Révision IFSI S1 Pharmaco

F Moal 16/01/2013

Demi-vie d’un médicament

• La demi-vie d’élimination (ou temps de demi-vie, noté T 1/2) d’un médicament est le temps nécessaire pour qu’après administration d’un médicament, sa concentration plasmatique diminue de moitié.

• Elle est exprimée en unité de temps (minute, heure, jour).

• Elle caractérise la vitesse d’élimination d’un médicament

Rôle de la résorption sur l’organisme• Modulations de la résorption digestive

– La prise d’un repas ou d’autres médicaments (topiques gastriques, médicaments ralentissant le transit inte stinal…) de façon concomitante peut ralentir ou diminuer la résorption d’un principe actif.

– La modulation par interaction médicamenteuse s’expl ique ainsi :

• Si deux médicaments utilisant la m^me voie de résor ption et le même transport actif, sont administrés en même temp s, ils peuvent entrer en compétition au niveau du transpor teur, et la résorption de l’un, de l’autre ou des deux principe s actifs en sera ralentie

• Certains médicaments ou nutriments sont des inhibit eurs de certains transporteurs. Leur administration limite la résorptiond ’autres médicaments associés

• Ex :interaction entre pansement gastrique type Maal ox et ciprofloxacine (ATB). Les sels de magnésium du Maalo xprécipitent avec la ciprofloxacine, ce qui empêche la résorption de l’ATB.

Différence entre antalgique, antalgique/analgésique et analgésique seul

• Un antalgique est un médicament qui a pour rôle de diminuer la douleur

• Un analgésique supprime la sensibilité à la douleur

• Le terme antalgique est le plus souvent réservé au paracétamol et à l’aspirine et dérivé

• Le terme analgésique évoque les morphiniques

Mode d’action paracétamol et aspirine comme antalgique et antipyrétique est

identique ou pas?• Antalgique : oui (réduction de la sensibilité

des récepteurs périphériques de la douleur)• Antipyrétique :

– Aspirine : En cas d'infection, les macrophages produisent de l'Interleukine 1 (IL1) qui va transiter jusqu'à l'hypothalamus. Ce dernier, centre de régulation thermostatique de l'organisme, va alors produire des Prostaglandines E2 qui induisent une augmentation de la température corporelle (frissons, vasoconstriction périphérique). L'aspirine inhibe la libération de prostaglandines par l'hypothalamus, exerçant ainsi son action antipyrétique bien connue.

– Paracétamol : mécanisme non encore élucidé

AVK et mode d’action• La vitamine K intervient dans la synthèse de 4

facteurs de la coagulation : – Prothrombine (II)– Proconvertine (VII)– Facteur de stuart (X)– Facteur antihémophilique B (IX)

• Ils sont désignés par le terme PPSB.• La vitamine K intervient également dans la synthèse

de la protéine C et de la protéine S, deux inhibite urs physiologiques de la coagulation

• Les AVK sont des analogues structuraux des vitamine K

• Ils sont absorbés par voie orale et agissent dans l’hépatocyte an bloquant l’activation des 4 facteur s de la coagulation dits vitamine K dépendant

Pourquoi si opération chirurgicale : arrêt des AVK et relais par

héparinothérapie car également, risque hémorragique

• Le risque d’évènement thromboembolique est majoré du fait du syndrome inflammatoire postopératoire.

• L’objectif du relais pour la période péri-opératoire est de naviguer entre deux écueils : le surdosage et son risque hémorragique, le sous dosage et le risque thrombotique

Héparine vers AVK : chevauchement nécessaire

AVK vers héparine : pas de chevauchement. Pourquoi?

• Dû au délai d’action des AVK, environ 48 h nécessitant un chevauchement Héparine/AVK

• Dans l’autre sens, Le tt par AVK est repris en postopératoire, sous couvert éventuellement d’une héparinothérapietant que l’INR est < 2.

Pourquoi INR<2 chez un patient sous anticoagulant, c’est pas bien alors

qu’un patient sans tt anticoagulant INR = 1

• Cette question est en relation avec l’effet pharmacologique des AVK. On ne peut pas comparer un patient sous un traitement anticoagulant et celui sans traitement anticoagulant en terme de réponse biologique et pharmacologique

Quels sont les mécanismes d’action : substitutif, interaction..

• Type substitutif = Remplacement d’une substance néc essaire à l’organisme– Défaut de synthèse : insuline chez le patient diabét ique

• Interaction avec le métabolisme d’une substance endo gène– Inhibition des vitamines K réductases aboutissant a u blocage du

cycle d’oxydo-reduction de la vitamine K (base du mé canisme d’action des anti-coagulants oraux).

• Interaction avec les cibles des substances endogènes– Développement des agonistes et antagonistes

• Interaction avec les canaux membranaires ou des systèm es de transport ionique trans-membranaire– Anti-arythmiques de classe I, anesthésiques locaux (xylocaïne),

bloqueurs des canaux calciques, potassiques, digita liques(= inhibiteurs de l’ATPase membranaire Na K), inhibit eurs de la pompe à protons au niveau gastrique etc...

• Interaction avec bactéries/virus parasites/champignons– Inhibition de synthèse d’un constituant indispensab le à leur

développement ou à leur survie → Beta-lactamines, inhibition de synthèse de la paroi bactérienne,

Qu’est ce que la biodisponibilité?• La biodisponibilité correspond à la proportion de princ ipe actif

administrée, qui atteint de manière effective la circu lation systémique ainsi qu’à la vitesse à laquelle elle l’ atteint

• Elle dépend :– De la dégradation du principe actif dans le tube di gestif, le tissu

musculaire, sous cutané, pulmonaire (selon la voie d’administration)– De l’importance de sa résorption– De l’existence d’un effet de premier passage hépati que

• Par définition, la biodisponibilité d’un principe act if administré par voie IV est de 100%, puisque la quantité totale administrée passe dans la circulation générale– Les valeurs de biodisponibilité d’un principe actif administré par une

autre voie que la voie IV décrit le taux (%) de méd icament qui atteint la circulation générale par rapport à celle qui l’a tteint si le médicament est administré par voie IV

• La vitesse d’absorption d’un médicament est appréciée par sont Tmax : – Délai séparant l’administration du temps où la conc entration est

maximale

Résorption (4)• Notion de biodisponibilité (1)

– Fraction de la dose administrée qui atteint la circula tion générale et vitesse à laquelle elle l’atteint

– Directement liée à l’intensité de la résorption du mé dicament– Ce n’est pas une simple mesure de la résorption digest ive

dans le cas de la prise d’un médicament par voie orale . Avant qu’il puisse atteindre la circulation générale, à par tir de la circulation porte, le médicament doit franchir le foie, susceptible de capter et de transformer une plus ou mo ins grande quantité du principe actif résorbé : il s’agit d e l’effet de premier passage hépatique (« first pass effect).

– Par définition, la biodisponibilité est de 100% pour un médicament administré par voie intraveineuse

– Il est important de connaître la biodisponibilité, particulièrement pour les formes galéniques destinées à la voie orale : un même PA présenté en gouttes buvable, comprimé, ou en comprimé à libération prolongée ne présentera nécessairement pas la même biodisponibilit é

– Si les quantités biodisponibles peuvent être identiqu es après administration d’une même posologie, c’est le plus s ouvent la vitesse avec laquelle le principe actif atteint la c irculation générale qui est différente.

*

**

* Concentration maximale

� Temps pour obtenir la concentration maximale

Temps

Concentrations plasmatiques de principe actif

� � �

Concentration toxique

Concentration efficace

Concentrations plasmatiques obtenues après administration de trois formes galéniques différentes contenant le même principe actif.

Les quantités biodisponibles sont identiques mais les concentrations maximales et les temps pour obtenir ces concentration maximales sont différents

Qu’est-ce que l’état d’équilibre (élimination + demi-vie)

• Le plateau de concentration correspond à l'état d'équilibre ou "Steady state" atteint au bout d'un certain nombre d'administrations. Pour que la concentration plasmatique augmente lors d'administrations répétées, il faut qu'une concentration résiduelle persiste lors de l'administration suivante. Au plateau, si la dose et la fréquence d'administration restent stables, la concentration obtenue le sera également. Le plateau est obtenu au bout d'environ cinq demi-vies.

• D:\IFSI 1ère année \Administrations répétées.doc

Voici le profil des concentrations plasmatique d'un médicament administré à répétition : le plateau d'équilibre est obtenu au b out de 40 h.

Quelle est la demi-vie de ce médicament

Temps (h)

Concentration (mg/L)

40

Etatd'équilibre

L’état d’équilibre est toujours atteint au bout de 5 demi-viesIci 40h, donc demi-vie = 8h

Déduisez du tableau ci-dessous la demi-vie d'élimin ation du médicament X administré PAR VOIE ORALE en une seule prise et n oter votre

raisonnement.

• Réponse : une représentation graphique rapide me permet de voir que sur l'intervalle de temps entre 2 h et 8 h, la concentration sanguine du médicament diminue linéairement de moitié. Soit par définition, une demi vie de 6h

Peut-on parler de risque tératogène à cause du distilbène provoquant une stérilité chez les

futurs enfants? Ou de risques mutagènes• Risque tératogène : il s’agit du risque de

malformation chez le fœtus après administration de certains médicaments, dits tératogènes, chez la femme enceinte. La période la plus critique correspond aux trois premiers mois de grossesse

• Distilbène : Ce médicament tératogène est formellement contre- indiqué chez la femme enceinte, car il peut entraîner dans la descendance :– chez les garçons, des anomalies de l'appareil génit al,– chez les filles en âge de procréer :

• des adénoses et autres anomalies cervicovaginales,• des adénocarcinomes à cellules claires du vagin et du col

(fréquence 0,1%),• des anomalies utérines, responsables de stérilité prima ire ou

d'accidents de la grossesse

Différence entre lovenox et calciparine

• Lovenox = enoxaparine : HBPM– Activation de l’antithrombine et inhibition du

facteur Xa (essentiellement) et du facteur IIa(partiellement)

– Traitement préventif des maladies thrombo-emboliques veineuses (MTVE) chez les patients avec PTH ou PTG ou traitement curatif des MTVE et thrombose artérielle.

• Calciparine : héparine calcique : HNF– Activation de l’antithrombine et inhibition des

facteurs IIa et Xa– Uniquement dans l’indication de prévention

MTVE, chez les patients alités avec pathologie aigue pendant 7 à 10j avec relais AVK entre 1er et 3ème jour

Distribution sanguine et tissulaire (1)

• Après son entrée dans la circulation générale, le médicament se distribue dans tous les tissus de l'organisme. La répartition est généralement inégale du fait de la différence de fixation dans les tissus, des variations locales du pH et de la différence de perméabilité des membranes cellulaires.

Distribution sanguine et tissulaire (2)

• L'importance de la diffusion des médicaments dans les tissus dépend de la liaison aux protéines plasmatiques et aux constituants tissulaires.

• Liaison aux protéines plasmatiques : les médicaments sont transportés par la circulation sanguine en partie en solution (forme libre) et en partie liés à différents éléments du sang (p. ex. les protéines plasmatiques et les cellules sanguines). Le principal facteur déterminant le rapport du médicament lié au médicament libre dans le plasma est l'interaction réversible entre le médicament et la protéine à laquelle il se lie.

• Seule, la fraction libre du médicament exerce un effet pharmacologique

Métabolites ?

• Le foie est le siège principal du métabolisme des médicaments dans l'organisme (biotransformation chimique).Cette biotransformation aboutit à la formation de métabolites à partir du principe actif.

• Certains métabolites sont pharmacologiquement actifs.

• Une substance inactive qui possède un métabolite actif est dénommée pro-médicament ou prodrogue.

Fixation protéique (distribution) (1)

• Liaison aux protéines plasmatiques : les médicaments sont transportés par la circulation sanguine en partie en solution (forme libre) et en partie liés à différents éléments du sang (p. ex. les protéines plasmatiques et les cellules sanguines). Le principal facteur déterminant le rapport du médicament lié au médicament libre dans le plasma est l'interaction réversible entre le médicament et la protéine à laquelle il se lie.

• Seule, la fraction libre du médicament exerce un effet pharmacologique

Fixation protéique (distribution) (2)

• De nombreuses protéines plasmatiques peuvent interagir avec les médicaments. L'albumine, l' α-1glycoprotéine et les lipoprotéines sont les plus importantes.

• Les médicaments acides se fixent généralement davantage à l'albumine, et les médicaments basiques se fixent à l' α-1glycoprotéine et/ou aux lipoprotéines

Élimination rénale (1)

• Processus par lequel un médicament ou un métabolite sont éliminés de l'organisme sans autre transformation de leur forme chimique.

• Les reins, qui éliminent les substances hydrosolubles, sont les principaux organes d'excrétion des médicaments.

Élimination rénale (2)

– L’élimination des médicaments par le rein est la résultat de phénomènes complexes au niveau du néphron, unité fonctionnelle du rein

• Filtration glomérulaire : le glomérule se comporte com me un filtre laissant passer tous les composés d’un poids moléculaire < 60 000 d, ce qui est le cas de tous le s médicaments, à l’exception des médicaments liés aux protéines plasmatiques

• Sécrétion tubulaire active : processus de transport acti f situé au niveau du tube contourné proximal, consomma nt de l’énergie et permettant le passage de médicaments, so us forme ionisée (acides et bases organiques faibles), de la corticale vers le tube contourné

• Résorption tubulaire : les médicaments présents dans l e tubule peuvent être réabsorbés dans la circulation gén érale, par diffusion passive pour la fraction non ionique ou liposoluble au niveau du tube distal, ou par transport actif au niveau du tube proximal.

Élimination rénale (3)

Sympatholytique et para sympatholytique (1)

• Les sympatholytiques ou antiadrénergiquepeuvent réduire voir annuler les effets de stimulation du système sympathique en agissant sur les récepteurs alpha et bêta.

• Les sympatholytiques sont classés en deux groupes selon qu'ils s'opposent aux effets alpha ou aux effets bêta de l'adrénaline.– sympatholytique ou adrénolytique alpha ou alpha

bloquant– sympatholytique ou adrénolytique bêta ou bêta

bloquant

Sympatholytique et para sympatholytique (2)

• les parasympatholytiques s'opposent au fonctionnement des glandes et des muscles innervés par le système parasympathique. Comme la plupart des organes ont une double innervation sympathique et parasympathique, l'inhibition de l'innervation parasympathique fait prédominer l'action sympathique.

• Un grand nombre des effets parasympathomimétiques est caractérisé par une contraction des sphincters et des muscles lisses. Dès lors, le résultat de l'action d'un parasympatholytique est la levée du spasme. On parlera d’effet spasmolytique ou antispasmodique

• Ex : ATROPINE qui s'oppose à l'acétylcholine

Est-ce que les co-analgésiques peuvent avoir un rôle anti-dépresseur et antalgique en même temps? Quel

dosage?

• Oui car les antidépresseur (tricyclique) possèdent une activité antidouleur (sur les douleurs neurogènes ) propre à dose comparable

Pourquoi ne pas associer deux antalgiques de la même classe

• En palier 1, mécanisme d’action comparables entre antalgique. Donc pas d’intérêt à associer.

Qu’est-ce qu’une inter dose de sécurité?

• Dans les douleurs intenses par exemple en soins palliatifs, le traitement antidouleur par opiacés comprendra : – Un traitement de fond à action prolongée à

prendre en systématique pour une efficacité constante et durable.

– Un traitement des accès aigus à action immédiate appelé « inter dose » ou « dose de secours » à ne prendre qu’en fonction des pics douloureux.

Qu’est qu’un immunosuppresseur• Le terme immunodépresseur (ou

immunosuppresseur) désigne tout ce qui supprime ou qui a la capacité de réduire les réactions immunologiques spécifiques de l'organisme contre un antigène (corps étranger pénétrant dans l'organisme).

• Le plus souvent, les immunosuppresseurs (ou immunodépresseurs) sont des médicaments qui ont la capacité d'atténuer ou de supprimer les réactions immunitaires de l'organisme.Ils sont prescrits essentiellement après les greffe s afin de limiter les phénomènes de rejet. Ils sont également utilisés dans les maladies auto -immunes (le patient fabrique des anticorps contre ses propres tissus).

Fonctionnement des glandes surrénales

Quelles sont les 4 phases pharmacocinétiques d’un médicament depuis sa pénétration dans l’organisme

jusqu’à son site d’action

• Résorption/Absorption dans la circulation sanguine à partir du lieu de pénétration

• Distribution dans l’ensemble des tissus et organes par transport plasmatique et diffusion tissulaire

• Biotransformation ou métabolisation par transformation chimique

• Élimination par une ou plusieurs voies organiques

Un médicament peut-il être importé

• OUI pour remplacer par exemple une spécialité en rupture de stock après accord de l’ANSM

Intérêts d’un médicament conditionné sous forme galénique « à libération

prolongée »• Libération ralentie du principe actif• Résorption ralentie du principe actif• Maintien de l’effet du médicament

prolongé dans le temps• Diminution de la fréquence des prises