ringksan tokssikologi.docx
TRANSCRIPT
BAB I
PENDAHULUAN
Tubuh mamalia umumnya memiliki mekanisme pertahanan dalam tubuh dan
hambatan membran untuk mencegah penyerapan dan distribusi toksikan
ketika tubuh terpapar dengan toksikan. Jika suatu racun mudah terserap
dalam tubuh, maka tubuh masih memiliki hambatan anatomis dan fisiologi
agar toksikan tidak terdistribusi ke jaringan target. Umumnya respon
toksikologi berhubungan dengan dosis terpapar, interaksi antara racun dan
hambatan tubuh, dan efek pada gerakan racun dalam tubuh. Karakteristik
fisikokimia racun seperti bentuk kimia dapat menjadi indikator yang berguna
apakah racun tersebut diserap atau didistribusikan dalam tubuh. Dalam hal
ini berat molekul racun, ionisasi (pka) dan koefisien oktanol partisi/air (log P)
adalah indeks yang berguna untuk mengetahui transportasi kimia dari m.
Setelah diserap, molekul racun dapat bergerak dengan dua cara dalam tubuh
yaitu melalui transfer aliran missal (aliran darah) dan aliran difusional
(molekul jarak pendek). Efek simultan dari distribusi dan eliminasi setelah
penyerapan disebut juga dengan disposisi. Disposisi dapat dipengaruhi oleh
pengikat protein plasma dalam darah. Interaksi racun dan protein plasma
1
bergantung pada sifat kimia racun, kehadiran toksikan atau obat lain dalam
aliran darah serta tingkat protein plasma.
Analisis farmakokinetik atau kinetika toksikan merupakan metode yang
sangat penting untuk menghitung kuantitas perjalanan waktu toksikan selama
dalam tubuh mulai dari proses penyerapan, distribusi, metabolisme hingga
ekskresi. Kinetika toksikan merupakan suatu metode untuk menangani racun
yang terlihat dalam konsentrasi plasma pada berbagai titik waktu. Dua
parameter farmakokinteika yang paling penting dalam menggambarkan
disposisi bahan kimia adalah volume distribusi dan klirens tubuh.
2
BAB II
ISI
A. Membran Sel
Selama proses penyerapan, distribusi dan eliminasi racun akan menghadapi
berbagai membran sel sebelum berinteraksi dengan jaringan target. Setiap
proses ini melibatkan translokasi bahan kimia di berbagai hambatan
membran, dari mulut atau mukosa dari membran kapiler, dan melalui seluler
serta membrane organel. Membran sel sebagian besar adalah matriks lipid
atau lipid penghalang dengan lebar rata-rata membran 75 A ˚. membran
digambarkan sebagai mosaik cair, yang terdiri atas bilayer fosfolipid yang
hidrokarbon berorientassi ke dalam, kepala hidrofilik berorientasi keluar,
intra terkait dan ekstra seluler protein dan membran melintang.
perbandingan lipid terhadap protein untuk membran myelin 5 : 1, dan untuk
mitokondria 1 : 5. hal ini sangat mempengaruhi distribusi racun. membrane
fluiditas dan fungsi komposisi lipid dapat berubah oleh suhu dan bahan kimia.
Perbedaan antara membran seperti kehadiran lipid, jumlah permukaan
lipid, perbedaan ukuran dan bentuk protein, ciri-ciri fisik ikatan sangat
mempengaruhi permeabilitas antara membran. sifat amfifatik membran dapat
mengatasi obat yang sangat polar terionisasi.
3
B. Mekanisme Transpor
Secara umum ada empat cara utama molekul kecil melewati membran
biologis, yaitu :
1. difusi pasif (melalui membran lipid)
2. filtrasi (melalui pori-pori berair)
3. transportasi khusus (dibantu oleh molekul pembawa)
4. endositosis (pinositosis untuk cairan dan fagositosis untuk padatan)
rute pertama dan ketiga sangat penting untuk mekanisme farmakokinetik.
1. Difusi Pasif
Sebagian besar obat-obatan dan racun melalui proses difusi sederhana.
Gradient konsentrasi menjadi kekuatan pendorong untuk melintasi membran.
4
kelarutan dalam lipid juga adalah penting. proses difusi ini berlanjut hingga
titik kesetimbangan dimana fluks bersih adalah nol sehingga tidak ada
persaingan molekul. difusi ini dapat dijelaskan oleh hokum Fick sebagai
berikut :
tingkat difusi = D x Sa Pc(CH-CL)
d
dimana D = koefisien difusi
Sa = luas permukaan membran
Pc = koefisien partisi
d = ketebalan membran
CH dan CL = konsentrasi pada kedua sisi membran (tinggi dan rendah).
koefisien difusi bergantung dari kelarutan racun dalam membran, berat
molekul dan molekul konformasi. Faktor lain yang penting yang
mempengaruhi koefisien difusi adalah viskositas membran. dimana
karakteristik fisikokimia ini harus selalu konstan dalam membran. Untuk
koefisien partisi yang dilihat adalah kemampuan dari racun atau kelarutan
dari suatu senyawa melewati lemak dan air. Tingkat pergerakan racun
melintasi membran dapat dinyatakan sebagai perubahan jumlah racun A, atau
konsentrasi racun C per unit waktu yang dinyatkan sebagai :
5
Da / dt = KA˚
dimana da/dt adalah laju kimia (meliputi proses dalam tubuh) dan K adalah
konstanta laju proses. setelah racun melintasi membran, agar cepat dihapus
dari bagian penerima baik dengan proses penyerapan ke dalam darah
maupun penghapusan dari organisme.
2. Transportasi khusus
Mekanisme ini penting untuk senyawa yang tidak memiliki kelarutan lemak
yang cukup untuk bergerak melintasi membran. protein plasma terkait,
spesifitas, penghambatan kompetitif, dan saturasi, digambarkan oleh
Michaelis-Menton sebagai model kinetika enzim dan dianggap lebih cepat dari
difusi sederhana. dan pada transport aktif dapat melampaui hingga
konsentrasi sama pada kedua sisi membran.
Secara umum, ada dua jenis proses transportasi yang dimediasi :
6
1. Pasif difasilitasi difusi melibatkan gerakan menuruni gradien
konsentrasi tanpa masukan energi.
2. Transpor aktif membutuhkan energi, dan transportasi terhadap
konsentrasi. Hal ini sering digabungkan untuk menghasilkan energi
enzim (misalnya, ATPase) atau pengangkutan lain molekul (misalnya,
Na +, Cl, H +) yang menghasilkan energi ketika mereka menyeberangi
membran. transportasi obat. Ada contoh di mana toxicants memiliki
kesamaan kimia atau struktural untuk bahan kimia endogen yang
mengandalkan mekanisme transportasi khusus ini untuk fisiologis
normal serapan dan dengan demikian dapat memanfaatkan sistem yang
sama untuk transportasi membran. contoh obat yang dikenal untuk
diangkut oleh mekanisme ini termasuk levodopa, yang digunakan dalam
mengobati penyakit Parkinson, dan fluorouracil, obat sitotoksik.
C. Sifat Fisikokimia Relevan Untuk Difusi
7
Sifat bahan kimia sangat berpengaruh pada mekanisme difusi pasif dan
dampaknya terhadap laju transportasi racun melintasi membrane, yaitu
ukuran molekul dan bentuk, kelarutan di situs penyerapan dan derajat
ionisasi. Permeabilitas, P (P = Pc × D), suatu zat nonpolar melalui membran sel
tergantung pada dua faktor fisikokimia: (1) kelarutan dalam membran (Pc),
yang dapat dinyatakan sebagai koefisien partisi obat antara fase berair dan
fasa membran, dan (2) difusivitas atau koefisien difusi (D), yang merupakan
ukuran mobilitas molekul obat dalam lipid. Oleh karena itu, kelarutan lemak
adalah salah satu hal yang paling determinan dari karakteristik
farmakokinetik bahan kimia, dan penting untuk menentukan apakah toxicants
sebuah mudah terionisasi atau tidak dipengaruhi oleh pH lingkungan.
1. Ionisasi
Bahan kimia secara luas dapat dibedakan dalam yang terionisasi dan yang
tidak terionisasi. obat-obatan (misalnya, antibiotik) dan beberapa toksikan
(misalnya, strychnine) baik asam lemah atau basa lemah terdapat dalam
larutan sebagai campuran bentuk terionisasi dan terionisasi. Umumnya,
obat-obatan dan racun harus dalam bentuk bermuatan atau terionisasi yang
akan diangkut oleh difusi pasif melintasi membran biologis. Hal ini karena
membran biologis bersifat lipid dan kurang permeabel terhadap bentuk
8
terionisasi bahan kimia. pH lingkungan (lumen saluran pencernaan dan
tubulus ginjal) dapat mempengaruhi transfer racun yang terionisasi dengan
meningkatkan atau menurunkan jumlah bentuk terionisasi dari racun
tersebut. beberapa obat amfoter (misalnya, tetrasiklin) dapat diserap dari
kedua lingkungan asam dan lingkungan basa. Pada dasarnya, jumlah obat atau
racun dalam terionisasi atau bentuk terionisasi tergantung pada pKa (pH di
mana 50% dari obat terionisasi) dari obat dan pH larutan. Fraksi yang
terionisasi dan tidak terionisasi dapat dihitung sesuai dengan persamaan
Henderson-Hasselbach.
2. Koefisien Partisi
Koefisien partisi adalah ukuran kemampuan bahan kimia untuk memisahkan
antara dua fase bercampur. Fase terdiri dari fase organik (misalnya, oktanol
atau heptana) dan fasa berair (misalnya, air). pelarut lipid yang digunakan
untuk pengukuran biasanya oktanol , selain itu (kloroform / air, eter / air,
minyak zaitun / air).
D. Jalur Penyerapan
Rute utama masuknya racun ke tubuh manusia adalah kulit, gastrointestinal,
dan pernapasan. penyerapan dermal merupakan rute paling bagus karena
rute ini merupakan metodologi yang langsung, sedangkan penyerapan
9
pernapasan atau gastrointestinal memerlukan instrumentasi khusus. selain
itu juga rute intraperitoneal, intramuskular, dan subkutan. Ketika masuk
langsung ke dalam sistem peredaran darah, intravena (IV) atau suntikan
intra-arteri dapat digunakan untuk melewati fase penyerapan. hal ini dapat
digunakan untuk mengukur sejauh mana penyerapan racun.
1. Tingkat Penyerapan
Hal ini digunakan untuk menentukan berapa banyak obat benar-benar
menembus membran penghalang (misalnya, kulit atau saluran pencernaan)
dan masuk ke aliran darah. area di bawah kurva (AUC) dari profil konsentrasi-
waktu untuk rute dermal dibandingkan dengan AUC untuk rute IV. Rasio nilai-
nilai AUC adalah bioavailabilitas mutlak, F:
F = (AUC)rute
(AUC) IV
10
Hubungan di atas berlaku jika dosis yang sama digunakan dengan kedua rute,
tetapi bioavailabilitas berbeda jika dosis yang berbeda digunakan:
F = AUC rute × Dosis IV
AUC IV × Dosis rute
selain itu teknik lain untuk melihat ekskresi obat atau racun ekskresi adalah
konsentrasi darah, terutama ketika konsentrasi darah atau plasma sangat
rendah. menggunakan persamaan yang sama, namun AUC diganti dengan
konsentrasi kimia dalam urin dan feses. Formulasi dapat menghasilkan
tingkat penyerapan yang sama tapi bioavailabilitas yang berbeda.
2. Penyerapan gastrointestinal
Toksikan yang sangat larut dalam lemak dan obat-obatan yang tidak larut
dalam cairan usus diubah dalam bentuk emulsi dan di bawa ke dalam larutan
melalui asam empedu. Basa Sangat kuat (mis, tubocurarine, succinylcholine)
dan asam kuat tidak mudah diserap dalam GIT tersebut. Semakin kecil ukuran
partikel racun dan bahan kimia, semakin besar penyerapan dalam GIT.
motilitas GIT memiliki dampak yang signifikan terhadap penyerapan GIT dari
racun. Sebagai contoh, gerakan cepat isi usus yang berlebihan dapat
mengurangi penyerapan dengan mengurangi waktu tinggal di GIT, sedangkan
kehadiran makanan di perut dapat menunda kemajuan obat dari lambung ke
11
usus kecil di mana sebagian besar penyerapan akan terjadi. Peningkatan
aliran darah splanknik setelah makan dapat mengakibatkan penyerapan
beberapa obat-obatan (misalnya, propranolol). Biotransformasi di GIT
sebelum penyerapan dapat memiliki dampak yang signifikan terhadap
bioavailabilitas racun. hidrolisis asam dari beberapa senyawa juga dapat
terjadi, dan enzim dalam mukosa usus dapat juga memiliki efek pada
bioavailabilitas oral.
3. Penyerapan Dermal
Ketebalan Kulit manusia adalah 3 mm (epidermis), hanya 0,1-0,8 mm, yang
menyediakan resistensi terbesar terhadap penetrasi racun. Lima lapisan
epidermis, mulai dari luar, yang strata korneum, stratum lucidum, stratum
granulosum, stratum spinosum, dan stratum basale. strata korneum adalah
penghalang utama untuk penetrasi, dan terdiri dari keratin mati dalam
matriks lipid ekstraseluler. Kulit bersifat sangat vascular yang menyediakan
kesempatan maksimal untuk transportasi lebih lanjut setelah molekul masuk
melalui epidermis. Pasokan darah dari dermis yang berada di bawah saraf dan
pengaruh humoral yang fungsinya mengatur suhu sehingga dapat
mempengaruhi penetrasi dan distribusi toksikan. Semakin lipofilik obat,
semakin besar kemungkinan akan membentuk depot di SC dan menjadi
12
lambat diserap dari waktu ke waktu dan dengan demikian memiliki waktu
paruh berkepanjangan.
4. Penetrasi pernapasan
Sel-sel yang melapisi saluran pernapasan dapat menyerap agen yang dapat
menyebabkan respon toksikologi. bagian penyerapan, yang merupakan
membran alveoli-kapiler, sangat tipis (0,4-1,5 m). Proses respirasi melibatkan
pergerakan dan pertukaran udara melalui beberapa bagian yang saling
terkait, termasuk hidung, mulut, faring, trakea, bronkus, dan saluran udara
mengakhiri berturut-turut lebih kecil di alveoli, dimana pertukaran gas
terjadi. Alveoli ini terutama terdiri dari tipe I pneumocytes, yang mewakili
40% dari semua sel tetapi penutup> 90% dari luas permukaan, dan tipe II
pneumocytes, yang merupakan 60% dari semua sel tetapi mencakup 5% dari
luas permukaan. Makrofag membentuk 90% dari sel-sel dalam ruang alveolar.
Jumlah udara ditahan di paru-paru meskipun ekspirasi maksimum. Dengan
demikian racun di udara pernapasan tidak mungkin dibersihkan segera
karena pelepasan lambat dari volume residual. tingkat masuknya uap-fase
toksikan dikendalikan oleh tingkat ventilasi alveolar, dengan racun yang
disajikan ke alveoli dengan cara terputus sekitar 20 kali / menit. Dalam
menentukan berapa banyak gas diserap, penting untuk mempertimbangkan
13
fraksi paru-paru yang berventilasi dan fraksi yang perfusi. deposisi partikel
pada saluran pernapasan terutama tergantung pada aerodinamis dari
partikel, Ukuran partikel, kerapatan, bentuk, higroskopisitas, pola
pernapasan, dan struktur saluran napas paru-paru.
E. Distribusi racun
1. Properti fisikokimia
Penyerapan racun ke dalam darah cukup tinggi sehingga memiliki dampak
yang signifikan di daerah lain dari tubuh. proses distribusi obat yang diserap
ke jaringan tergantung pada berbagai faktor fisiologis dan sifat fisikokimia
obat. Ada juga protein yang signifikan mengikat yang mempengaruhi
pengiriman obat ke jaringan. Ada beberapa sifat physiochemical dari racun
yang dapat mempengaruhi distribusinya. yaitu kelarutan lemak, pKa, dan
berat molekul. Rasio aliran darah ke massa jaringan juga berguna sebagai
indikator seberapa baik jaringan tersebut perfusi. Jaringan baik perfusi
termasuk hati, ginjal, dan otak, dan jaringan rendah perfusi meliputi lemak
dan tulang di mana ada eliminasi lambat dari jaringan tersebut. Jika afinitas
untuk jaringan target tinggi, maka bahan kimia akan terakumulasi atau
membentuk depot. Antibiotik tetrasiklin memiliki afinitas tinggi untuk
jaringan yang kaya kalsium dalam tubuh. obat antimalaria, chloroquine,
14
memiliki afinitas tinggi untuk melanin, dan obat ini dapat diambil oleh
jaringan seperti retina, yang kaya butiran melanin, dan dapat menyebabkan
retinitis dengan overdosis obat. afinitas untuk albumin dan lipoprotein adalah
berbanding terbalik dengan kelarutan air.
2. Volume Distribusi (Vd)
Setelah racun atau obat diserap dapat didistribusikan ke dalam berbagai
fisiologis cairan kompartemen. Total cairan tubuh merupakan 57% dari total
massa tubuh (0.57 L / kg). Plasma, cairan interstitial, cairan ekstraselular, dan
cairan intraseluler mewakili sekitar 5, 17, 22, dan 35% berat badan masing-
masing. Cairan ekstraselular terdiri dari plasma darah, cairan interstitial, dan
getah bening. Volume distribusi, Vd, didefinisikan sebagai volume cairan yang
diperlukan untuk mengandung jumlah total, A, obat dalam tubuh pada
konsentrasi yang sama seperti sekarang yang dalam plasma, Cp,
Vd =A/Cp.
Pengikatan racun di mana saja di luar kompartemen plasma, serta partisi
menjadi lemak tubuh, Dapat meningkatkan nilai mutlak Vd luar untuk cairan
tubuh total. Secara umum, racun dengan Vd besar adalah akibat dari jaringan
yang luas mengikat. Fraksi racun yang terletak di plasma tergantung pada
15
apakah racun mengikat untuk plasma dan komponen jaringan. Plasma
mengikat dapat diukur secara langsung, tetapi tidak mengikat jaringan.
Jumlah dalam tubuh = Jumlah dalam plasma + Jumlah luar plasma
Vd × C = Vp × C + VTW × CTW
dimana Vd adalah volume jelas distribusi, Vp volume plasma, VTW Volume
jelas jaringan, dan CTW konsentrasi jaringan.
F. Kinetika Toksikan
Toxicokinetics merupakan perpanjangan dari farmakokinetik. Tujuan utama
dalam melakukan analisis ini adalah untuk memberikan perkiraan
konsentrasi jaringan di situs target terkait dengan toksisitas. Setelah
memasuki tubuh, bahan kimia mulai mengubah lokasi, konsentrasi, atau
identitas kimia. kemudian diangkut oleh beberapa komponen dari sistem
peredaran darah, diserap oleh berbagai jaringan, atau disimpan; efek dari
tindakan kimia, didetoksifikasi, atau diaktifkan; senyawa induk atau metabolit
(s) dapat bereaksi dengan konstituen tubuh, disimpan, atau dihilangkan
Parameter farmakokinetik penting dikenal sebagai pembersihan (Cl) dapat
digunakan untuk menilai secara kuantitatif penghapusan dari racun. Jarak
16
didefinisikan sebagai tingkat racun diekskresikan relatif terhadap konsentrasi
plasma, Cp:
Cl = Tingkat ekskresi racun/cp.
Secara fisiologis klirens volume darah dibersihkan dari toksikan dengan
organ atau badan per satuan waktu. Analisis farmakokinetik yang diberikan
setelah pengumpulan darah atau sampel urin dan kimia yang tepat analisis
untuk menentukan konsentrasi racun di salah satu matriks biologi. tingkat
transportasi (dC / dt) sebanding dengan konsentrasi racun (C) atau
dinyatakan secara matematis:
dC/dt = KC,
di mana K adalah konstanta laju (fraksi per satuan waktu).
17
BAB III
PENUTUP
KESIMPULAN
Racun mudah terserap dalam tubuh, tetapi tubuh memiliki hambatan
anatomis dan fisiologi agar toksikan tidak terdistribusi ke jaringan target, baik
itu dengan mekanisme tranpor, memanfaatkan sifat fisikokimia untuk difusi,
jalur penyerapan, hingga pendistribusian racun yang kemudian dapat
dianalisis dengan metode kinetika toksikan yang dapat digunakan untuk
menilai secara kuantitatif penghapusan dari racun.
18