; number needed to treat, 6.3). There was nodifference between endoscopic therapy and medicaltherapy in length of hospital stay (mean, 6.8 vs 5.6 days; P= .27), transfusion requirement (mean, 3.0 vs 2.8 units ofpacked red blood cells; P=.75), or mortality (9.8% vs 7%;P = .54). Patients in the endoscopic therapy group wereless likely to undergo surgery (pooled relative risk, 0.43;95% confidence interval, 0.19-0.98; number needed totreat, 13.3); however, this outcome became nonsignificantwhen only peer-reviewed studies were considered.Conclusions: Endoscopic therapy is superior to medicaltherapy for preventing recurrent hemorrhage in patientswith bleeding peptic ulcers and adherent clots. Theinterventions are comparable with respect to the need forsurgical intervention, length of hospital stay, transfusionrequirement, and mortality.

研究の背景

血性消化性潰瘍の治療方針を決定する上で、内視鏡観

察で得られる所見は非常に重要である。また、出血性潰

瘍の状態を分類する目的には、ForrestによるⅠa（噴出性出

出

血）、Ⅰb（湧出性出血）、Ⅱa（出血を伴わない露出血管）、Ⅱb

（血餅付着潰瘍、黒色潰瘍底）、Ⅲ（きれいな潰瘍底）という分類

が最も広く使用されている。

活動性出血のみならず露出血管を認める潰瘍（Forrest分類

のⅠa～Ⅱa）は、従来からランダム化比較対照試験（RCT）の成

績を基に内視鏡的治療を積極的に行った方がよいとされてき

た。さらに、1990年にSacksら 1が初めて出血性潰瘍に対する内

視鏡的治療のメタ解析を行って確かめられている。本邦におい

ても、EBMに基づく胃潰瘍診療ガイドライン 2で2000年までに入

手できるRCT論文を用いてメタ解析を行い同様な結果を得て

いる。つまり、これらの出血性潰瘍に対する内視鏡的治療は必

須であり、それ以外の所見を呈する潰瘍は薬物療法のみでよい

こととなる。

しかし、再出血に関して中間的なリスクを有していると考えら

れる血餅付着潰瘍の解析に主に力をつぎ込んだ研究は、2000

年以前には行われていない。血餅付着潰瘍の成績があったとし

ても、他の出血状態のサブグループとして扱われてきたにすぎ

ず、サンプル数も少なかった。最近、血餅付着の潰瘍に対する

治療選択に関するRCTが散見されるようになった。筆者らもこ

の点について新たにメタ解析を行っているが、血餅付着潰瘍の

内視鏡的治療の有用性が近い将来証明される可能性があるこ

とを予測している3。今回、Kahiらが行ったメタ解析はグレーゾ

ーンであった血餅付着潰瘍に対する治療選択を明らかにする

目的で行われたものである。

論文の概要

論文検索

彼らはキーワードをpeptic, gastric, and duodenal ulcer or

gastrointestinal endoscopyとし、論文中の用語として凝血塊

（Clot）あるいは出血徴候あるいは直近の出血徴候（Stigmata of

bleeding or recent hemorrhage）を含むものをMEDLINE、

EMBASE、BIOSIS Previews、Cochrane Central Register

of Controlled Trialsを用いて検索し、さらに参考論文を基に

手作業でも検索を行っている。採用の包括基準は（1）ランダム

メタ解析、出血性潰瘍、血餅、内視鏡的治療法、薬物療法

キーワード


‡‡

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DNAミスマッチ修復異常は近位側大腸癌の特徴的転写プロファイルを決定する山本博幸札幌医科大学医学部内科学第一講座助手

篠村恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授

Defective DNA Mismatch Repair Determines a Characteristic Transcriptional Profile inProximal Colon Cancers

MASSIMILIANO DI PIETRO,＊ JACOB SABATES BELLVER,＊ MIRCO MENIGATTI,＊ FRIDOLIN BANNWART,‡ ANNELIESSCHNIDER,§ ANNA RUSSELL,＝ KASPAR TRUNINGER,¶ JOSEF JIRICNY,＊ and GIANCARLO MARRA＊

＊Institute of Molecular Cancer Research, University of Zurich, Zurich; ‡Institute of Pathology and §Department of Surgery, Triemli Hospital, Zurich; ＝ResearchGroup Human Genetics, Center for Biomedicine, University of Basel, Basel; and ¶Division of Gastroenterology, Cantonal Hospital, Aarau, Switzerland


Background & Aims: Colon cancers with defective DNA

mismatch repair (MMR) have peculiar molecular,

pathologic, and clinical features, including high-level

microsatellite instability, conspicuous lymphocytic

infiltration, preferential location in the proximal colon, and

better prognosis. Our aim was to characterize the

transcriptional profile of this colon cancer subset.

Methods: An oligonucleotide microarray containing 12,625

probes was used to evaluate gene expression in 25

proximal colon cancers, 10 samples of normal colon

mucosa, and 14 colon cancer cell lines. Transcriptional

profiles of MMR-deficient cancers and cell lines were

compared with those of their MMR-proficient

counterparts. Results: Unsupervised analysis of

microarray data showed that MMR status exerts a

predominant influence on the gene expression profile of

proximal colon cancers. Hierarchical clustering divided

the cancers into 2 groups corresponding almost perfectly

with their MMR status. Supervised analysis identified

numerous gene expression changes that represent a

genetic signature of MMR-deficient colon cancers.

Changes in genes involved in apoptosis and the immune

response were consistent with the better prognosis of

MMR-deficient cancers. In MMR-deficient cancers and

cell lines, 4-1BBL, a crucial gene in the anti-tumor immune

response, was, respectively, 2.4 and 6.0 times more

expressed than in their MMR-proficient counterparts. This

difference was confirmed by quantitative reverse-

transcription polymerase chain reaction and flow

cytometric assessment of 4-1BBL protein expression in

colon cancer cell lines. Our analysis also showed novel

possible gene targets of microsatellite instability.

Conclusions: MMR inactivation produces distinct changes

in the cellular messenger RNA pool, which is consistent

with a unique tumorigenesis pathway.

研究の背景

NAミスマッチ修復遺伝子（mismatch repair；MMR）の

異常による高頻度マイクロサテライト不安定性（high-

frequency microsatellite instability；MSI-H）は、遺伝性では遺

伝性非ポリポーシス大腸癌、散発性では大腸癌や胃癌、重複・

多発癌の発癌・進展機構として注目されている1,2。DNA MMR

異常を有する大腸癌は、分子、病理、臨床的に特徴がある 3-5。

近位側大腸に好発、核型ではdiploid、MSI-H、著明なリンパ球

浸潤、リンパ節転移は少なく、組織型では低分化型やmucinous

が多いにもかかわらず良好な予後を示すことなどである。

論文の概要

本論文は、MMR異常大腸癌が好発する近位側大腸癌に注

目し、MMR異常の有無で遺伝子発現プロファイルに特徴があ

るかどうかを検討したものである。本研究では、12,625プロー

ブ（約10,000遺伝子に相当）のオリゴヌクレオチドマイクロアレイ

を用いて、近位側大腸癌25症例（MMR異常12症例およびMMR

正常13症例）、正常近位側大腸粘膜10症例（MMR異常大腸癌

およびMMR正常大腸癌それぞれ5症例の正常粘膜）を対象に

解析を行っている。癌組織を対象としたアレイによる発現解析

では、laser capture microdissection（LCM）を用いて癌細胞

を選択的に取り分けて解析するかどうかにより、結果が大きく

変わってくる。本論文では、癌細胞と間質細胞との関連も考慮

に入れ、LCMを用いずに癌の浸潤部から組織を採取している。

大腸癌におけるMMR異常の有無に注目し、アレイによる発現

解析を行った報告はあるが 6,7、いずれもLCMを用いていない。

LCMを用いた解析も重要であり、大腸癌の癌細胞とその周囲

の間質細胞および正常粘膜とその周囲の間質細胞をそれぞれ

取り分けて解析した結果がGastroenterology誌に報告されてお

り興味深い 8。

D

DNAミスマッチ修復、マイクロサテライト不安定性、マイク

ロアレイ、遺伝子発現、標的遺伝子変異

キーワード


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SAGE法を用いたBarrett食道、正常食道扁平上皮、胃噴門部での遺伝子発現パターンの比較木下芳一島根大学医学部消化器肝臓内科学教授

A Comparative Analysis by SAGE of Gene Expression Profiles of Barrett's Esophagus,Normal Squamous Esophagus, and Gastric Cardia

JANTINE W. P. M. VAN BAAL,＊ FRANCESCA MILANO,＊ AGNIESZKA M. RYGIEL,＊ JACQUES J. G. H. M. BERGMAN,‡

WILDA D. ROSMOLEN,‡ SANDER J. H. VAN DEVENTER,＊ KENNETH K. WANG,§ MAIKEL P. PEPPELENBOSCH,¶ andKAUSILIA K. KRISHNADATH‡

＊Laboratory of Experimental Internal Medicine and ‡Department of Gastroenterology and Hepatology, Academic Medical Center, Amsterdam, TheNetherlands; §Department of Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota; and ¶Department of Cell Biology, University ofGroningen, Groningen, The Netherlands

Gastroenterology 2005 Oct;129(4):1274-1281

Background & Aims: The metaplastic process in which the

normal squamous epithelium of the distal esophagus is

replaced by columnar-lined epithelium, known as Barrett's

esophagus (BE), is poorly understood. The aim of this

study was to define, analyze, and compare transcription

profiles of BE, normal cardia epithelium, and squamous

epithelium to gain more insight into the process of

metaplasia and to identify uniquely expressed genes in

these epithelia. Methods: Serial analysis of gene

expression was applied for obtaining transcription

libraries of biopsy specimens taken from a BE-affected

patient with intestinal type of metaplasia and from normal

squamous and gastric cardia epithelia. Validation of

results by reverse-transcription polymerase chain reaction

and immunoblotting was performed using tissues of 20

patients with BE. Results: More than 120,000 tags were

sequenced. Between BE and squamous 776, and between

BE and gastric cardia 534 tags were significantly

differentially expressed (P < .05, pairwise comparison). In

contrast, squamous compared with gastric cardia

epithelia showed significant differential expression of

1316 tags. The most up-regulated genes in BE compared

with squamous epithelium were trefoil factors, annexin

A10, and galectin-4. Each of the epithelia showed a

unique cytokeratin expression profile. Conclusions: This

study provides a comparison of the transcriptomes of BE,

squamous epithelium, and gastric cardia epithelium. BE

proves to be an incompletely differentiated type of

epithelium that shows similarities to both normal

squamous and gastric cardia epithelia. In addition, several

uniquely expressed genes are identified. These results are

a major advancement in understanding the process of

metaplasia that leads to BE.

研究の背景

米においては数十年前より逆流症が増加していたことが

報告されているが、それに続いて最近20年間にBarrett

食道癌が著しく増加し、欧米の白人男性の食道癌の50%以上は

Barrett上皮由来の腺癌となっている。日本においても20～30

年前より逆流症の増加が観察されるようになり、その頻度は欧

米のレベルに近づいている。これに続いてBarrett癌の患者

数も増加する可能性があり、私共の施設でもBarrett癌の患者

が、それほど稀ではなくなってきている。また日本での内視鏡検

査受検例でのBarrett上皮有所見率は、長さ3cm以上のlong

segment Barrett esophagusは欧米の報告と同等か、やや

低い0.5%程度であるが、より短いshort segment Barrett

esophagusは20～30%と欧米の報告より高い有所見率が報告さ

れている。したがって今後、日本においてもBarrett腺癌が増加

してくる可能性が心配されている。

Barrett上皮は、胃酸や胆汁、膵液等が食道内に逆流し、慢

性的な炎症が持続することが誘因となって食道扁平上皮が未分

化な腸上皮型の粘膜に化生することによって発生すると考えら

れている。ところが、Barrett上皮の発生源となる細胞は何であ

るのか？食道扁平上皮の幹細胞か？胃噴門部の上皮幹細胞

か？食道腺の導管上皮細胞か？骨髄由来の幹細胞であるの

か？は結論が出ていない。このうち、食道腺の導管由来である

可能性は、Barrett上皮中にみられる扁平上皮島の多くが食道

腺の開口部にみられることからほぼ否定されている1。また噴門

腺由来である可能性も、Barrett上皮形成動物モデルを用いた

検討からほぼ否定されている。一方、私共は、未分化食道扁平

上皮初代培養細胞実験系を確立し、転写因子であるCdx2を強

制発現させることによって扁平上皮細胞に円柱上皮の形質が表

れることを明らかとした 2。このためBarrett上皮の由来細胞と

しては、未分化扁平上皮細胞が最も疑わしいと考えられる。そ

れでは、どのように扁平上皮細胞内での遺伝子発現、蛋白質産

欧

トレフォイルファクター（Trefoil factor）、サイトケラチン、

遺伝子発現

キーワード


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マウス小腸からの小腸幹細胞分画の分離とその解析胃への神経幹細胞移植はnNOSノックアウトマウスの胃機能を改善させる松浦稔京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座

千葉勉京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座教授

Isolation and Characterization of a Putative Intestinal Stem Cell Fraction From MouseJejunum

CHRISTOPHER M. DEKANEY,＊,‡ JOSE M. RODRIGUEZ,＊ M. COLLEEN GRAUL,＊ and SUSAN J. HENNING＊,§

＊Department of Pediatrics, ‡Michael E. DeBakey Department of Surgery, and §Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas


Neural Stem Cell Transplantation in the Stomach Rescues Gastric Function in NeuronalNitric Oxide Synthase-Deficient Mice

MARIA-ADELAIDE MICCI, KRISTEN M. KAHRIG, ROCHELLE S. SIMMONS, SUSHIL K. SARNA, M. ROSARIO ESPEJO-NAVARRO, and PANKAJ JAY PASRICHAEnteric Neuromuscular Disorders and Pain Laboratory, Division of Gastroenterology and Hepatology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas


Background & Aims: Although there have been many

recent advances regarding the biology of intestinal stem

cells, the field has been hampered significantly by the lack

of a method to isolate these cells. Therefore, the aim of

this study was to explore the hypothesis that viable

intestinal stem cells can be isolated as a side population

(SP) by fluorescence-activated cell sorting after staining

with the DNA-binding dye Hoechst 33342. Methods:

Preparations of individual cells from either whole mucosa

or epithelium of mouse jejunum were stained with

Hoechst 33342 and propidium iodide and then sorted

using fluorescence-activated cell sorting. Cells were

characterized using fluorochrome-labeled antibodies to

surface markers, intracellular markers, and annexin V to

detect early apoptosis. Total RNA was isolated from

sorted fractions and used for quantitative real-time

reverse-transcription polymerase chain reaction to

evaluate the expression of cell lineage markers and the

intestinal stem-cell marker, Musashi-1. Results: Adult and

neonatal jejunum contain a viable population of cells that

shows the SP phenotype and is sensitive to verapamil.

This population of cells (from both mucosal and epithelial

preparations) includes a CD45-negative fraction

corresponding to nonhematopoietic cells, which shows

minimal expression of surface markers typically found on

stem cells from other tissues and of intracellular markers

found in mesenchymal cells. Additionally, these cells were

enriched for Musashi-1 and β1-integrin, were cytokeratin

positive, and survived in culture for up to 14 days.

Conclusions: The CD45-negative SP fraction, although not

pure, represents the successful isolation of a viable

population significantly enriched in small intestinal

epithelial stem cells.


Background & Aims: Nitric oxide is a major inhibitory

neurotransmitter in the enteric nervous system. Loss or

dysfunction of nitrinergic neurons is associated with

serious disruptions of motility, intractable symptoms, and

long-term suffering. The aim of this study was to evaluate

the effect of intrapyloric transplantation of neural stem

cells (NSCs) on gastric emptying and pyloric function in

nNOS－/－ mice, a well-established genetic model of

gastroparesis. Methods: NSCs were isolated from

embryonic mice transgenically engineered to express

green fluorescent protein and transplanted into the

pylorus of nNOS－/－ mice. Grafted cells were visualized in

pyloric sections and further characterized by

immunofluorescence staining. One week posttransplan-

tation, gastric emptying to a non-nutrient meal was

measured using the phenol red method and pyloric

function was assessed by measuring the relaxation of

pyloric strips in an organ bath in response to electrical

field stimulation (EFS) under nonadrenergic,

noncholinergic conditions. Results: One week following

implantation, grafted NSCs differentiated into neurons and

expressed neuronal nitric oxide synthase. Gastric

emptying was significantly increased in mice that received

NSCs as compared with vehicle-injected controls (49.67%

vs 35.09%; P < .01 by Student t test). EFS-induced

relaxation of pyloric strips was also significantly increased

(P < .01 by 2-way analysis of variance). The nitric oxide

synthase inhibitor NG-nitro-L-arginine methyl ester and the

neuronal blocker tetrodotoxin blocked the EFS-induced

relaxation, indicating that the observed effect is NO

mediated and neuronally derived. Conclusions: Our

results support the potential of NSC transplantation as a

viable therapeutic option for neuroenteric disorders.



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地域におけるHelicobacter pyloriのスクリーニングは医療費を削減する：10年間のランダム化比較試験藤岡利生大分大学医学部消化器内科教授

A Community Screening Program for Helicobacter pylori Saves Money: 10-Year Follow-up of a Randomized Controlled Trial

ALEXANDER C. FORD,＊ DAVID FORMAN,‡ ALASTAIR G. BAILEY,＊ ANTHONY T. R. AXON,＊ and PAUL MOAYYEDI§＊Centre for Digestive Diseases, Leeds General Infirmary, Leeds; ‡Centre for Epidemiology and Biostatistics, Leeds University Medical School, Leeds,United Kingdom; and §Gastroenterology Division, McMaster University, Health Sciences Centre, Hamilton, Ontario, Canada


Background & Aims: Population screening and treatment

of Helicobacter pylori has been advocated as a means of

reducing mortality from gastric cancer, as well as

dyspepsia and dyspepsia-related resource use. Previous

programs have failed to demonstrate a significant effect

on mortality or resource use, but follow-up was only for 1

or 2 years. We aimed to determine the effect of screening

for H pylori on dyspepsia and dyspepsiarelated resource

use over 10 years. Methods: H pylori-positive individuals,

aged 40-49 years, enrolled in a community screening

program, randomized to eradication therapy or placebo in

1994, were sent a validated dyspepsia questionnaire by

mail 10 years later, and primary care records were

reexamined. Consultation, referral, prescribing, and

investigation data related to dyspepsia were extracted.

United Kingdom costs were applied to derive total cost

per person (£1 = $1.8). Results: Of 2324 original

participants, 1864 (80%) were traced and contacted. Of

these, 1086 (47%) responded, and 919 (40%) agreed to a

review of their primary care records. There was a 10-year

mean saving in total dyspepsia-related costs of $117 per

person (95% confidence interval [CI] = $11-$220, P = .03)

with eradication therapy. Those symptomatic at baseline

showed a nonsignificant trend toward resolution of

symptoms at 10 years with eradication therapy (relative

risk of remaining symptomatic, 0.89; 95% CI: 0.77-1.03).

Conclusions: There were significant reductions in total

dyspepsia-related health care costs. The savings made

were greater than the initial cost of H pylori screening and

treatment.

研究の背景

癌の高リスク群を対象とした大規模ランダム化比較試験

により、H. pylori除菌治療が除菌治療前に萎縮性胃炎や

腸上皮化生などの前癌病変を認めないグループでは胃癌発症

を抑制した1。住民を対象としたHelicobacter pylori（H. pylori）

のスクリーニングとその除菌治療（“test and treat”）は、除菌に

よる胃癌死亡の減少と同様にディスペプシアおよびその関連医

療費の抑制効果を証明する手段のひとつと考えられてきたがい

まだ証明されている国はない。その理由としては胃癌について

はこれらの方法が実施可能な先進国ではその頻度が低いため

に評価が困難であり、胃癌発症が多い発展途上国において有

用であるが 2,3 その実施が困難である。一方、ディスペプシアにお

ける除菌治療の医療費抑制効果の検討は、胃癌の頻度が少な

くディスペプシアに対する医療費が高い先進国において適して

いる。

対象と方法

本研究は、40～49歳までの比較的若い年齢層の住民の多

数例を対象としたH. pyloriのスクリーニングと除菌治療による

費用削減効果を検討した報告である。最初に、2年間の経過を

検討したランダム化比較試験の結果で、医療費に有意の差を認

めなかった過去の研究結果4,5を、観察期間を延長して除菌治療

胃

地域、Helicobacter pylori、医療費、ランダム化比較試験、

ディスペプシア

キーワード

Cost (US $)

Family practitioner visit 49Accident and emergency attendance 99Outpatient visit 149Inpatient day 461Proton pump inhibitor (defined daily dose) 1.50H2 receptor antagonist (DDD) 0.50Prokinetic (DDD) 0.38Antacid (DDD) 0.97Eradication therapy (1 week course) 66Carbon-urea breath test 40Upper GI endoscopy 317Barium meal 236

表1．ディスペプシア関連医療費の単価


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肝硬変患者に対する分岐鎖アミノ酸顆粒投与の生命予後に及ぼす影響坪内博仁鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患・生活習慣病学教授

Effects of Oral Branched-Chain Amino Acid Granules on Event-Free Survival inPatients With Liver Cirrhosis

YASUTOSHI MUTO,＊ SHUNICHI SATO,‡ AKIHARU WATANABE,§ HISATAKA MORIWAKI,＝KAZUYUKI SUZUKI,¶

AKINOBU KATO,¶ MASAHIKO KATO,# TEIJI NAKAMURA,＊＊ KIYOHIRO HIGUCHI,‡‡ SHUHEI NISHIGUCHI,§§ andHIROMITSU KUMADA,＝＝FOR THE LONG-TERM SURVIVAL STUDY (LOTUS) GROUP*Gifu University, Gifu; ‡Iwate Medical University, Morioka; §Third Department of Internal Medicine, Toyama Medical and Pharmaceutical University,Toyama; ＝Department of Internal Medicine, Gifu University School of Medicine, Gifu; ¶First Department of Internal Medicine, Iwate MedicalUniversity, Morioka; #School of Life Studies, Sugiyama Jogakuen University, Nagoya; ＊＊Faculty of Health & Social Work, School of Nutrition &Dietetics, Kanagawa University of Human Services, Yokosuka; ‡‡Itoigawa General Hospital, Itoigawa; §§Department of Hepatology, Graduate School ofMedicine, Osaka City University, Osaka; and ＝＝Department of Gastroenterology, Toranomon Hospital, Tokyo, Japan

Clin Gastroenterol Hepatol 2005 July;3(7):705-713

Background & Aims: Nutritional intervention with

branched-chain amino acid (BCAA) is reported to increase

serum albumin concentration in patients with

decompensated cirrhosis. However, a definite conclusion

on whether it can improve patients' survival has not yet

been reached. The present study aimed to test

possibilities of improving survival of patients with

decompensated cirrhosis by using a BCAA preparation

that is suitable for long-term oral administration.

Methods: A multicenter, randomized, and nutrient intake-

controlled trial on the comparative effects of BCAA orally

administered at 12 g/day for 2 years versus diet therapy

with defined daily food intake (1.0 -1.4 g protein kg‐1 day‐1

including BCAA preparation and 25-35 kcal kg‐1 day‐1) was

conducted in 646 patients with decompensated cirrhosis.

The primary end point was a composite of death by any

cause, development of liver cancer, rupture of esophageal

varices, or progress of hepatic failure (event-free survival).

The secondary end points were serum albumin

concentration and health-related quality of life (QOL)

measured by Short Form-36 questionnaire.

Results: The incidence of events comprising the primary

end point significantly decreased in the BCAA group as

compared with the diet group (hazard ratio, 0.67; 95%

confidence interval, 0.49 - 0.93; P = .015; median

observation period, 445 days). Serum albumin

concentration increased significantly in the BCAA group

as compared with the diet group (P = .018). The "general

health perception" domain in Short Form-36 measures

was also improved (P = .003). Patients' adherence to the

prescription was favorable.

Conclusions: Oral supplementation with a BCAA

preparation that can be administered for a long period

improves event-free survival, serum albumin

concentration, and QOL in patients with decompensated

cirrhosis with an adequate daily food intake.

研究の背景

硬変患者では蛋白質・エネルギー低栄養状態に陥ること

があり、蛋白質・エネルギー低栄養状態は肝硬変患者の

予後予測因子になることも知られている1-3。BCAAは蛋白質節

約効果を発揮し、血清アルブミン濃度を上昇させ、肝硬変患者

における蛋白質栄養パラメーターを改善する 4,5。これらの成績

は、BCAA補充療法が肝硬変患者の蛋白質栄養障害を改善す

る可能性を示している。実際、BCAA補充療法は非代償性肝

硬変患者のQOLや生存率を改善することが2つのランダム化比

較試験により明らかにされている 4,6。しかし、肝性脳症に対す

るBCAA補充療法の有用性 7,8 については意見の一致をみてい

るものの、BCAA補充療法が肝硬変患者の予後の改善をもたら

すかいまだに明確な結論が得られていない 9。これまでの2つ

のランダム化比較試験 4,6 は、症例数が少ない、あるいは観察期

間が短いなどの問題点があったこともその理由のひとつである。

本研究は、この問題の結論を得るべく、多数の非代償性肝硬

変患者を対象に、BCAAのみを組成とする顆粒製剤を高いコ

ンプライアンスのもと長期投与して、1日摂取エネルギー量およ

び蛋白量を一致させた食事療法群を対象にランダム化比較試験

を行ったものである。

論文の概要

非代償性肝硬変患者646例を対象に、BCAA製剤（12g/日）

投与群と非投与群の2群に無作為に割り付け、BCAA製剤が

非代償性肝硬変患者の生命予後を改善するか否かを検討し

た。この際もBCAA非投与群は、1日摂取エネルギー量および

蛋白量を一致させた食事療法群で、総エネルギー量は25～

35kcal/kg/日、蛋白量は1.0～1.4g/kg/日である。646例のうち

実際の解析対象症例は、治験が実施されていない21例と割り付

け不遵守3例を除いた622例（食事治療群308例およびBCAA群

肝

分岐鎖アミノ酸、肝硬変, QOL、血清アルブミン、BTR

キーワード

Review Article Liver, Pancreas, and Biliary tract

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非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の自然経過：地域住民を基盤としたコホート研究渡辺純夫秋田大学消化器内科教授

The Natural History of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Population-Based CohortStudy

LEON A. ADAMS,＊ JAMES F. LYMP,‡ JENNY ST. SAUVER,§ SCHUYLER O. SANDERSON,＝ KEITH D. LINDOR,＊ ARIELFELDSTEIN,＊ and PAUL ANGULO＊

＊Division of Gastroenterology and Hepatology, ‡Division of Biostatistics, §Division of Epidemiology, and ＝Division of Anatomic Pathology, MayoClinic College of Medicine, Rochester, Minnesota

Gastroenterology 2005 Jul;129(1):113-121

Background & Aims: The natural history of nonalcoholic

fatty liver disease (NAFLD) in the community remains

unknown. We sought to determine survival and liver-

related morbidity among community-based NAFLD

patients. Methods: Four hundred twenty patients

diagnosed with NAFLD in Olmsted County, Minnesota,

between 1980 and 2000 were identified using the

resources of the Rochester Epidemiology Project. Medical

records were reviewed to confirm diagnosis and

determine outcomes up to 2003. Overall survival was

compared with the general Minnesota population of the

same age and sex. Results: Mean (SD) age at diagnosis

was 49 (15) years; 231 (49%) were male. Mean follow-up

was 7.6 (4.0) years (range, 0.1-23.5) culminating in 3192

person-years follow-up. Overall, 53 of 420 (12.6%)

patients died. Survival was lower than the expected

survival for the general population (standardized mortality

ratio, 1.34; 95% CI, 1.003-1.76; P = .03). Higher mortality

was associated with age (hazard ratio per decade, 2.2;

95% CI, 1.7-2.7), impaired fasting glucose (hazard ratio,

2.6; 95% CI, 1.3-5.2), and cirrhosis (hazard ratio, 3.1, 95%

CI, 1.2-7.8). Liver disease was the third leading cause of

death (as compared with the thirteenth leading cause of

death in the general Minnesota population), occurring in 7

(1.7%) subjects. Twenty-one (5%) patients were diagnosed

with cirrhosis, and 13 (3.1%) developed liver-related

complications, including 1 requiring transplantation and 2

developing hepatocellular carcinoma. Conclusions:

Mortality among community-diagnosed NAFLD patients is

higher than the general population and is associated with

older age, impaired fasting glucose, and cirrhosis. Liver-

related death is a leading cause of mortality, although the

absolute risk is low.

研究の背景

アルコール性脂肪肝炎（NASH、nonalcoholic steatohepatitis）

は1980年にLudwigにより最初に報告された疾患概念で

ある。肝細胞に著明な中性脂肪を主とする脂肪の蓄積が起こ

ることが特徴である。従来、「脂肪肝は良性疾患で可逆性の病

態で進行することはない」と考えられてきたが、その一部は肝硬

変に進行し、さらには肝癌にまで進むことが明らかになり注目

を浴びるようになった。

この疾患は肥満や糖尿病、高脂血症などを背景にもつことが

多く、肥満人口の多い米国においては人口の30%程度が脂肪肝

をもち、NASHに罹患する者も3%程度存在すると報告されて

いる。本邦においても食生活や生活習慣が西欧化し肥満人口

が着実に増加してきている。それに伴い、メタボリックシンドロ

ームの肝臓における表現型と考えられるNASHがにわかに注

目されてきている。本邦におけるNASHの頻度に関する詳細な

報告はないが、肥満に伴うインスリン抵抗性を原因と考えられ

るものが約60万人、高脂血症を背景とするものが約20万人程度

存在すると推定されている。某検診センターにおけるある職域

の健康診断、人間ドックの結果を見ると、2003年度の16,055人

の受診者のうち18.7%がBMI 25～30を示し、2.0%がBMI 30以上

を示し肥満のカテゴリーに入り、一般にいわれているように肥満

人口の増加を裏付けるものである。また同時に行われた超音波

検査により脂肪肝の診断を受けた者は受診者の29.4%であっ

た。

これらのことを考えると本邦においても、欧米型の食事、生

活スタイルが定着し、肥満人口が着実に増加しNASH患者の増

加が予想される。しかし、今のところNASHの診断は肝生検で

しかできないため困難を感じている。そのためNASHを含む大

きな概念として非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD、

nonalcoholic fatty liver disease）というものがある。これは肝生

検の必要もないので幅広く患者を拾い上げることができる。一

般人口の3割近くが脂肪肝を有するとされている現況を考える

と、この中にどの位の頻度でNASHが存在し、さらに肝硬変、肝

非

NASH、NAFLD、メタボリックシンドローム、脂肪肝

キーワード


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膵癌のプロテオーム：浸潤、転移、免疫回避の原因となる蛋白質集団下瀬川徹東北大学大学院消化器病態学分野教授

Pancreatic Cancer Proteome: The Proteins That Underlie Invasion, Metastasis, andImmunologic Escape

RU CHEN,＊ EUGENE C. YI,‡ SAMUEL DONOHOE,‡ SHENG PAN,‡ JIMMY ENG,‡ KELLY COOKE,‡ DAVID A. CRISPIN,＊

ZHAOLI LANE,§ DAVID R. GOODLETT,＝ MARY P. BRONNER,§ RUEDI AEBERSOLD,‡,¶ and TERESA A. BRENTNALL＊

Departments of ＊Medicine and ＝Medicinal Chemistry, University of Washington, Seattle, Washington; ‡Institute for Systems Biology, Seattle, Washington;§Department of Anatomic Pathology, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio; and ¶Institute for Molecular Systems Biology, ETH Zurich andFaculty of Natural Science, University of Zurich, Zurich, Switzerland

Gastroenterology 2005 Oct;129(4):1187-1197

Background & Aims: Pancreatic cancer is a highly lethal

disease that has seen little headway in diagnosis and

treatment for the past few decades. The effective

treatment of pancreatic cancer is critically relying on the

diagnosis of the disease at an early stage, which still

remains challenging. New experimental approaches, such

as quantitative proteomics, have shown great potential for

the study of cancer and have opened new opportunities to

investigate crucial events underlying pancreatic

tumorigenesis and to exploit this knowledge for early

detection and better intervention. Methods: To

systematically study protein expression in pancreatic

cancer, we used isotope-coded affinity tag technology

and tandem mass spectrometry to perform quantitative

proteomic profiling of pancreatic cancer tissues and

normal pancreas. Results: A total of 656 proteins were

identified and quantified in 2 pancreatic cancer samples,

of which 151 were differentially expressed in cancer by at

least 2-fold. This study revealed numerous proteins that

are newly discovered to be associated with pancreatic

cancer, providing candidates for future early diagnosis

biomarkers and targets for therapy. Several differentially

expressed proteins were further validated by tissue

microarray immunohistochemistry. Many of the

differentially expressed proteins identified are involved in

protein-driven interactions between the ductal epithelium

and the extracellular matrix that orchestrate tumor growth,

migration, angiogenesis, invasion, metastasis, and

immunologic escape. Conclusions: Our study is the first

application of isotope-coded affinity tag technology for

proteomic analysis of human cancer tissue and has

shown the value of this technology in identifying

differentially expressed proteins in cancer.

研究の背景

論文は、最近開発されたIsotope-coded affinity tag

（ICAT）ラベル法1とマイクロキャピラリー高速液体クロマ

トグラフィー（μLC）／電子スプレーイオン化型タンデム質量分

本

析装置（ESI MS/MS）を用いて、2つの異なる膵癌組織の蛋白

発現を網羅的に解析した研究である。この論文の意義は、以下

の2点である。第1は、ICAT/μLC-MS/MS法が、培養細胞の

ような均一な細胞系だけでなく癌組織で発現する蛋白解析にも

応用可能であり、高い精度で発現蛋白を定量的かつ網羅的に

解析可能な画期的技術であることを示した点である。第2に、こ

の方法によって、従来知られていなかった蛋白質も含め、膵癌

で特異的な発現変化を示す多くの蛋白質が捉えられ、膵癌細

胞の生存、浸潤、転移の分子機序に関して詳細な情報が明らか

にされた点である。

この解析法を用いて個々の癌の特性を明らかにすることによ

り、最も有効な治療法を個別に選択できるテーラーメイド癌治

療の可能性が高くなるだけでなく、新たな診断法や治療法開発

のための標的蛋白を容易に絞り込むことができる。

論文の概要

外科切除で得られた膵組織を用いて解析を行った。切除組

織から蛋白質を抽出し、正常膵組織は蛋白1mgをリンカー部

に水素（H）を結合させた軽いICAT（L-ICAT）でラベルし、膵

癌組織の蛋白1mgはリンカー部に重水素（2H）を結合させた重

いICAT（H-ICAT）でラベルした。ICATでラベルした2種類

の蛋白を混合しトリプシン処理した後、陽イオン交換クロマトグ

ラフィーで分離、アビジンアフィニテイーカラムでICATがラベル

されたペプチドを分離・精製した。精製ペプチドをμLC-

MS/MS法で解析し、正常膵組織と癌組織の各蛋白質の発現

量の比と種類を同定した。SEQUESTを用いてMS/MS法で得

られたスペクトルから米国立がん研究所（NCI）のヒトペプチド

配列のデータベースを検索して蛋白を同定し、PeptideProphet

を用いてデータを検証した 2。癌組織と正常膵組織における各

蛋白質の発現比はASAP Ratioプログラムを用いて解析した。

これらの解析に用いたソフトはオンライン上（http://www.

systemsbiology.org/Default.aspx?pagename=proteomicssoftware）

で検索可能である。

ICAT/μLC-MS/MS法によって正常膵組織と膵癌組織間で

発現の差が示されたカテプシンD、アネキシンA2、インテグリンβ1

について、Western blot解析を行い、蛋白発現の差を検証し

膵癌、網羅的蛋白解析、定量性、ICAT、質量分析装置

キーワード


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ショートヘアピンRNAはマウス致死性肝不全モデルのTGF-ββシグナルを改変する本多政夫金沢大学大学院消化器内科助教授／金沢大学大学院感染症病態学助教授

金子周一金沢大学大学院消化器内科教授

Short Hairpin RNA Modulates Transforming Growth Factor β Signaling in Life-Threatening Liver Failure in Mice

YOSHIAKI MIZUGUCHI,＊,‡ SHIGEKI YOKOMURO,＊ TAKUYA MISHIMA,‡ YASUO ARIMA,＊ TETSUYA SHIMIZU,＊

YUTAKA KAWAHIGASHI,‡ TOMOHIRO KANDA,‡ HIROSHI YOSHIDA,＊ TOSHIHIRO TAKIZAWA,‡ and TAKASHI TAJIRI＊

Departments of ＊Surgery for Organ Function and Biological Regulation, and ‡Molecular Anatomy and Functional Morphology, Nippon Medical School,Tokyo, Japan


Background & Aims: Transforming growth factor β (TGF-

β) receptor II (TGF-βRII), which is essential for TGF-β

signaling and is involved in the causation or participates in

the pathway of various human disorders, is consequently

considered a key target for therapeutics and analysis of

the pathophysiology associated with disruption of the

TGF-βsystem. In the liver, TGF-βplays an essential role

in hepatocyte apoptosis, growth inhibition, and

progression of fibrogenesis. There is a critical need to

introduce technology involving the TGF-βsystem, such as

RNA interference (RNAi), which has high potential for in

vivo therapeutics and analytical activities. Methods: Here,

we investigated the effect of short hairpin RNA targeting

TGF-βRII, using hepatocyte injury in human and mouse

cell lines and liver injury mouse models. Results: We

demonstrated that short hairpin RNA targeting TGF-βRII

can be used to silence TGF-βRII genes in mouse and

human cell lines, and physiologic and morphologic

changes in hepatocytes suffering from acute injury are

spared by RNAi-mediated gene silencing of the target

gene and by suppressing downstream signal

transduction. Furthermore, short hairpin RNA targeting

TGF-βRII protected mice from life-threatening acute liver

failure. Conclusions: Our study suggests the potential use

of TGF-βRII silencing by RNAi as an analytical tool for

TGF-βsignaling and gene-specific therapy in human

disorders.

研究の背景

ransforming growth factorβ（TGF-β）シグナルはセリ

ン／スレオニンキナーゼ型レセプターからSMAD蛋白を介

し様々なターゲット遺伝子の転写が活性化されることによって行

われる。肝臓においてTGF-βは肝細胞のアポトーシス誘導、増

殖抑制や線維化の促進に働いている。また急性肝不全では肝

細胞死を誘導したり、肝再生を抑制する働きが示唆されている。

本論文では急性肝不全モデルを用いて、TGF-βRIIをショー

トヘアピンRNAを用いてノックダウンしTGF-βシグナルの抑制

と肝細胞障害抑制について検討している。本論文はTGF-βシ

グナルの急性肝不全における重要性を示したと同時に、RNA

干渉を用いた遺伝子発現制御は効果的であり様々な実験モデ

ルに有用であることを示している。また臨床上も新しい治療法

として有用となる可能性を示している。

論文の概要

TGF-βレセプターのTGF-βRIは主に星細胞の増殖に関与

し、TGF-βRIIは主に肝細胞の増殖抑制に働くとされる。急性

肝不全モデルを用いて、TGF-βRIIをショートヘアピンRNAを

用いてノックダウンしTGF-βシグナルの抑制と肝細胞障害抑制

について検討した。

2種類のショートヘアピンRNAをデザインし（図1A）、H1プロ

モーター制御下の発現ベクターを構築した。培養細胞（BNLCL.2.）

を用いて、ショートヘアピンRNAの効果を確認したところ、2種

類のショートヘアピンRNAはそれぞれコントロールの13%±

1.3%、51%±17%にTGF-βRIIの発現を抑制した（図1B、C）。

TGF-βRIIの発現抑制は免疫染色でも確認した（図1D）。一方、

TGF-βRIIの発現抑制下でTGF-βRIの発現には変化は認めら

れない（図1E）。Western blottingでもコントロールの33%±

7.6%および54%±8.6%にまで発現を抑制した（図1F）。内因

性インターフェロン活性化に関してPRKR、OAS1Aの発現を検

討したが発現の変化を認めなかった（図1G、H）。

TGF-β1によりリン酸化SMAD（PSMAD）の発現亢進が認め

られるが、ショートヘアピンRNAの導入によりPSMADの発現が

T

TGF-β、ショートヘアピンRNA、マウス致死性肝不全モデル

キーワード


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review of - gastroenterology...review of 編集主幹代表 菅野 健太郎...

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