Riadenie rizika počas

distribúcie liekov

PharmDr. Ján Tomasch,

VULM s.r.o.

Bratislava

Obsah prednášky

• Legislatíva - Quality Risk Management

• Stabilitné štúdie liekov

• Kritické parametre počas skladovania, distribúcie liekov

• Liekové formy z hľadiska rizika pri skladovaní a distribúcii a

dôsledky nesprávneho skladovania a distribúcie

• Lieky bielkovinového charakteru

• Správna distribučná prax

• Metodológia riadenia rizík

• Analýza poruchových stavov a ich následkov (Failure Mode

Effect Analysis, FMEA)

Úvod

• História vývoja a používania analýzy rizík

(vojenský, letecký, kozmický,

automobilový priemysel, bezpečnosť práce,

verejné zdravie, farmakovigilancia, atď....)

Legislatíva

• pokyn ICH Q9 – Quality Risk Management

- v celom rozsahu prenesený do Pokynov

ES pre správnu výrobnú prax (SVP) pre

lieky a veterinárne prípravky, Doplnok 20.

• DOKUMENT EURÓPSKEJ KOMISIE

• Brusel, február 2008

• Norma ISO 14971 – Zdravotnícke

pomôcky, aplikácia manažérstva rizika

pri zdravotníckych pomôckach

(inovovaná v r. 2007)

Doplnok č. 20 k pokynom GMP

Výroba, skladovanie, distribúcia, výdaj,

použitie lieku, nutne znamená určitý stupeň

rizika. Riziko kvality je iba jednou zložkou

celkového rizika. Je dôležité pochopiť, že

kvalita produktu má byť zachovaná počas

celého životného cyklu lieku tak, že

vlastnosti ktoré sú dôležité pre kvalitu lieku,

zostanú zhodné s tými, ktoré sú použité v

klinických štúdiách.

Kľúčová otázka

• Nespôsobí transport a distribúcia lieku

zhoršenie jeho kvalitatívnych vlastností,

nezníži účinok a bezpečnosť?

Definície

• Riziko - kombinácia pravdepodobnosti výskytu

chyby alebo poškodenia a závažnosti tejto

chyby alebo poškodenia

• Pri riadení rizika kvality (posudzovaní rizika)

je za primárnu otázku považovaná dôležitosť

ochrany pacienta

Kritické faktory počas prepravy a

skladovania

Skladovacie podmienky a doba

použiteľnosti/expiry date

Navrhuje výrobca na základe stabilitných

štúdií.

Schvaľuje registračná autorita.

Stabilitné štúdie výrobcov

liekov

Dlhodobé stabilitné testy

25°C ± 2°C / RH 60% ± 5 %, min. 12 mesiacov

30°C ± 2°C / RH 65% ± 5%

Strednodobé stabilitné testy

30°C ± 2°C / RH 65% ± 5% 6 mesiacov

Zrýchlené stabilitné testy

40°C ± 2°C/ RH 75% ± 5% 6 mesiacov

Záťažové testy – krátkodobo v extrémnych podmienkach

Stabilitné štúdie pri nízkych

teplotách

Lieky obsahujúce látky citlivé na teplo –

stabilitné štúdie za nízkych teplôt

(chladnička)

Dlhodobé stabilitné testy

5°C ± 3°C, minimálne 12 mesiacov

Zrýchlené stabilitné testy

25°C ± 2°C/ RH 60% ± 5%, 6 mesiacov

Typické skladovacie podmienky

liekov

• Pri teplote do 25°C

• Pri teplote do 30°C

• Žiadne zvláštne podmienky uchovávania

• Chrániť pred mrazom

• Pri teplote 2-8°C (v chladničke) chrániť pred

svetlom

Skladovacie podmienky počas

transportu, skladovania a

distribúcie Kritické parametre počas transportu a skladovania:

- Teplota (vysoká, nízka, jej striedanie, mráz)

- Vlhkosť

- Priame slnečné svetlo

- Vibrácie, otrasy

- Kyslík

- Ostatné (kvalita sekundárneho balenia, čas, výkyvy

počasia, klimatická sezóna, spôsob prepravy)

Poznámka: Výrobcovia liekov sa snažia o výber primárneho

obalového materiálu takej kvality, aby liek bol dokonale

chránený pred vplyvom vlhkosti a svetla

Liekové formy z hľadiska

skladovania

• Iba správne skladovaný liek zabezpečí adekvátnu absorbciu, rýchlosť rozpúšťania, biologickú dostupnosť.

• Liek, u ktorého vinou nesprávneho skladovania dôjde k rozpadu liekovej formy, rozkladu účinných alebo pomocných látok, je pre pacienta potenciálne riziko poškodenia zdravia

Liekové formy z hľadiska rizika

pri skladovaní a distribúcii

• Pevné liekové formy a želatínové tobolky: tablety, obalené tablety, mäkké a tvrdé želatínové tobolky

• Práškové liekové formy: prášky, ATB sirupy, prášky na prípravu inj.

• Parenterálne prípravky: injekčné a infúzne roztoky, suspenzie, emulzie,

• Tekuté a polotuhé prípravky určené k vnútornému užitiu: kvapky, roztoky, suspenzie, emulzie, gély, pasty, sirupy

• Tekuté a polotuhé prípravky určené k aplikácii na kožu: krémy (voda >10%), gély, masti, pasty, peny, roztoky, suspenzie, emulzie,

• Očné prípravky (kolýriá): krémy, gély, masti, kvapky, suspenzie, očné vody,

• Ušné prípravky: kvapky, suspenzie, emulzie, roztoky,

• Nosné prípravky: krémy, gély, masti, kvapky, suspenzie, emulzie, roztoky vo forme spreju

• Inhalačné prípravky: roztoky, suspenzie, emulzie,

• Čapíky: rektálne, vaginálne

Dôsledky nesprávneho skladovania/

transportu liekov Lieky práškového charakteru:

Zrnitosť, tvorba zhlukov, zlepenie, – príčina: vlhkosť,vysoká teplota,

Zmena farby – príčina: svetlo, vyššia teplota, vlhkosť,

Tablety:

Zmena farby, škvrny, farebné body - príčina: svetlo, vyššia teplota, vlhkosť,

Obalené tablety:

Odretie, zlepenie – nevhodný transport, vlhkosť

Zmena farby, škvrny - príčina: svetlo, vyššia teplota, vlhkosť,

Želatínové tobolky:

Zmena farby - príčina: svetlo,

Stvrdnutie, lomivosť – príčina: nízka vlhkosť vzduchu

Zmäknutie - príčina: vysoká vlhkosť vzduchu

Zmena tvaru - príčina: mechanické pôsobenie počas transportu

Dôsledky nesprávneho skladovania/

transportu liekov

Kolýriá (očné prípravky):

Opalescencia, zákal, zmena farby – príčina: svetlo,vysoká teplota,

Injekčné a infúzne prípravky:

Opalescencia, zákal, zmena farby – príčina: svetlo,vysoká teplota,

Roztoky, emulzie, suspenzie, krémy:

Opalescencia, zákal, zmena farby – príčina: svetlo,vysoká teplota,

Rozvrstvenie emulzií, zmena farby - príčina: svetlo,vysoká teplota (nad 35°C),

mráz,

Čapíky:

Deformácia - príčina: vysoká teplota,

Lieky bielkovinovej povahy

• Inzulíny - (roztoky), globulíny, antitrombíny - faktory III, VII (lyofylizáty) - skladovanie 2 – 8°C, chrániť pred mrazom

• Ľudské albumíny vo forme roztoku - do 25°C, chrániť pred svetlom

• Vakcíny - (lyofylizáty, inj. suspenzie) 2-8°C, chrániť pred svetlom a mrazom

• Monoklonálne protilátky: 2-8°C, chrániť pred svetlom a mrazom

• EPO: 2-8°C, chrániť pred svetlom a mrazom

• Interferóny: 2-8°C, chrániť pred svetlom a mrazom

Správna distribučná prax

• Výrobca

• Distribútor

• Lekáreň

• Nemocnica – lekár - pacient

V rámci zabezpečenia Správnej distribučnej praxe by sme

mali mať istotu, že v distribučnom reťazci od výrobcu až

po lekára nedošlo k poškodeniu lieku vinou nesprávneho

skladovania/distribúcie a že pacient dostane kvalitný a

účinný liek.

Riziká vysokých a nízkych teplôt počas

distribúcie v závislosti od ročných období

Meranie:

Monitoring teplôt (dataloggery)

Transport:

• Validácia transportných chladiacich

zariadení (tepelná zotrvačnosť)

• Preprava v aktívnych klimatizovaných

prepravných vozidlách

Dataloggery

Loggery sú určené na záznam teploty,

relatívnej vlhkosti. Záznam je

umiestnený do energeticky nezávislej

elektronickej pamäti. Údaje je možné

kedykoľvej prehrať do osobného

počítača cez sériové rozhranie RS232,

USB, Ethernet alebo GSM modem

pomocou príslušného adaptéru.

Prístroje musia byť kalibrované!!!

Validácia transportných chladničiek

Transport na krátke vzdialenosti.

• Ak pri distribúcii používame na prepravu transportné

chaldničky s náplňou „tehličiek s roztokom so slanou

vodou“ tento spôsob prepravy musí byť zvalidovaný.

• Musí existovať maximálny časový interval ako kritérium

prijateľnosti, ktoré zaručí, že počas tohto intervalu teplota

v chladiacom priestore neprekročí stanovené limity.

Preprava v aktívnych klimatizovaných

prepravných vozidlách

Pri preprave v klimatizovaných vozidlách je potrebné mať

na zreteli:

- Technický stav vozidla a klimatizačnej jednotky

- Či je priestor, do ktorého nakladáme dostatočne

vytemperovaný na predpísanú teplotu

- Mali by sme mať pripravené havarijné plány v prípade

poruchy takýchto vozidiel/klimatizačných jednotiek

Čo ak dôjde k prekročeniu teplôt

počas distribúcie?

• V prípade, ak dôjde ku krátkodobým prekročeniam

povolených teplôt, tieto sa musia zaznamenať ako

kumulovaná tepelná záťaž a musia sa vyhodnotiť

kvalifikovanou osobou, či nedošlo k poškodeniu lieku.

Metodológia riadenia rizík

STRUČNÝ PREHĽAD NORIEM:

• ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for use

in Standards

• ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their Inclusion in

Standards

• Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002, ISBN

1928593739

• IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA)

• IEC 60812 Analysis Techniques for System Reliability—Procedures for Failure

Mode and Effects Analysis (FMEA)

• Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd

Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983

• Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical

Devices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102

• The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R.

Beauregard 1996 ISBN 0527763209

Metodológia riadenia rizík

• STRUČNÝ PREHĽAD NORIEM:

• WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of

Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to

pharmaceuticals

• IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP)

• ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices

• ISO 7870:1993 - Control Charts

• ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts

• ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts

• ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts

• What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa

ISBN 0139524339

Metodológia riadenia rizík

• Primerané použitie riadenia rizika kvality môže pomôcť,

ale nezbavuje spoločnosť povinnosti splniť regulačné

požiadavky

• Systematický proces s tímovým prístupom

• Niesť zodpovednosť za koordináciu riadenia rizika kvality

medzi rôznymi funkciami a oddeleniami organizácie

• Zabezpečiť, aby sa proces riadenia rizika kvality definoval,

rozvinul a preskúmal a aby boli dostupné zodpovedajúce

zdroje

• Stupeň úsilia, spôsobu a dokumentácie riadenia rizika

kvality má byť úmerný stupňu rizika.

Metodológia riadenia rizík

• FMECA – analýza poruchových stavov, ich následkov a

kritickosti

• FTA – analýza stromu poruchových stavov

• HACCP – analýza nebezpečenstva a kritické kontrolné

body

• HAZOP – analýza nebezpečenstva a prevádzkyschopnosti

• PHA – predbežná analýza nebezpečenstva

Proces riadenia rizík

A. Posúdenie rizík (identifikácia/určenie)

B. Kontrola rizík

C. Komunikácia rizík

D. Preskúmanie rizík

Zahájenie procesu riadenia rizík

• Menovať tím, určiť zodpovednosti,

• Definovať problém

• Dať tímu adekvátne zdroje (podklady,

právomoci, zodpovednosti)

• Zhromaždiť potrebné údaje o potenciálnom

nebezpečenstve/poškodeniu zdravia/

dopadov na zdravie pacienta

• Špecifikovať harmonogram činností tímu

A. Posúdenie rizík (identifikácia) Tri základné otázky:

• 1. Čo sa môže pokaziť/znehodnotiť/rozložiť...?

• 2. Aká je pravdepodobnosť, že sa to stane?

• 3. Aké sú dôsledky (závažnosť)?

Identifikácia rizika je systematické využívanie informácií na

identifikáciu nebezpečenstiev, ktoré sa vzťahujú na otázku alebo

opis problému.

Výstupom je buď kvantitatívne určenie rizika, alebo kvalitatívny

opis rozsahu rizika. Ak je riziko vyjadrené kvantitatívne, požíva sa

numerická pravdepodobnosť. Alternatívne môže byť riziko

vyjadrené použitím kvalitatívnych opisných výrazov, ako „vysoký“,

„stredný“, „nízky“, ktoré majú byť vyjadrené čo najpodrobnejšie. a

vzťahujú na otázku alebo opis problému.

B. Kontrola rizík

• Cieľom kontroly rizika je znížiť riziko na prijateľný stupeň. Veľkosť

úsilia vynaloženého na kontrolu rizika má byť úmerné závažnosti

rizika. Tvorcovia rozhodnutia môžu na poznanie optimálneho stupňa

kontroly rizika použiť rôzne procesy, vrátane analýzy užitočnosti a

nákladov.

Kontrola rizika sa môže zamerať na nasledujúce otázky:

• Je stupeň rizika vyšší, ako je prijateľné?

• Čo môžeme urobiť pre zníženie alebo elimináciu rizík?

• Kde je primeraná rovnováha medzi výhodami, rizikami a zdrojmi?

• Sú pod kontrolou nové riziká, ktoré vznikli ako dôsledok

identifikovaných rizík?

Záver: Prijatie rizika - čiže rozhodnutie akceptovať riziko

C. Komunikácia rizík

• Komunikácia rizika je poskytovanie informácií o riziku a

manažmente rizika medzi tvorcami rozhodnutia a

ostatnými zúčastnenými. Tí môžu komunikovať na

každom stupni procesu manažmentu rizika.

• Komunikovaná informácia sa môže vzťahovať na

existenciu, povahu, formu, pravdepodobnosť, závažnosť,

prijateľnosť, kontrolu, ošetrenie, detegovateľnosť alebo

iné aspekty rizík kvality. Komunikácia sa nemusí

uskutočniť pri každom prijatí rizika.

D. Preskúmanie rizík

Preskúmanie má byť logickým pokračovaním procesu prijatia rizika.

Výstup/výsledky procesu manžmentu rizika sa majú preskúmať, aby

sa vzali do úvahy nové poznatky a skúsenosti. Keď sa raz začal proces

riadenia rizika kvality, tento proces má pokračovať, aby bol využitý

pri udalostiach, ktoré môžu ovplyvniť pôvodné rozhodnutie riadenia

rizika kvality, či už sú tieto udalosti plánované (napr. výsledky

preskúmania produktu, inšpekcií, auditov, zmenovej kontroly) alebo

neplánované (napr. základná príčina z chybných zistení, odchýlok,

stiahnutie lieku, ...). Frekvencia každého preskúmania má byť

založená na stupni rizika. Preskúmanie rizika môže zahŕňať opätovné

zváženie rozhodnutí o prijatí rizika.

FMEA

Analýza poruchových stavov a ich následkov

(Failure Mode Effect Analysis, FMEA)

poskytuje vyhodnotenie možných

(potenciálnych) poruchových stavov u procesov

a ich pravdepodobný účinok na výsledok alebo

produkt.

Analýza poruchových stavov a ich

následkov (Failure Mode Effect

Analysis, FMEA)

• používa sa na určenie priority rizík a na monitorovanie účinnosti kontroly rizík

• je možné ju aplikovať na akýkoľvek proces (výroba, distribúcia, skladovanie, validačné činnosti...)

• metóda identifikuje prvky a kroky v rámci systému, ktoré robia systém zraniteľným

Analýza poruchových stavov a ich

následkov (Failure Mode Effect

Analysis, FMEA)

• pre každý prvok alebo funkciu sa uvedie každá predpokladaná chyba, ku ktorej môže dôjsť alebo by mohlo dôjsť

• pri určovaní jednotlivých chýb je nutné skúmať jednotlivé javy nezávisle od ostatných

• berú do úvahy VŠETKY možné chyby bez ohľadu na to, ako - závažný je ich následok

- sú pravdepodobné

- sa dajú odhaliť

FMEA

• Pomocou výpočtu možných chýb sa

potom stanovuje miera rizika každej

chyby a tým aj miera rizika celého

systému.

• Tento bod metódy FMEA je veľmi

kritický, lebo môže viesť iba

k povrchnosti a tým ku znehodnoteniu

celej metódy.

FMEA

• na kvantifikáciu rizika každej chyby sa stanovujú tri faktory:

• význam chyby (V)

• pravdepodobnosť chyby (P)

• kontrola chyby (K)

Pre každý faktor je rovnaký rozsah stupnice, ktorý sa nemení počas celej analýzy FMEA.

FMEA

• Ďalším nevyhnutným predpokladom správnej

kvantifikácie jednotlivých faktorov je

izolované posúdenie každého faktoru chyby,

t.j.:

hodnotenie významu chyby (V) neberie do

úvahy ani pravdepodobnosť výskytu chyby

(P), ani pravdepodobnosť jej odhalenia -

kontrolu chyby (K)

FMEA – význam chyby

(V) – význam chyby

- zanedbateľný – 1 (bez vplyvu, neurčitý vplyv)

- malý – 2 (zanedbateľný alebo malý vplyv)

- stredný – 3 (ovplyvňovanie alebo narušovanie funkčnosti)

- varovný - 4 (ohrozenie funkčnosti, prejav nefunkčnosti)

- vysoký – 5 (nefunkčnosť/nebezpečenstvo)

FMEA – Pravdepodobnosť výskytu

(P) – pravdepodobnosť výskytu chyby

zanedbateľná – 1 (nepravdepodobný výskyt)

- malá – 2

- stredná – 3

- varovná – 4

- vysoká (alarmujúca) – 5 (veľmi pravdepodobný

výskyt)

FMEA pravdepodobnosť výskytu chyby

Pravdepodobnosť

výskytu chyby Početnosť chyby Bodové ohodnotenie

zanedbateľná 0,01 % 1

malá (0,01 – 0,30) % 2

stredná (0,3 – 5,0) % 3

varovná (5,0 – 15,0) % 4

vysoká (alarmujúca) 15 % 5

FMEA - Kontrola chyby

• (K) – kontrola chyby (pravdepodobnosť odhalenia chyby) – predpokladá sa, že k chybe došlo a hodnotí sa účinnosť všetkých kontrolných opatrení k odhaleniu chyby

- veľká – 1

- uspokojivá – 2

- stredná – 3

- malá – 4

- zanedbateľná – 5

FMEA Pravdepodobnosť odhalenia chyby

Kontrola Pravdepodobnosť

odhalenia chyby Bodové ohodnotenie

veľká 99,7 % 1

uspokojivá 99,0 % 2

stredná 95,0 % 3

malá 90,0 % 4

zanedbateľná 90,0 % 5

FMEA výpočet miery rizika

• MR – miera rizika – celkové riziko, ktoré vzniká z možnej chyby alebo jej následku (priorita chyby)

• Vypočíta sa ako MR = V . P . K

• Čím je MR ↑, tým naliehavejšia je potreba znížiť príslušné riziko.

FMEA Miera rizika

• Podľa hodnoty MR sa chyby rozdeľujú

takto:

MR miera rizika chyby

28 – 125 vysoká (5 x 5 x 5)

9 – 27 stredná (3 x 3 x 3)

1 – 8 žiadna (2 x 2 x 2)

FMEA Nápravné opatrenia

• pokiaľ sa metóda FMEA vykoná bez zodpovedajúcich nápravných opatrení, tak je absolútne bezcenná

• poradie a nutnosť zlepšenia (odstránenia alebo zmiernenia následkov chýb) je daná hodnotou MR

• čím je MR ↑, tým naliehavejšie sú nápravné opatrenia

• Musí sa však dať prednosť opatreniam, ktoré znižujú pravdepodobnosť výskytu chýb pred opatreniami, ktoré zvyšujú pravdepodobnosť odhalenia chyby.

• Po zavedení nápravných opatrení je možné urobiť opäť analýzu FMEA (analýzu zlepšeného stavu).

• Musí sa však rozlíšiť „terajší“ stav a „zlepšený“ stav.

Praktický príklad výpočtu metódou

FMEA

DISKUSIA

Ďakujem

za pozornosť