Barcelona, 26 y 27 de Noviembre de 2014

12º CURSO DE LIPIDOLOGÍA CLÍNICA Y FACTORES DE RIESGO VASCULAR

FIPEC

RIESGO CARDIOVASCULAR Y DE PANCREATITIS EN LA

HIPERTRIGLICERIDEMIA Y LA DISLIPEMIA MIXTA.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO

Xavier Pintó

Unitat de Lípids i Risc Vascular

Servei de Medicina Interna

Hospital Universitari de Bellvitge

Documento de consenso Semergen-SEEN-SEA, Atención conjunta al paciente con hipertrigliceridemia; 2011

PREVALENCIA DE HIPERTRIGLICERIDEMIA EN DISTINTOS

ESTUDIOS OBSERVACIONALES

PREVALENCIA DE HIPERTRIGLICERIDEMIA

(>150 MG/DL) NHANES III

Ford ES, Giles WH, Dietz WH. JAMA 2002;287:356-9.

Tri

gli

céri

do

s

Edad, años

TRIGLICÉRIDOS EN LA POBLACIÓN DE

5-59 AÑOS (ESTUDIO DRECE)

Millán J et al. Clin Invest Arterioscl. 2012;24:102-107

HIPERTRIGLICERIDEMIA Y EPISODIOS DE ENFERMEDAD

CARDIOVASCULAR

Murad et al. BMC Endocrine Disorders 2012, 12:2

Studies eligible for this review followed patients longitudinally and evaluated quantitatively the association of fasting hypertriglyceridemia

with the outcomes of interest. 35 studies provided data for meta-analysis.

Metaanálisis de 35 estudios con >927,000 participantes (> 70,000 casos de enf. Coronaria)

OR= 1,37

OR= 1,37

HIPERTRIGLICERIDEMIA Y MUERTE DE CAUSA CARDIOVASCULAR

Murad et al. BMC Endocrine Disorders 2012, 12:2

Studies eligible for this review followed patients longitudinally and evaluated quantitatively the association of fasting hypertriglyceridemia

with the outcomes of interest. 35 studies provided data for meta-analysis.

OR= 1,80

VARIANTES GENÉTICAS DEL METABOLISMO DE LOS TRIGLICÉRIDOS Y SU

RELACIÓN CON LA TRIGLICEROIDEMIA Y EL RIESGO VASCULAR

Nordestgaard BG et al. Lancet 2014; 384: 626–35

TRIGLICÉRIDOS Y RIESGO CORONARIO

Assmann G et al. Am J Cardiol 1996

UNIVARIATE AND MULTIVARIATE HAZARD RATIOS

FOR FIRST ACUTE PANCREATITIS ADMISSION

Murphy MJ, Sheng X, MacDonald TM. Jama Intern Med 2013; 173:162-4.

There were 116 AP events in group 1, 178 in group 2, and 37 in group 3 during the 127 473, 143 495, and

14 935 person-years of followup, respectively

There were 31 740 subjects in group 1, 31 887 in group 2 and, 3642 in group 3

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS RICAS EN TRIGLICÉRIDOS

TRIGLICÉRIDOS EXÓGENOS TRIGLICÉRIDOS ENDÓGENOS

TAMAÑO Y ATEROGENICIDAD DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Jornayvaz FR et al. Annu Rev Nutr 2010;30:273-90

Maki C et al. J Clin Lipidol 2012;6:413–426

PATOGENIA DE LA DISLIPEMIA ATEROGÉNICA

At a fasting TG concentration <100 mg/dL, 85% of the population has pattern A, whereas at a fasting TG

concentration >250 mg/dL, 85% will have pattern B. Most subjects have a threshold for shifting LDL

subclass pattern within the range of 100 to 250 mg/dL.

RAISED REMNANT CHOLESTEROL, TRIGLYCERIDES AND RISK OF

CORONARY ARTERY DISEASE AND ALL-CAUSE MORTALITY

Nordestgaard BG et al. Lancet 2014; 384: 626–35

ISCHEMIC HEART DISEASE

MYOCARDIAL INFARCTION

ALL-CAUSE MORTALITY

RIESGO DE ENFERMEDAD CV MORTAL EN 10 AÑOS EN

LOS PAÍSES DE BAJO RIESGO CV

EL C-HDL Y LOS

TRIGLICÉRIDOS SON

PREDICTORES

INDEPENDIENTES DEL

RIESGO CV

y

AUMENTAN EL RIESGO

POR ENCIMA DEL

CALCULADO EN LAS

TABLAS

HIPERQUILOMICRONEMIA

CAUSAS DE HIPERTRIGLICERIDEMIA PRIMARIA

Hiperquilomicronemias

- Déficit de Lipoproteína Lipasa o de apo C-II homocigóticas

- Mutaciones de apoAV homocigóticas

- Déficit de GPIHBP1 (Glycosylphosphatidylinositol anchored high density lipoprotein binding protein 1 )

Hipertrigliceridemias moderadas-severas

- Disbetalipoproteinemia

- Hiperlipemia familiar combinada

- Hipertrigliceridemia familiar

- Déficit heterocigoto de LPL , apo C-II o apo AV

- Mutaciones apo C-III

CAUSAS DE HIPERTRIGLICERIDEMIA SECUNDARIA

- Fármacos

Amiodarona; Betabloqueantes

Resinas; Diuréticos (tiacidas, furosemida)

Corticoides; Estrógenos; Retinoides

Interferon; Inhibidores de la proteasa

Ciclosporina, Sirolimus; Tamoxifeno

Antipsicóticos (clozapina)

- Estilo de vida: Exceso de alcohol, energía o azúcares. Sedentarismo

- Patologías

Obesidad / Diabetes tipo 2 o tipo 1 mal controlada

Pancreatitis aguda; Hepatitis vírica; Sida

Hipotiroidismo; I. Renal crónica

Síndrome de Cushing; Lipodistrofias

Paraproteinemias; Mieloma.

Lupus eritematoso; Embarazo; Estrés/Infección/Inflamación

DISTRIBUCIÓN DE CATEGORÍAS DE COLESTEROL Y TRIGLICÉRIDOS EN

EL REGISTRO DE HIPERTRIGLICERIDEMIAS DE LAS UNIDADES

DE LÍPIDOS DE LA SEA

Valdivielso P, Pintó X, Mateo-Gallego R, et al. Med Clin (Barc) 2011;136:231-8.

COLESTEROL

7 %

18 %

75 %

HTG: 54% ORIGEN PRIMARIO

N= 1400 PACIENTES

Berglund L et al. J Clin Endocrinol Metab 2012 ; 97: 2969–2989

VALORACIÓN DEL GRADO DE HIPERTRIGLICERIDEMIA

VALORACIÓN DEL GRADO DE HIPERTRIGLICERIDEMIA

ATP-III ENDOCRINE

SOCIETY

150 mg/dL(1,7 mmol/L) NORMAL NORMAL

LÍMITE ALTO LÍGERA 200 mg/dl (2,2 mmol/L)

▀

▀ ▀

▀

▀

▀

▀

▀

500 mg/dl (5,6 mmol/L)

1000 mg/dl (11,2 mmol/L)

ALTO

MODERADO

SEVERO

SEVERO

PÁNCREAS

CV

CV

PÁNCREAS

Berglund L et al. J Clin Endocrinol Metab 2012 ; 97: 2969–2989

▀ ▀ ▀ ▀ ▀ ▀ ▀ ▀ ▀ ▀ ▀ ▀

FARMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA

HIPERTRIGLICERIDEMIA

- FIBRATOS - ACIDOS GRASOS OMEGA-3 - ESTATINAS - ACIDO NICOTÍNICO

- FIBRATOS + AG OMEGA-3 - FIBRATOS + ESTATINAS - FIBRATOS + A. NICOTÍNICO

MONOTERAPIA

ASOCIACIONES

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA

Reiner Z et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2011; 32: 1769–18

Chapman MJ et al. Eur Heart J 2011; 32: 1345–61

FENOFIBRATO

Efectos sobre el metabolismo lipídico

- Disminucion de los triglicéridos: 30-50 %

- Aumento del c-HDL 5-15 %

- Disminución de la proporción de LDL pequeñas y densas

- Disminución variable del c-LDL

Mecanismo de acción: Activación PPAR alfa

Dosis: 145 mg/día

Efectos secundarios: Aumento de transaminasas, Síntomas

musculares. Litiasis biliar

Contraindicaciones: Insuficiencia renal grado III con FG < 45 ml/min

ASSOCIATION BETWEEN EXTENT OF TRIGLYCERIDE-LOWERING AND

REDUCTION IN RISK OF A MAJOR CARDIOVASCULAR EVENT IN LARGE

CONTROLLED TRIALS WITH FIBRATES (meta-regression)

Nordestgaard BG et al. Lancet 2014; 384: 626–35

Panel A con dislipidemia (Exceso de TG, Déficit de C-HDL)

Panel B sin dislipidemia

Sacks FM et al. N Engl J Med 2010; 363:692-4

EFECTO DE LOS FIBRATOS SOBRE EL RIESGO CORONARIO

EN DISTINTOS ENSAYOS CLÍNICOS

¿ TRIGLICÉRIDOS < 500 mg/dL (5,6 mmol/L) ?

TRATAMIENTO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA SEVERA

FIBRATO EN MONOTERAPIA

Control factores precipitantes o agravantes

Dieta estricta con restricción de la grasa total

¿ TRIGLICÉRIDOS < 500 mg/dL (5,6 mmol/L) ?

NO

+ AG Omega-3 o Estatina o A. Nicotínico

FIBRATO EN MONOTERAPIA

Control factores precipitantes o agravantes

Dieta estricta con restricción de la grasa total

TRATAMIENTO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA SEVERA

TRATAMIENTO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA MODERADA (<500

mg/dL) EN EL PACIENTE DE ALTO RIESGO CV

PASO 1

C- LDL < 100 mg/dL (2,6 mmol/L) (Muy alto RCV: < 70 mg/L - 1,7 mmol/L)

C-No HDL < 130 mg/dL (3,4 mmol/L) (Muy alto RCV : < 100 mg/dL – 2,6 mmol/L)

Chapman MJ et al. Eur Heart J 2011; 32: 1345–61. // Hegele RA et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; published online Dec 23. http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70191-8.// Berglund L et al. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2969–89. // Reiner Z et al. Eur Heart J 2011; 32: 1769–818.

PASO 1

C- LDL < 100 mg/dL (2,6 mmol/L) (Muy alto RCV: < 70 mg/L - 1,7 mmol/L)

PASO 2

TRIGLICÉRIDOS < 150 mg/dl (1,7 mmol/L)

C-No HDL < 130 mg/dL (3,4 mmol/L) (Muy alto RCV : < 100 mg/dL – 2,6 mmol/L)

C-HDL > 40 mg/dL (1,02 mmol/L): V

> 50 mg/dL (1,3 mmol/L) : M

Chapman MJ et al. Eur Heart J 2011; 32: 1345–61. // Hegele RA et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; published online Dec 23. http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70191-8.// Berglund L et al. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2969–89. // Reiner Z et al. Eur Heart J 2011; 32: 1769–818.

TRATAMIENTO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA MODERADA (<500

mg/dL) EN EL PACIENTE DE ALTO RIESGO CV

ESTATINA EN MONOTERAPIA

¿ OBJETIVO DE C-LDL (< 100 mg/dL) / C-No HDL (< 130 mg/dL) LOGRADO ?

Tratamiento de la hipertrigliceridemia moderada en el paciente de alto RCV

Chapman MJ et al. Eur Heart J 2011; 32: 1345–61. // Hegele RA et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; published online Dec 23. http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70191-8.// Berglund L et al. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2969–89. // Reiner Z et al. Eur Heart J 2011; 32: 1769–818.

ESTATINA EN MONOTERAPIA

¿ OBJETIVO DE C-LDL (< 100 mg/dL) / C-No HDL (< 130 mg/dL) LOGRADO ?

NO

¿Factible al doblar la

dosis de estatina?

SI NO

DOBLAR

DOSIS AÑADIR

EZETIMIBA

Tratamiento de la hipertrigliceridemia moderada en el paciente de alto RCV

Chapman MJ et al. Eur Heart J 2011; 32: 1345–61. // Hegele RA et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; published online Dec 23. http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70191-8.// Berglund L et al. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2969–89. // Reiner Z et al. Eur Heart J 2011; 32: 1769–818.

ESTATINA EN MONOTERAPIA

¿ OBJETIVO DE C-LDL (< 100 mg/dL) /C-No HDL (< 130 mg/dL) LOGRADO ?

NO

¿Factible al doblar la

dosis de estatina?

SI NO

¿C-HDL Y TG EN OBJETIVO?

AÑADIR FIBRATO,

AG n-3 o AN

SI

DOBLAR

DOSIS AÑADIR

EZETIMIBA

NO

Chapman MJ et al. Eur Heart J 2011; 32: 1345–61. // Hegele RA et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; published online Dec 23. http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70191-8.// Berglund L et al. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2969–89. // Reiner Z et al. Eur Heart J 2011; 32: 1769–818.

Tratamiento de la hipertrigliceridemia moderada en el paciente de alto RCV

- 3703 pacientes tratados con estatinas de las consultas de AP, Cardiología, M. Interna o Endocrinología.

- Diabetes en 1445 (39%)

Millan J et al. Med Clin (Barc) 2013; 141:430-36

PACIENTES DIABÉTICOS TRATADOS CON ESTATINAS QUE NO LOGRAN

LOS OBJETIVOS LIPÍDICOS (Estudio Dysis)

- 929 pacientes atendidos por hipertrigliceridemia (> 200 mg/dl) en las Unidades de Lípidos de la SEA

X.Pintó, Valdivielso P, Perez de Juan JM et al. Curr Med Res Op 2014

LOGISTIC REGRESSION ANALYSIS ON FACTORS RELATED WITH NON-

ACHIEVEMENT OF TRIGLYCERIDE GOAL

Conclusiones

- La hipertrigliceridemia es un trastorno de prevalencia

creciente que se asocia a un mayor RCV y de

pancreatitis

- En los pacientes de alto RCV el objetivo es alcanzar

una concentración de triglicéridos < 150 mg/dL (1,7

mmol/L) después de normalizar el c-LDL / c-No HDL

- Si la concentración de triglicéridos es > 500 mg/dL (5,6

mmol/L) el objetivo principal es prevenir la pancreatitis

- Los fibratos son los fármacos de primera elección para

tratar la hipertrigliceridemia

Caso clínico

Varón de 50 años

Hª Familiar: DM, C. Isquémica

Hª personal: HTA, Dislipemia mixta

Exantema maculopapular difuso tras incremento ponderal y transgresión dieta y enol

Trat. Actual: HCTZ 25 mg/d + atenolol 100 mg/d

Exp. Física: PA 145/95 mm Hg, IMC 32,6 Kg/m2 Pabd 104 cm. Hepatomegalia 2 tdd

Analítica: TG: 1650 mg/dL; CT: 310 mg/dL; C-HDL: 35

mg/dL; Glucosa: 165 mg/dL; AST: 60 U/L (ULN 42), ALT: 60

U/L (ULN 55); Bilirubina y creatinina (N); TSH (N)

Tratamiento

Interrumpir el consumo de alcohol

Consulta dietista

Caminar al menos 30 minutos al día

Cambiar hipotensores a amlodipino-IECA o ARA-2

Metformina 500/12h

Fenofibrato 145 mg/d

Seguimiento

A las 2 semanas: TG de 580 mg/dL

A las 6 semanas de seguir la dieta y caminar 30 mn al día, ha perdido 3 Kg de peso, PA 129/83 mm Hg

Analítica - Glucosa 130 mg/dL

- CT 252 mg/dL

- TG 350 mg/dL

- C-HDL 42 mg/dL

- C-LDL 140 mg/dL

– - C-No-HDL 210 mg/dL

FÁRMACOS PARA LA HIPERTRIGLICERIDEMIA

Ferns G et al. J Clin Pathol 2008;61:1174–1183

Comité científico PITAVASTATINA 43 Barcelona, 20 de septiembre de 2010