reviewing omenn syndrome

8
ORIGINAL PAPER Kees Aleman á Jeroen G. Noordzij á Ronald de Groot Jacques J. M. van Dongen á Nico G. Hartwig Reviewing Omenn syndrome Received: 6 March 2001 / Accepted: 28 June 2001 / Published online: 24 October 2001 Ó Springer-Verlag 2001 Abstract Omenn syndrome is a form of severe combined immunode®ciency associated with high mortality. Early recognition is required in order to initiate life-saving therapy. This review provides information on the clinical symptoms, laboratory parameters and pathology of the disease, supporting early diagnosis in suspected patients. A literature search was performed using Medline, encompassing the period 1965±1999. Sixty-seven cases were identi®ed and with the addition of a recently diagnosed patient at our hospital, 68 children were included. Median age at onset of symptoms was 4 weeks. Key symptoms were erythematous rash 98%), hepato- splenomegaly 88%), lymphadenopathy 80%), often accompanied by recurrent infections 72%) and alopecia 57%). An elevated WBC 55%) was frequently observed, due to eosinophilia and/or lymphocytosis. B-cell counts were signi®cantly decreased whereas T-cell counts were elevated. A high serum IgE was another frequent ®nding 91%). Therapeutic options include bone marrow transplantation or cord blood stem cell transplantation; however, the mortality still was 46%. Conclusion: Omenn syndrome is a fatal disease if un- treated. The mortality may be reduced when diagnosis is established early and treatment is initiated rapidly by using early compatible bone marrow transplantation or cord blood stem cell transplantation. Keywords Eosinophilia á Erythrodermia á Recombination activating genes á Severe combined immunode®ciency Abbreviations ATG anti thymocyte globulin á BMT bone marrow transplantation á CBT cord blood stem cell transplantation á CD cluster of dierentiation á D diversity á EC eosinophil count á GVHD graft versus host disease á Ig immunoglobulin á IL interleukin á J joining á LC lymphocyte count á OS Omenn syndrome á PB peripheral blood á RAG recombination activating genes á SCID severe combined immunode®ciency á SSCP single strand conformation polymorphism á TCR T-cell receptor á Th2 T-helper 2 cell á V variable á WBC white blood cell count Introduction Omenn syndrome OS) is an autosomal recessive form of severe combined immunode®ciency SCID) with auto- reactive manifestations [13,33]. Although most patients have normal or even elevated numbers of peripheral blood T-lymphocytes, they suer from a profound im- munode®ciency which usually leads to death due to re- current life-threatening infections before 6 months of age, unless treated by bone marrow transplantation BMT) or cord blood stem cell transplantation CBT). In 1965 the disease was ®rst described by Gilbert Omenn in a child of consanguineous parents [33]. Since then at least 67 cases of patients with this syndrome have been published [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 35, 36, 38, 40, 42, 43, 44, 45, 46]. Villa et al. [44] recently elucidated the genetic defect underlying OS. They reported mutations in the recombination activating genes RAG1 and RAG2) in seven children with a clinical picture of OS. These mutations lead to partial recombination activity in precursor B- and T-cells which was concluded to be the basic defect in OS [44]. This ®nding in principle enables a molecular approach to the diagnosis of this syndrome by screening for the presence of mutations in RAG1 or RAG2 [31]. Eur J Pediatr 2001) 160: 718±725 DOI 10.1007/s004310100816 K. Aleman á R. de Groot á N.G. Hartwig &) Department of Paediatrics, University Hospital Rotterdam, Sophia Children's Hospital, Dr. Molewaterplein 60, PO Box 2060, 3000 CB Rotterdam, The Netherlands E-mail: [email protected] Tel.: +31-10-4636104 Fax: +31-10-4636449 J. G. Noordzij á J. J. M. van Dongen Department of Immunology, University Hospital Rotterdam, Erasmus University Rotterdam, Dr. Molewaterplein 5, PO Box 1738, 3000 DR Rotterdam, The Netherlands

Upload: ronald-de-groot

Post on 25-Aug-2016

212 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Reviewing Omenn syndrome

�������� ����

���� ������ � ���� � ������� � ������ �� ���������� � ��� ������ � ���� � ������

��������� ���� ��� ��

��� �� � ����� ���� � ������� �� ��� ���� � ��� �!�� "� ��� �# ���"�� ����� $����%�&'� �% ����

������� �(�� !)���"( �! � *"�( "* ! � �"(�����((��"�+����) �!!"����� ,��� ��%� ("��� ��)- �� )��"%����"� �! �.���� �� "��� �" ������� �*&!� ��%�����)- /��! � �, ��" ��! ��*"�(���"� "� �� � ����� !)(��"(!0 ��"���"�) ����(��! ��� ����" "%) "* ����!�!0 !���"����% �� ) ���%�"!�! �� !�!���� ������!-� ������� !���� ,�! ��*"�(� �!��% �� ��0��"(��!!��% �� ���"� �1�23�111- $�4�)&! � ��!!,� �����+� ��� ,��� �� ������"� "* � ���� )���%�"!� ������ �� "�� �"!���� 0 �� ��� ��� ,���� ���- ����� �% �� "�!� "* !)(��"(! ,�! # ,5!-6) !)(��"(! ,� �)��(��"�! ��!� 71�890 ����"&!� �"(%� ) 7��890 )(�����"����) 7��890 "*�����"(����� �) ������� ��*���"�! 7:�89 ��� � "����72:89- �� ��� ;<= 72289 ,�! *�.��� )"�!� �0 �� �" "!��"��� �� ����"� )(��"�)�"!�!-<&� �"���! ,� !�%��+���� ) ����!� ,���! /&� �"���! ,� ���- � ��%� !��( �% ,�! ��"���*�.��� +����% 71�89- /�������� "���"�! ��� ���"� (���", ����!� ������"� "� �"�� � ""� !�( � ����!� ������"�> �", �0 �� ("��� ��) !�� ,�! #�8-���������� �(�� !)���"( �! � *��� ��!�! �* ��&�����- /� ("��� ��) (�) � ����� ,�� ���%�"!�! �!!��� �!�� �� ) ��� ����(�� �! �������� ����� ) �)�!��% �� ) �"(����� �"� (���", ����!� ������"� "��"�� � ""� !�( � ����!� ������"�-

������� "!��"��� �� � �)���"��(�� ���"(������"� ���� ����% %�! � $ � �"(�����((��"�+����)

������������ �� ���� ��)("�)� % "�� �� � �� �"� (���", ����!� ������"� � � � �"��� ""� !�( � ����!� ������"� � �� � �!�� "*��?�������"� � � �� �!��) � �� "!��"��� �"��� ����� %��*� �!�! �"!� ��!�! � �� �((��"% "�� �� ��� ���� �5�� � � @"����% � �� )(��"�)� �"��� ��� �(�� !)���"( � � ������� � ""� ��� ��"(������"� ���� ����% %�! � ���� ! ��"(���� �((��"�+����) � ���� !��% !������"�*"�(���"� �" )("����!( � ��� /&� ����"� ���� /&� �� � � � � ����� � � � ,��� � ""�� �"���

��� ��������

�(�� !)���"( 7�$9 �! �� ���"!"(� ��!!� *"�( "*! � �"(���� �((��"�+����) 7$=�A9 ,��� ���"&����� (���*!����"�! B�C0CCD- � ��"�%� ("!� ������!�� �"�(� "� � ��� ��(��! "* ������� � ""� /& )(��"�)�!0 ��) !�?� *�"( � ��"*"��� �(&(��"�+����) ,���� �!�� ) ��! �" ���� �� �" �&������ �*&��������% ��*���"�! �*"� � ("���! "*�%0 �� !! ����� �) �"� (���", ����!� ������"�7<�/9 "� �"�� � ""� !�( � ����!� ������"� 7=</9-�� �1�2 �� ��!�! ,�! +�!� �!����� �) �� ��� �(���� � ��� � "* �"�!��%���"�! �����! BCCD- $��� ��� �� �!� �: ��!! "* ������! ,��� ���! !)���"( �� ����� �!�� B�0 C0 #0 20 �0 :0 �0 10 ��0 ��0 �C0 �#0 �20 �10 ��0��0 ��0 �C0 �#0 �20 ��0 �:0 ��0 �10 C�0 CC0 C20 C�0 C�0 #�0 #�0#C0 ##0 #20 #�D-

'� � � � - B##D ���� ) ������� �� %���� �*������ )��% �$- /�) ��"��� (�����"�! �� ����"(������"� ���� ����% %�! 7��� ��� ���9 ��! � ��� ��� ,��� � � ����� ������ "* �$- /�!(�����"�! �� �" ������ ��"(������"� ���� ��) �������!"� <& ��� /&� ! ,���� ,�! �"�� ��� �" � ����!�� �*�� �� �$ B##D- /��! +����% �� ������� ��� !� (" �� �� ����"��� �" �� ���%�"!�! "* ���! !)���"(�) !�����% *"� �� ��!�� "* (�����"�! �� ��� "���� BC�D�

�� � ������ 7����9 ���� :��3:�2A�� ��-���:�!��#C��������

6- � (�� � �- � ��""� � �-�- E���,�% 7�9A����(�� "* ���������!0 F�� �!��) E"!���� �"�����(0$"���� =�� ���G! E"!���� 0 A�- �" ,���� �� ��0�� <"4 ����0 C��� =< �"�����(0 /� ���� ���!&(�� � ����,�%H� 5%-�I�-� / -� JC�&��&#�C���#K�4� JC�&��&#�C�##1

�- �- �""��I�@ � �- �- �- �� A"�%�A����(�� "* �((��" "%)0 F�� �!��) E"!���� �"�����(0��!(�! F�� �!��) �"�����(0 A�- �" ,���� �� 20

�� <"4 �:C�0 C��� A� �"�����(0 /� ���� ���!

Page 2: Reviewing Omenn syndrome

; ���� ) ���%�"!� � �, ������ ,��� �$ ���� ��!�� ��� �!�� !,�� BC�D- $��!.��� )0 , !������� �� �"�! ��� �����"�! "� ���! !)���"(> �", �0�� �!������"�! "* �� � ����� *����! "� �� ��"���"�)+����%! ,� �"� � ,�)! �"�!�!���- <���! ("!� ��&����! �� �*"� <�/ ��� � ������5�0 ����� ��"%&����"� "* �$ �! �(�"����� �� "��� �" ������� ����(�� ���� �� ) !��% B�2D- /� ��( "* ���! ���� �! �" ��" �� ��" � �, "* �� ��� �!�� ��!! "* �$ ��� �" � ������ � ����� ������0 �� ("!� �(�"����� ��"���"�) �&!� �! ��� �� ����" "%��� +����%!0 ���! !���"����% �� )��"%����"� "* �$ ������!-

������

�� "��� �" � �, ��� �!�� ��!! "* �$0 � !���� �� �� ��7�1��3�1119 ,�! ��*"�(� �!��% �� 5),"��! LL�(�� !)�&��"(GG0 LL����� "��"�� �"!�!GG0 LL"!��"��� ��GG0 ��� LL! ��"(���� �((��"�+����)GG- � !" � !���� ,�! ��*"�(� �!��%�� ��(! "* � ��(�� "* ����"�! ,�" �� �� �� " � �� �$�!����- ; ������"�� ) !����� �� �*���! *�"( �� ����� !

"������ �� ���! ,�)- /� *" ",��% ������� *"� ��� �!�"� �� ���!� �, ,� �!��

�- ����� ! ���� ,� ,����� ��� ��� �!�� �� �% �!� "� K�����- ����� ! ��� �!�� ��,� �1�2 ��� �111C- !����! �"�������% ��! ��"��7!9 �� ,���� �� ���%�"!�! �$ ,�!

(��#- "� ) � ��� �, ��*"�(���"� ,�! �!� *�"( ��!! ���� ,�

��"��� �,��

�� !"( ��!! ("� ���� "� ��"���"�) �!� � ,�! ��� �!��-�� !��� �����(!����! , �!� �� �� �!� "������ � �- ;�(" � � ��!! *�"( �� !���) �� ,���� (����� ���(��!(,�! *"���- /��!0 �: ��!! ,� �����+� ��� �!�� �� K�%-�-;��� �� ������"� "* "�� ",� ��!0 �� ��!! �"� � � � �&���-

�� ! $�((��) "* ���������!���! "* ������! ��"��� �� �� �������- A��� �� �� +�!� �" �(� �M�� +�!� ��� ���! "* ������"� *" ",� �) �� ������ ��(�� �� ���� "��%��� ��"��- /���(��! ��,� ����5�! �*�! �" �� �*��� �!�- 7� (� 0� *(� 0 ��!��0 3 ��!��0 � �"�(� 0 N ��!" �� ��(���� �� ��� *�"( ������%0 !"#$% &�' ��*"�(���"� �"� (���"���� "��%��� ��"��9

:�1

Page 3: Reviewing Omenn syndrome

�����

= ����� ����

$4 ,�! (���"�� �� �� "* �� 7��89 ��!!- /� (� &�"&*(� ����" ,�! �-1- <���� ,�%�� ,�! �"�� �� ����!! ,��� �� � ��% "* C-� 5% 7���%� �-:3#-� 5%9-��!� "* �� ��!�! �� ����� "� �� �� +�!� � ,5! "* �*"������ �� �1 7##89 "* �� ��!!- �� �� "* �� ��!!71�890 �� ��!�! ��!��� �����% �� +�!� � ("���! "* �*- /� (���� �% �� � ����� ��!�����"� ,�! �-2,5!- K"� � ��!! �� "�!� "* ��!�! "������ �*"��� �% "* �� ,5!- ="�!��%�����) ,�! ��!�� �� ����!! ��� ��"��� �" � ��!�� �� �� ��!! 7/�� �9-

� �"�� "* 2� ��! ��"��! 7�289 �!����� �� �)&��(��"�! !5�� ��!"��� ��!�� �� �� "�!� "* ��!�!-� ��� ��� � "�� �����"�! !)(��"(! �����% ���"��! "* �� ��!�!- �� ������"�0 � "���� ,�! � !" �

*�.��� +����% 7C1 ��!!0 2:89- ��!�� "* � "����,�! �"� ��"���- �"!� ����"�! �� ��"��� ����!�� "* ����"!� �"(%� ) 7�� ��!!0 ��89 ��� )(�����"����) 72# ��!!0 :189- ���� *�.��� !�%�!��� !)(��"(! ��� ��� ������"� 7## ��!!0 �2890*�� �� �" ���� 7#� ��!!0 ��89 ��� ���("��� 7����!!0 C�89-

������! ,��� �$ %��� ) !�?�� *�"( ���������*���"�! 7#1 ��!!0 :�89- /�! ��*���"�! ,� "*�����!� �) "��"�����!��� ����"%�! �5 �(�)�)( 7����!!0 C�89 ��� ��!�"��%�$�� �(*���� 7�C ��!!0 �189-

���"���"�) �!� �!

/� ;<= ,�! � �� �� �� C� ��!!- /� (���� ;<="* ��! ��!! ,�! ��-����1� ,��� � ���% "* #-�3������1� - �� �� 72289 ��!!0 �� ;<= ,�! ��%�� ������ ���� �(�� "* �"�(� �*��� � �! 7�����1� 9-

�� ! 7�"������9

:��

Page 4: Reviewing Omenn syndrome

/� )(��"�)� �"��� ,�! � �� �� �� #� ��!!0 �����! � ������% "* �� ,��� � ""� � ��?�������"�0 "��! �� ��!" �� ��(��- /� (���� )(��"�)� �"���,�! �-����1� ,��� � ���% "* �-�3���-����1� - /�������!! 7��89 ��� )(��"�)�"!�! ��" �� ���� �(��"* �"�(� �%&(����� �*��� � �! 7�C-����1� 9B��D- /� (���� "!��"��� �"��� 7=90 ��!� "� 2���!!0 ,�! 2-C���1� ,��� � ���% "* �-#3#�-����1� - � ��! ��!!0 4��� "�0 ��� "!��"��� �� ,��� �� =��%�� ���� �-2���1� - �� �� ������"�� ��!! "!��"&��� �� ,�! (���"�� ,���"�� �"��(����% �� =- ��!�4 ��!!0 "!��"��� �� "� = ,�! �"� (���"��7/�� �9-

�� �: ��!! 7C�89 �� �% ! ,� �"��(���-/� (���� �% ,�! 2�� �F�( ,��� � ���% "*�-��3��0��� �F�( - �� ��"��� �%�� ��!!0 �% !,� ��"��� �" � ���0 ,�� �� �," ��!! � �"�(� �% ,�! *"���- /��! �� C# "* C: ��!! 71�890 & ��� �% ! ,� *"���- �� C� ��!!0 ������� � ""� )(��"�)�! ,� !����� ,��� <&� (��5�!- ���# "* ��! ��!! 7��890 <&� ! ,� ��!�� "� !��"�% )����!�- �� !�4 ��!! 7�1890 �"�(� ��(��! "*

<& )(��"�)�! ,� *"���- �� 2� ��!!0 ��*"�(���"� "�!��( �% ! ,�! ��!���- E)�"%�((�% "�� ���&(�� ,�! *�.��� ) ��"����� 7#� ��!!0 ��890!���� ) �� " �� ��� ���- �� �� ��!! ��� ,�! �"��)(�! !���", !� "� ��!� O&��) + (!- �� ��� ��!!0� �"!��� ��)(�� !���", ,�! "�!� �-

�� C# ��!! � !5�� ��"�!) ,�! ��*"�(�- � !���&(�!0 4��� "� 7=A&�90 !�",� � ������ �"�!�!���,��� ��!��"�)��� ��+ �����"�!- �� C� ��� ���0 � )(���"� ��"�!) ,�! ��*"�(�- /� ��!�" "%��� +����%!,� � ,�)! �"(����� ,��� ��!��"�)��� ��+ �����"�-

����"(

�� �� "* �� �� ��� �!�� ��!!0 � <�/ ,�! ��*"�(���� �2 "* ��! ������! ��" �� �"(� � )- /," ��&����! ��" �� ,���"�� <�/- �� ������ 7���&�9"� ) ��� � !���"��� ���- /� "��� ������ 7<�&�9 ��� � =</ ��� !�� � �- <�/ "� =</ ,�!���(��� �� � (���� �% "* :-2 ("���!- ��� "* �#������!0 #: ��� 7:C89- /� ("!� *�.��� ���!! "*

"���� # $�((��) "* ��"���"�) ���� �� �� ������! ,��� �$- ��(�� �� ����5�! "* ����� �" �(� ���!��! ��(�� "* ������! *�"(,�"( "� ) !(� .��������� �!� �! ,� � �� ��

� ��� 7�9

����� ���% �*������%

���7�9

������% "* � ��� 7+9

������%"* �"�� 7+9

;<= 7���1� 9 C� 7J�9 ��-� #-�3��� 2-�3��-� �� 22-C C�-1�)(��"�)�! 7���1� 9 #� 7J�9 �-� �-�3��� C-23�C-� �C ��-� �1-�"!��"��� ! 7���1� 9 2� 7J��9 2-C �-#3#� �-�3�-2 �� 1�-# 1�-��% 7�F�( 9 �: 7J��9 2��-� �-��3��0��� �-�3�-� C# 1�-1 2�-�

� ��� 7�9 �"!��� 7�9 �%��� 7�9 ������% �"!��� 7+9

E)�"%�((�% "�� ���(�� 2� #� �� ��-�/�)(�! ��!�� "� ��!� O&��) �C �� C :�-1����� "��"�� �"!�! C# CC � 1:-�E�!��"�)�"!�! C� C� � ���-�

"���� ! $�((��) "* � ����� ���� "* �� ������! ,��� �$- ��(�� ��,� ����5�! �� �� !�"�� �" �(� �*�! �" ��(�� "* ������!*�"( ,�"( "� ) �� ��������"� "* �% "* "�!� �! ��" ���

= ����� ���� � ��� 7�9 ����� � ��% ���%

<���� ,�%�� 75%9 �� C-� C-� �-:3#-��% �� "�!� 7,5!9 2� 7J�9 �-2 C-� �3��

� ��� 7�9

�"!��� 7�9

�%��� 7�9

������% "* � ��� �"!��� 789

������% "* �"�� �"!��� 789

="�!��%�����) #� �� �� #2-� C�-#�)���"��(�� �� "�!� �� 2� C 12-� �2-C�)���"��(�� �� �"��! �: �: � ���-� 1�-2� "���� C1 C1 � ���-� 2:-#E���"!� �"(%� ) �� �� � 1�-� ��-��)(�����"����) 2: 2# C 1#-: :1-#A�����"� #2 ## � 1:-� �#-:K�� �� �" ���� #� #� � ���-� ��-����("��� �� �� � ���-� C�-�������� ��*���"�! #1 #1 � ���-� :�-��� �(*���� ��*���"� �# �C � 1�-1 �1-��(�)�)( ��*���"� �# �� � 1�-: C�-#

:��

Page 5: Reviewing Omenn syndrome

���� ,� �!�����"�) ��!��!! 7�� ��!!0 �C89 ���!�����(�� 7�� ��!!0 �C89- /� (���� �% �� ����,�! 2 ("���! 7/�� C9-

�������

= ����� !)(��"(!

���"(� � �!������"� ��� (���!�! "� �� ��!����� �"� �� ��!�� "* !)(��"(! �"(� ���� �� ����&������"� "* ���� ��� !)(��"(! *�"( �� �"�! ) �&!����� ��! ��"��!- E", �0 �� ��.��� �!������"�"* *�.��� ) � �� �� !)(��"(! �! "* %��� � � �"� � �� � ������� �� �� ������� ���%�"!�!- ; �+��� �!!��� "� �)���� !)(��"(! �! ��"! !)(��"(! �����"� � � � ���� �� ("� ���� ��8 "* �� ��!! ���,� �"!��� �� P��8 "* �� � ��� ��!!- F!��%��! �������0 �$ �! �!� �!����� �! � � ����� ����)��!����% �����% �� +�!� � ,5! "* �* ,��� � �"(&������"� "* �� *" ",��% ��� (�@"� !)(��"(!� �)��&�"��(��0 ����"!� �"(%� ) ��� )(�����"����)-$��� �� ��?����� ���%�"!�! "* �)���"��(�� �� � �) )"��% �% �! �(���0 ���! !)(��"( �! � 5) !�%� ���� ���%�"!�! "* �$- �� ������"�0 � "����0 ���"���������"�0 *�� �� �" ���� 0 ��� ������� ��*���"�!�� *�.��� ) ��"�����- /� ����� "* �)���"��(��0����"!� �"(%� ) ��� )(�����"����) �.���!*����� �((��" "%��� !����! �"(���!��% ��� )!�! "*"!��"��� !0 )(��"�)� !��!�! ��� !��( �% !0��� ����% �%- �� �! �", �"!!�� �" ��*"�( %������� )!�! "* �� ��� ��� ��� %�! �� ������! !�!&���� "* �$0 ���! �"�+�(��% �� � ����� ���%�"!�!BC�0##D- K�����("�0 %���� ��� )!�! (�) � � �*� �������� ���%�"!�!-

/� ��?����� ���%�"!�! "* �$ ��� ��! ! � ��"�����(�����!0 %��*� �!�! �"!� ��!�! 7�'EA90 ��� ��!�&�"�)�"!�! O- ����!�"�� )0 �� � ����� ������ "* �$ �!!� �� "��� �((��"�+����) !)���"(! B�0�:D- /�� ����� *����! "* �$ �� !�(� �� �" ��"! "� ,"� �4��� �" +�� �� �'EA- �� *���0 �%��*�(�� "* (�&���� /&� ! �� � ��� � ,��� � /3$=�A ��� � !" �(�&��!��� "* �$ ���� �� ��! "*�� �� �� � �(��& �5!)���"( B1D0 "� ���� �'EA ��! �� ��"�"!� �" ��� ����"%���� (�����!( �� �$ B��D- �� "�� "����"�0��!! ,��� (����� �%��*�(�� "* /&� ! �" �"� +�,��� �$ ��� ,� 4� ��� *�"( ���! � �,-

��"��� ��?����� ���%�"!��� ����) �! ��!��"�)�"!�!O0 � !" 5�",� �! �����&$�, !)���"( B��D- /��!

!)���"( �! � !" ���������!� �) � !5�� �����"�0 �&���"!� �"(%� ) ��� )(�����"����)- E", �0 �������"� �! ("!� ) "* � �����) �)�0 ��*����� ) "&���� ��"��� "��+�!0 -%- ("���0 �"! ��� ���!- ;������� !5�� !�"�! ������� �� *�.��� ) �"��- /��! ��&�%�"!�! ��� � �"�+�(� �) �� �("�!�����"� "* =A��(" �� ! "� �� !��*�� "* �� " � ��!��"�)�!- =�&����( � � - B�D ��"��� *"�� ��!! ,���� ,� ���%&�"!� �! �����&$�, !)���"(0 ��� ,� � ����� )����!����� *�"( �$- F�*"������ )0 �((��" "%��� !����! �"� � �"� �"�+�( �� 4��� ���%�"!�!- <�!� "��� %��� �!� �)��(��"�! ��!� ��� � "����0 �"%���,��� "!��"��� �� ��� ���������!��� ����" "%)0 � *"��������! ,� ��� ��� �� ���! � �,-

�((��" "%)

/� ��(�� "* ����� ����% /& )(��"�)�! �� ������� � ""� (�) ��) %��� ) �� �$ 7K�%- �90 ��� �� %��� ��! /&� ! �� "* " �%"� "�� "��%�� ,��� ��%� )�!������ /&� ����"� 7/=�9 ���"%���) B��0C#D-K�����("�0 �� /&� ! �� �) �""� ��" �*���� �!�"�!! �� ���" B#0 20 :0 �:D- K�.��� )0 ��) 4��!!�� =A#2�� �!"*"�( ,���� �! ���������!��� "* ���(��(("�) � !0 ��� !�", �� ���� ��� ���"�)�7=A�2J�E��&A�J9 B�0 C:D- �� ���" ���� ���"� ��! �"�� �����!� ��"�����"� "* ���� �5��! # ��� 20 ,�� ���� �5�� � ��� ����*�"�&� �� ���� ) !)���!�!�0����) !�",��% � /&� �� � ���"�)� B10C:D- /��!��*����� /&� �� � ���"�)� �! ��"�%�� �" � �&!�"�!�� *"� ��%� ! "* �% ��� "!����� �� BC:D0 �,"���������!��� ��"���"�) *����! �� �$- /� 4���!�"�"* /&� ! �! ��"�%�� �" � �� �"�!.��� "* �"�����"�!����%��� !��(� ���"� �� �"(������"� ,��� � ��"*"����*�� �� �� � "�(�� "* /&� !0 ����% �" ���"�&���� /& )(��"�)�! BC#0 #2D-

���� ) �� ��!�! *"� " �%"� "�� 4���!�"� ,�! ������� �) '� � � � - B##D- /�) !�",� � %�����*�� �� ���� ��) "* ���� ��� ���� �I)(!- <"���I)(! �� � ������ �" �� ���������% ������%(��"* /=� �! , �! �% %�!- ="(� � ��!�� "* �&�"(������"� ���� ��) "* ���� ��� ���� ��"���! ,� �!� � �� � <3�/ 3 $=�A BC�0#�D- E", �0 ������ ���� ��)"* (����� ���� ��� ���� ��"���! ��! �" ��%�����"� "* "� ) � !(� ��(�� "* /&� � "�!0 �!"�!� � �� �$- �������)(�� �!������"� ��� ������� 4���!�"� ,� !��!.��� ) �� �" �� " �%"� "�� /=�����"�� �� �� ������� � ""� B#�D- '� � � � - B##D

"���� $ $�((��) "* "���"(�� �� ������! ,��� �$ � ���

7�9A���!7�9

$�� � � 7�9

�"� � �� �� 7�9

������% ����!"* � ���

;���"�� �����) �� �� � 1�<�/ �� �C �2 #�=</ � � � ��" ��*"�(���"� "�

�����)�: �C # �2

/"�� #� �# �: 21

:��

Page 6: Reviewing Omenn syndrome

�!����� ! � ��!! ,��� (�����"�! �� ��� "� ���%�!- /��! ������ ) *�����"���% "* �� ���� ������� �I)(! �", !(! �" 4� ��� �� " �%"� "�� /=� ����"��- E", �0 �� �(���! �" � �������,�) ������ 'A� ��"(������"� ���� ��) �� �$ ��! �"!��"�% ) ����� ��(��! "* <& )(��"�)�!0 !���<& )(��"�)�! �� *�.��� ) .��������� ) ��� *���&��"�� ) �+���� ,��� (���(� !���+� �����"�)�!�"�! �" �((���!���"�! ��� ����� ��"�����"� "*� "��(�%% ������!-

$��( �% ! (�) � �"�(� ��� �� �!�� ) ",0,���! �% ! �� �) ��%� B:0�#D- E)�"%�((�&% "�� ���(�� �! %��� ) *"��� �� " �� ��*���! !�*&*���% *�"( �$0 ����) !�%%!���% ���� �"�(� ! "*�%� �� �� )"��%� "�! �� ��.���� ����!� ����� )*�"( ���� ("���!- ���� ��� ���� �� � !" !!���� �� �% %� ������%(��! BC�0#�D- A�����% "� ���%� "* �(�����% �I)( ���� ��) �" ������% �%%�!0 !"( LL �5)GG � "�! "* <&� ! (�%�� � 4����-/�! *, <&� ! (�%�� !��!.��� ) � *"��� �) ��/&� �� � � ! �" ��"��� �% ��*����� )- �� "����! �� ��! �� !�",� ���� �� �C�� / (�����"� ��!�" �&��(��� �������� ���� ��"���! ���� ,� �"��� �" ������% �% %�! BC�D0 ����) � "�5��% (���&����"� "* <&� ! �"(� � )- /��! �(� �! ���� ����!��� �����(!����! <&� ! �� �"� *"��� �� �� �����&�� � ""� ��� ��"�����"� "* �% �!"�)�! �! ��" �!��- ��"�� ������0 ������� � ""� <&� ! ,� ���� ��!����� ! "* �%� ��� �%� ,� �"� �����- F�*"���&��� )0 �% ! ,� �"� (�!���-

����" "%)

/� ����" "%��� "�!� ���"�! �� ������! ,��� �$ �� �) !�(� �� �" ��"! *"��� �� �'EA B��0#2D- /�)(�!0 )(�� �"�! ��� !� �0 �! , �! �� �(��� ��"���� "*�� ���!���� (��"!�0 ,���� � !" ��!� �)! ��!�� "*!" ����) )(��"�� *" �� ! ��� �)� �����!0 �� ��"&*"��� ) �� �� "* /&� !- �"!� ("��( ��� )!�! "* ����)(�! !�",! ! � ���"��) ��� ��!�� "* E�!!� G!�"���!� !- K�����("�0 �� ������ ���������� �"�&!�!�! � ("!� ���� ) "* ���� "��&�������% � ! B�0 �0 :0�0 �#0 ��0 ��0 �10 CC0 C20 #�D-

$5�� ��"�!�! !�", �!"�����*"�( �)��� �!�� "* ������(�! ,��� ����5���"!�! ��� � � �� �)!5���"!�!��� ���"!�!- /� ��!(�� ((���� �! �!��")�� ",��% �� �������"� "* !"( ��M�((��"�) � !���" �� ����(�!- A�(� ��+ �����"� �! �������� ����"�!�!�! "* ��!��"�)�!0 "!��"��� ! ��� /& )(��"�)�!B�0 10 ��0 ��0 �10 #�D- �)(�� �"� ��"�!) � � ! � �"�� ?��(�� "* �� �"�(� (���"!�"��� ����������-�)(�� �"�! �� �����!� �� !�I ��� !�", � �������"�!�!��� ,��� ��(��"������ )(�����"����) ,����� �����! "* � ! ,��� ��!��"�)��� �������� ��� ���! ��+ ���� "* "!��"��� ! B10 ��0 ��D-

�� ������"� �" ���"�(� ���! "* �� !5�� ��� !���+&��� )(�� �"�!0 ��!��"�)��� ��+ �����"�! "* "��� "�%��!��! *�.��� ) �� "�!� �- �"!� "*�� �� �"����!

�!���� "�%�����!0 �"�������% ��+ �����"� "* /&� !0 ��!&��"�)�! ��� "!��"��� !- /� "�%�����! �"�������! �" �*&��������% �"(� �����"�! B�0 20 ��0 ��0 C20#�D- /��!�"�����"� �! ��Q�� � �" ��!��� *�"( "��"�����!�����*���"�! ��� (�) ���� "� �((��"!����!!� (��&����"� B��0�2D- �� ! �� ��!! �� �!���� "�%�����! �&�" �! �"(� � ) �*�� <�/ B��D-

/���(��

�$ �! *��� ,�� ������� B��D- A!��� ����!� !��&�"��� ���0 �18 "* �� ������! ��� ,����� �� �!� )��"* �*- ="����"!��"��!0 �)� "!�"���0 ��� ����*�"�&��� !�",� ����!��� !)(��"(���� Q���) B�C0 CC0 C:0 #2D-

E��&������� ��� ��� "&������� <�/ ��� ����$0 � ��"�%� *,� ������! �� !�� � � ���� �� "����)�! "* $=�A- �� ������! ,�" ��5 � ��!�"�"(����� !�� ��%0 �� �! "* ��� ��� �"�"�! ��� �"� �� .�� !���!! �"(���� �" "��� *"�(! "* $=�A0 �� �" ("�! � ��� ("� *�.��� �"(� �����"�!0 �"���������%!�%��+���� ) �" ����!� ������"�&� ��� ("��� ��) B�2D-/� ("� �%%�!!� �"�����"���% �.���� �" �(������ ���"����� � ! *"��� �� �$ (�) 4� ��� �� ��%�*�.���) "* %��*� *�� �� B�0 20 ��0 ��0 �C0 �2D- �������"�� !���"�� ��� �"���" "* /&� ���� ���"� ��� ��" �*��&��"� 7����&��)("�)� % "�� �� ��� �)� "!�"���9 �*"�<�/ ������� ) ����! �� ��!5 "* *��� �"(� �����"�!"* �%%�!!� �"�����"���% �� ��! *��%� ������! B��D-����*�"�&� �! �� ����!���% "���"� �" �������/&� �� �& �5 �((�� �!�"�!! B��0 C:D-

�(��5�� �� �� ��� ��� ��� �� ,�"( "���������! ,� �!�- �� ��� � �!����� �) �"��� � � -7���&�9 B��D ,�! ���� �) !���"��� ��� "� )- /�� ����� ������ ,�! ���� �� �"�*"�(��) ,��� �$ ����'EA ,�! 4� ���- <�!� "� �� ��"�"!� %�����*��0 "� �"� � ������ ���� ��!! "* �$ ����"� ����� �) !���"��� ��� � "�- /� ����"�! �"���� ������ � ����� �"��! "* ���� ������ ,�! ��� ��� ��� ��)��"�"!� � ���%�"!�! "* �(��& �5 !)���"(- /�"��� ��� �0 �!����� �) <���" � � - 7<�&�9 BCD0 ,�!!���!!*� ) ����� ,��� !�( � ! *�"( �(�� ��� �"��� ""� "* �� ��� ��� �"�"�- /��! �)� "* ����(�� (�)!� �! �� � ������ "���"� *"� <�/ BCD- � A�!� � � -B�CD �!����� ��"��� ��! "* �$- /��! ��� � ,�! ����,��� �"����"!��"��! ��� ���"�"��) "�"4��- E", �0(����� ���(��!( ,�! �"� 4� ���- K�����("�0 �������� ��� �� ���!���� ��!�! !�%%!�� "* ! ��",&(� 5 ��"��� � �%)- �� ������"� �" �� �*"�(�&��"�� (������"�0 � �",&(� 5 ��"��� *� ��� ,�!��!�����- �� ,"� � � ����!���% �" 5�", ,�����((��&��"�!������"� ��! �� "�!� � �����% "�%&��( *" ",&��-

���������

�� ) ��"%����"� "* �$ �! "* %��� �(�"����� �� "����" ������� ����"����� ����(��0 !��� �$ �! ��� ,��

:�C

Page 7: Reviewing Omenn syndrome

<�/ "� =</ �! � �)�- �� ���! ���� , ��" �� ��&*"�(���"� "� � ����� �!���!0 �((��" "%) ��� ����" &"%) ���� (�) � � �� � ������� �" !��� �!� �� ���%�"!�!�� �� �� ) !��%0 ����) �(��" ��% �� ��"%�"!�! *"� ���� � ,��� �$- = ����� �� (��5! �� �)���"��(��0����"!� �"(%� ) ��� )(�����"����)- =�������&�!��� ��"���"�) +����%! ��� �� "!��"��� �� ��� ��%��% !� �" �� �� ���%�"!��� ��"����! �� �",� �� �� �" ���(�� �� 4��� ���%�"!�! "� �" !� �!� �"" �� ������ � ����"� ��� ������ ���%�"!�!-

���� ����

�- ����!� �� 7�1129 ����� �((��"�+�����!� �����"�!(���*!����"�! ��� ���� ��"%�!!- � �( ���� A�(��" CC���3�1

�- <���� �0 '�%��� �0 6������ $0 �",(�� �0 <�5,��� �7�1:�9 ����� ) *��� *�(� �� ��!��"�)�"!�! �!!"����� ,���"!��"��� �� ��� ���(��) �((��" "%��� �+����)- ����� ��2�C32��

C- <���" �0 A��I ��0 � "�!" K0 K"���� �0 ����" � 7�1119$���!!*� ��� ��� �(�� ��� �"�� � ""� ����!� ������"� �� ���� � ,��� �(��G! !)���"(- ������ E(��" ���" ��� C��3C��

#- <�""5! �0 K� ��" ��� �E0 ���%�� �;0 ��( "�5 �0�" �� �( �� 7�1119 /&� ����"� ��� )!�! �� �(��G!!)���"(� ���� *"� �*��! �� %� ������%(�� ����!!(� )- < ""� 1C� �#�3�2�

2- <���5(��� =0 ������ ;0 �""! �0 ��(����� ;0 E��! ��0E�,"��� $�0 < "����!5) <E 7�11�9 $ � �� ("���) �!&�� �� "�� �!� ��!�! *" ",��% �"� (���", ����!� ������"��� �(�� !)���"(- �� � ������ �2�� �#�3�#2

�- <��%�"�� A0 ���" �0 K������� K0 < ��I�" � �0 F%�I�" ��0=�����" �0 �"�����% " �A 7�11:9 �� ���" � ���� "*���� ��� )(��"�)�! �� �(��G! !)���"(- �� � �((��" �:� �:�23�::C

:- <�!���" �0 A� K�I�" �0 R���" " ��0 <"�� ��0 '� ��� �0���" ��0 '��" " A0 �!" � <0 ��%�� � � 7�1�:9 = ����� ����((��" "%��� +����%! �� *"�� ��*���! ,��� �(��G! !)���"(�� *"�( "* ! � �"(���� �((��"�+����) ,��� ���"�)��&�� ) �"�(� / � !0 ��� �%0 ��� "!��"��� ��- = ���((��" �((��"����" ##� ��C3�CC

�- =�����( $A0 ��,�)�(� �0 $���( �0 ���"�� �=0�((��� ��0 <�(�� ; �� 7�1:#9 ="(���� �((��"�+&����) ��!����% �! �� �����&$�, !)���"(- � ������ �2�#��3#:�

1- =�� "!� �0 K������� K0 �"�����% " �A0 �"(�%���� $0 A ��� �0 � (��%"%�� K0 A =�� � �0 ��II" " � 7�11�9 =AC�� 4��!!�"� ��� ���"�(� !" �� =AC� !��( ����(� �&��"� �� �(��G! !)���"(� ���� *"� � / � �� �&(������"�����"�- �� � �((��" ��� C�13CC#

��- ="�� �0 ���!"�� �0 A"!�� E�0 � *��� ; 7�1��9 �!!"&�����"� "* � )(��"�)� ����� �I)( �+����) 72G&��� "��&��!9 ,��� �"(���� �((��"�+����)- = �� �((��" �((��"����" �2� �#23�2�

��- ="(��!&<���� ;�0 � ��""� �0 �� �� <(� �0 ��@�!E�0 E"� ;=0 ��"� � 60 E""�@5��! E0 �� A"�%� ��7�11:9 �((��"���"�)���% "* � ""� )(��"�)�! �� ��� �&�""�- �*��� � �! *"� )(��"�)� !���"�� ���"�!-� ������ �C�� C��3C1C

��- A $����&<�!� �0 � A�!� K0 � '� ����) ��0 =�*&<�!�!!���0 �"���� �0 <�"�!! �0 ���!� � =0 K�!��� � 7�11�9�!������ ���"%���) "* / )(��"�)�! �� �"(���� �((�&�"�+����) ,��� �)��"!��"��� �� 7�(��G! !)���"(9- �= �� �� !� �:� �C2�3�C21

�C- A�!� K 0 K�!��� �0 A�����) �0 ���"��&<�������� K0 �I "*=0 E�(� �0 ��"!� SA0 ���!� � = 7�1�29 A+��� �((�������(�4� � %�� �� �)��"!��"��� �- ���� K�� ������ #�� ��3��

�#- A)5 ��0 ��� ", �0 <��) �� 7�11�9 �(��G! ��!�!- ����A�! =�� � ��� ��#:3��#�

�2- � *��� ;0 ��=���) A0 ��" =�0 ="�� � 7�1�#9 ��!�� "* )(��"�)� ��"&2�&��� "����! �� ��*���! ,��� ����� "��&"�� �"!�! ��� "!��"��� �� 7�(��G! !)���"(9- < ""� �C��#:23�#��

��- � �!�� =0 ��%� A 7�11�9 �(�� !)���"(- ������� #2� C��3C�2

�:- � " � �/0 �����"� A�0 � ��!5) �� 7�1��9 $)���"( "*�)���"��(�0 *�� �� �" ���� 0 ��� ������� �� ��*���)� �(���*!����"� "* �((��"�+����)- ��������! ��� ��3:�

��- �"(I �0 � A�!� K0 < ���� $0 =� �II���&=� " �0 ���!� �=0 K�!��� � 7�1129 /���(�� "* �(�� !)���"( �) �"�(���", ����!� ������"�- � ������ ��:� :�3��

�1- E�� � /�0 ���(! A�0 E",��� /�0 ;�� � 7�11:9 � �&%"� "�� 4���!�"� "* =A#2��J / )(��"�)�! �� �(��!)���"(- � = �� �((��" �:� C��3CC�

��- E)��(�� �$0 �"�%�� �0 � ��!5) ��0 $��"� $ 7�11�9$���!!*� �"� (���", ����!� ������"� ��� ����(�� "* <=���*���"� �� �," ������! ,��� ! � �"(���� �((��"�+&����)- �� � ������ �2�� #::3#��

��- E"�% �0 �� ��� K0 ����I �� 7�1�29 �(�� ��!�!� ��(�&����"� �� )(��"(�- ������ ����" C� �#C3�2#

��- �"��� E0 � A�!� K0 �I "* = 7�1�:9 �(��G! !)���"(3����" "%�� ��%�(��! �� *� "� "* � %��*� �!�! �"!� ����"&%�!�!� � ��"�� "* ��� ��!!- E�( ����" ��� ����3����

�C- ���5� �60 =��� 6;0 ��!!��% <� 7�1�19 = ����� ����((�� ��" �) *�"( �(�� !)���"( �*�� �"� (���",����!� ������"�- � ������ ��#� 21�3���

�#- 6��" ��0 �% �0 =""�� �<0 A���!"� A60 $�,)� �60��,��� =0 �����! A�0 $���� ;/ 7�1�C9 �(�� ���! ��!��!�! "* / )(��"�)�! �� �� ����� ���%� ,��� �(��G!!)���"(- = �� �((��" �((��"����" �:� #��3#�:

�2- �"�� � <�0 $�����" �$0 �)"�"���� E0 K� ��" ��� �E 7�1129��!(����� �"� (���", ����!� ������"� *"� �(�� !)�&��"(� � ������ "* ! � �"(���� �((��"�+����)- <"�����", /���!� ��� ��� C��3C�2

��- ������ �'0 ;� "�%��) �<0 ���!�� '0 ���� �0 =�I" � 7�1129/� )(�� �"� ����" "%) "* �(��G! !)���"( B! �"(&(��!D- �( � $��% ����" �1� ����3���:

�:- � �(� �0 ="�� �0 �"�*(�� =� 7�11#9 4���!�"� "*=ACJ=A#&=A�& / � �"�� ���"� 4��!!��% ��%� ! "*��&2 �� �(��G! !)���"(- = �� 4� �((��" 12� �#3��

��- �"��� �0 '�� ���� $0 ���.�� K0 =����! ��0 A ��� �0A," *&���! =0 A%�* E 7�11�9 � ��! "* �(��& �5�((��"�+����) !)���"(- A�(��" "%) ��2� C��3C�#

�1- ��II��� �0 A��%" K0 =�" ��" K 7�11:9 �(��G! !)���"(- ���� A�(��" C�� �#�3�##

C�- �""��I�@ ��0 '�5��5 �$0 E���,�% ��0 A ��""� �0 '�� ���A=0 '�� A"�%� ��� 7����9 �&��(��� �������� ��(������ ��"���! ��� ����� /=� ��� �"� �% %� ������%(��!-< ""� 1�� ��C3��1

C�- �"����% " �A0 '� � �0 $��,��I 6 7�1119 ��� ��� ����*��!- =��� ���� �((��" ��� #C23##�

C�- ���! EA0 A� �! $A0 ���5 !"� 0 ���� 6�0 ;�%,""� ��7�1:#9 ="(���� �((��"�+����) ��� ����� "��"�� �"!�!,��� "!��"��� ��- � ������ �2� #�C3#�2

CC- �(�� � 7�1�29 K�(� �� ����� "��"�� �"!�! ,��� "!��"&��� ��- � �% � �� �:C� #�:3#C�

C#- ���4&������ K0 <����"��� �0 <�"�!! �0 $ I K0 K�!��� �0� A�!� K0 A '� ����) �� 7�11�9 E�%� ) �!������ ��(�� /� ����"�� �� ������� � ""� ��� ��!!�&��+ ������% )(&��"�)�! �� �(��G! !)���"(- � = �� �� !� ���� C��3C��

C2- ���" ��0 $�"��������" �0 �II � K0 ���" " �0 F����� $0<��!"��� �0 =�!!��" ��0 <"�� ��0 <�!���" �0 A� K�I�" � � � 7�1�29 /� �(��G! !)���"(� ��!�" "%��� 0 �((��"��!�"&��(��� ��� � ���!�������� ���� *"� � ������ / � �+&����) " ��% �� �� ���"�(� ��" �*����"� "* / )(��"�)�!��� $&��� J�/&� J ���%����!& �5 � !- '����",! ���� �0����" ���� E�!�"����" #�:� �13��

C�- �)�"@�� �0 =�(���%�� $0 �"��� "� �0 '�%�"�&����(� �0�"� �0 <���"�� '0 �"���� = 7�11�9 �(��G! ����� "!�!

:�#

Page 8: Reviewing Omenn syndrome

�!!"����� ,��� �� ����"��� !)���"(- <� � A�(��" �C2���#3��:

C:- $������ �0 K�!�� �0 ��!����&�("� K0 =��!���4 �0����� =0 �������� �0 �)��� �0 ' � /0 $������ 0 �" �(��� 7�11C9 / � �� �)� �& �5 � ! ��� ��������� ?��! "*����*�"�&%�((� �� �"(���� �((��"�+����) ,��� �)��&"!��"��� �� 7�(��G! !)���"(9- �� � �((��" �C� 2�3��

C�- $������ �0 ��!����&�("� K0 K�!�� �0 ����� =0 �)����0 $������ 0 ' � /0 �" �(�� � 7�11C9 E �� / � �)!&*�����"�! �� � ������ ,��� �(��G! !)���"(� ("�� ���"� �)�K�&%�((� �����)- �((��"�+����) #� �131�

C1- $����I A�0 �����%� ��0 <� ��("� A 7�1�19 /� '7A9���"(������"� ���� ����% %�0 ���&�- = 21� ��C23��#�

#�- $��"*� �0 < ��� �0 ��������� ;0 R�� K0 $�� (��� /0$����%� � 7�11�9 �(�� ���"�)� ,��� !�"��& �(�� �,��*&�!(- � ������ ���� ��3�1

#�- $��,��I 60 ���!! �E0 ���,�% �0 ������5 F0 �� R0 ������A0 K������� ;0 $%� ��0 E��!�&E�%% /0 A!����" $0���� ��0 <�����( =� 7�11�9 ��� (�����"�! �� ��(�� <� &�%��� $=�A- $���� �:#� 1:311

#�- $�%�"���� $0 �(���� �0 ���" ��" $0 '� � �0 K������� K0 F�%����0 <"II� K0 � ������ �0 F%�I�" ��0 'II"�� �0 �"�����% " �A

7�1119 �������)(�� �!������"� ��� ������� 4���!�"� "* ��/&� ����"�� �� �(�� !)���"(- < ""� 1#� C#��3C#:�

#C- ' ��! �0 6 ��! ;0 A�@5 E'0 �"��(� $0 (� �0 6 "55 �0'��� � ' 7�1�C9 �(�� !)���"(� *�(� �� ����" "��"&�� �"!�! ,��� "!��"��� �� ��� �"(���� �((��"�+����)- <�� A�(��" ���� ���3���

##- '� � �0 $����%��� $0 <"II� K0 �� ���� $0 K������� �0 �(���� �0����� �<0 ���! EA0 $��,��I 60 �"�����% " �A0 'II"�� �0$���"�"� "� 7�11�9 ������ '7A9� ��"(������"� ���� ��) ��! �" �(�� !)���"(- = 1C� ��23�1�

#2- ;��� A�0 <�""5! �0 '���)� $0 6 �(� ��0 ;� �(��� /�0�" �� �( �� 7�1�19 �" /& )(��"�)� �"�� ���"� ���"(���� �((��"�+����) ,��� *����! "* %��*�& �!�!&�"!���!�! B! �"((��!D- � �% � �� C��� C:�3C:#

#�- ;)!! �0 "� K ���� '0 ���"�&A!&="(�! 0 ����� �0A!�"�� ��0 6������ S0 ="4 �� 7�1��9 � )(��"��" �*���� !)���"(0 LL�����"�! �)!��"��)GG ��� �"(���� �((���+����) ,��� ��5 "* � �� /&� *���"�- = �� �((��" �((��"����" �C� C#3#1

:�2