ROMATOLOJ‹DE KL‹N‹KARAfiTIRMALAR VE NESNEL TIP IV

Romatolojide Klinik Araflt›rmalar ve Nesnel T›p IV

Editör /Prof. Dr. Hasan Yaz›c›‹. Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›Romatoloji Bilim Dal›‹stanbul

Birinci bask› © Deomed, 2011.

Yay›n haklar› Romatoloji Araflt›rma ve E¤itim Derne¤i ad›na Deomed Reklam ve Yay›nc›l›k Ldt. fiti.’ne aittir. 5846 Say›l› Fikir ve Sa-nat Eserleri Yasas› uyar›nca tamam› ya da bir bölümü, resim, tablo, flekil ve grafikler yaz›l› izin al›nmaks›z›n elektronik ya da me-kanik yöntemlerle kopya edilemez, ço¤alt›lamaz ve yay›mlanamaz. Kaynak olarak gösterilmek kofluluyla al›nt› yap›labilir.

Yaz›c› (Ed.)Romatolojide Klinik Araflt›rmalar ve Nesnel T›p IV17 x 24 cm, VI + 84 Sayfa25 fiekil, 17 TabloISBN 978-975-8882-40-3

Önemli Uyar›:Bu kitab›n içeri¤i, temel ve klinik araflt›rmalarla sürekli geliflmekte olan t›p biliminin güncel bilgi düzeyi çerçevesinde oluflturul-mufltur. Editör ve yazarlar, kitab›n haz›rland›¤› zaman diliminde, özellikle tan› ve tedavi uygulamalar› ile ilgili olanlar baflta olmaküzere tüm verilerin güncel olmas› ve hatas›z bas›lmas› için özen göstermifllerdir. Konuyla ilgili bilgilendirme amac›yla haz›rlanm›flolan bu kitapta yer alan bilgi ve öneriler okuyucunun sa¤l›k sorunlar› ile ilgili t›bbi tan› ve tedavi yerine geçmez. Tan› ve tedavi uy-gulamalar› konusundaki sorumluluk kullan›c›lar›n kendilerine aittir; yay›nevi, editör, yazar, çevirmen, telif hakk› sahibi ve varsasponsor için ba¤lay›c› de¤ildir. Kitapta ad› geçen ticari markalar, özellikle ilaç adlar› bilgilendirme d›fl›nda bir amaçla sunulmamak-tad›r. Kullan›c›lar›n ilgili üreticilerin ürün bilgi k›lavuzlar› ya da prospektüs bilgilerine bakmalar›, flüpheli durumlarda bir uzmanadan›flmalar› önerilir. Ayr›ca kuflku uyand›racak pratik durumlar›n yay›nevine bildirilmesi rica olunur.

Deomed Yay›nc›l›kAc›badem Cad. ‹smail Hakk› Bey Sok. Pehlivan ‹fl Merkezi No: 7 Kat: 1 34718 Kad›köy / ‹stanbulTel: (0216) 414 83 43 Pbx Faks: (0216) 414 83 42www.deomed.com / e-posta: medya@deomed.com

Yay›nc› sertifika no: 17821

Bask› / Birmat Matbac›l›k (0212) 629 05 59Cilt / Güven Mücellit (0212) 445 00 04

Önsöz V

Romatizmal Hastal›klar› Anlamakta Düflünce Engelleri - Behçet Hastal›¤› Örne¤i 1Hasan Yaz›c›

Bilgilendirilmifl Olur 7Yusuf Yaz›c›

Bir Hastal›¤›n Tedavi Etkinli¤ininDe¤erlendirilmesi:K›r›m Kongo Kanamal› Atefli 15Önder Ergönül

Romatolojide Klinik Araflt›rmalarda S›k Görülen Yanl›l›k Örnekleri 23Hilal Maradit Kremers

Romatolojide Sonuç Ölçme Yöntemleri – OMERACT Süreci 35Maarten Boers

Kohort Çal›flmalar›n›n Analizinde Karfl›lafl›lan Zorluklar 43Maarten Boers

Romatoid Artrit ve Kardiyovasküler Hastal›k: Bir Klinik Program›ndan Al›nan Dersler 51Hilal Maradit Kremers

‹nteraktif Oturum I 57Hilal Maradit Kremers, Banu Çak›r

‹nteraktif Oturum II 67Banu Çak›r, Hilal Maradit Kremers

Dizin 75

III‹Ç‹NDEK‹LER

Romatolojide Klinik Araflt›rmalar veNesnel T›p IV

Geç ve zor da olsa “Romatolojide Klinik

Araflt›rmalar ve Nesnel T›p IV” de ç›kt›. Katk›s›

olan tüm arkadafllara, MSD firmas›na ve

Deomed yay›m evine içten teflekkürler.

Düzenleme Kurulu ad›na

Hasan Yaz›c›

VÖNSÖZ

Hasan Yaz›c›

RO

MA

T‹Z

MA

L H

AS

TA

LIK

LA

RI A

NL

AM

AK

TA

DÜ

fiÜ

NC

E E

NG

EL

LE

R‹

H.

YA

ZIC

I

1

ROMAT‹ZMAL HASTALIKLARIANLAMAKTA DÜfiÜNCEENGELLER‹ - BEHÇETHASTALI⁄I ÖRNE⁄‹

H. Yaz›c›

‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›pFakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›Romatoloji Bilim Dal›, ‹stanbul

Bu yaz›da, Behçet hastal›¤› örne¤i eksenin-de romatizmal hastal›klar› anlamaktaki düflün-ce engellerinden söz edilecektir. Behçet hasta-l›¤› örne¤inin seçilmesinin temel nedeni yakla-fl›k 30 y›ldan beri bu konu ile do¤rudan ilgile-niyor olmam›zd›r.

Tablo 1’de PubMed’de yay›mlanm›fl Behçethastal›¤› ile ilgili yay›nlar, kontrol grubu olarakyine Türklerin u¤raflt›¤› bir baflka konu olananemi ile ilgili yay›nlarla karfl›laflt›r›larak veril-mektedir. Burada, 1937’de Hulusi Behçet tara-f›ndan tan›mlanan Behçet hastal›¤› ile ilgili yay›nlar 1950’den itibaren taranm›flt›r. 1950-1959 aras›nda dünyadan toplam 73, Türki-ye’den 2 Behçet yay›n› vard›r. Ayn› dönemdeanemide ise dünyadan 8280 yay›na karfl›l›kTürkiye’den 7 yay›n bulunmaktad›r. Yani o dö-nemde Türkiye kökenli yay›n oran› Behçet has-tal›¤›nda %2.7, anemide %0.8’dir. 2000-2009dönemine gelindi¤inde Behçet hastal›¤›ndaoran ciddi bir art›flla %28’e ç›km›fl bulunmak-tad›r. Bu rastlant›sal bir durum de¤ildir. Temelnedeni daha çok insan›n bu konuyla ilgilenme-ye bafllamas›d›r.

Buradan giderek konumuz olan romatizmalhastal›klar› anlamakta düflünce engellerinigözden geçirirken Behçet hastal›¤›, bize uygunbir model olabilir.

Bildi¤iniz gibi patogenezle ilgili bir çok makale romatologlar›n ana u¤rafl alanlar› olankompleks hastal›klar›n genetik yatk›nl›k baz›n-da çevre faktörleriyle oluflur diye bafll›yor. fiekil 1’de kan›mca çok ilginç bir fikir iflleniyor.fieklin sa¤ taraf›ndaki e¤ride sigara içmeninsa¤kal›ma etkisi gösteriliyor. Görüldü¤ü gibisigara içmek yaflam beklentisini epey azalt›-yor. Soldaki e¤ride ise bir grup inbred, yani ay-n› genetik yap›y› tafl›yan s›çan›n yaflam e¤rilerivar. ‹nsan e¤risindeki y›llar› s›çan e¤risindekihaftalara çevirdi¤imizde e¤rilerin flekillerininasl›nda birbirlerine çok yak›n oldu¤u görülür.Yani burada aç›k bir stokastik olay vard›r. Ünlüepidemiyolog Alvin Feinstein’›n çok sevdi¤i birdeyim olan stokastik deyimi, bir taraftan flansaba¤l›l›k, öte yandan da bir dizi rastlant›sal ola-y›n birbirleriyle iliflkili olmas›n› ifade eder.Bunlar›n hele de zamanlar› de¤iflik olursa, herbirinin öz ritmi ve o iki ritmin birbirine uymas›

olgusu söz konusudur. Geneti¤in önemsiz ol-du¤unu söylemiyorum ama rastlant›sal olayla-r› unutmam›z ve her makaleye de belirli baz›kliflelerle bafllamam›z gerekir.

1994 y›l›nda, halen Kaliforniya’da yaflayanHalsted Holman taraf›ndan yaz›lan “Romatiz-mal Hastal›klarda Düflünce Engelleri” bafll›kl›çok önemli bir makale yay›mlanm›flt›r. [1] Benburada bir düflünce engeli daha eklemek isti-yorum; söz konusu yay›n bugüne dek sadece15 defa sitasyon alm›fl ve bence bu da bafll›bafl›na bir düflünce engeli çünkü çok güzel biryay›n.

Holman önce otoimmunite ile ifle bafll›yorve bir zamanlar (1950’li y›llarda) otoimmuniteyiromatolojide hemen tüm sebebi bilinmeyenhastal›klar› aç›klamak için kulland›¤›m›z›n alt›n›çiziyor. Dedi¤i y›llar, otoantikorlar›n yap›lar›n›nözellikle ultrasantrifüj ve elektroforez yöntem-leriyle anlafl›ld›¤› y›llar. Holman’›n kendisi de oy›llarda çok önemli bir temel bilimci. Kaliforni-ya’ya Rockefeller’dan, ünlü Kunkel’›n yan›ndangidiyor ve Stanford’da immunolojinin bafl›nageliyor. Ancak Kaliforniya’ya gittikten sonraotoimmunite-hastal›k iliflkilerinde yanl›fl birfleyler yap›ld›¤›n› anlamaya bafll›yor. Hepsin-den önce anormal buldu¤umuz fleyler her za-man zararl› olmayabilir; baz› anormallikler çokfaydal› olabilir diyor. ‹kincisi, redüksiyonizmdedi¤i kavram. Hastal›klar› her zaman tek birnedene indirgemeye çal›flt›¤›m›zdan yak›n›yor.Bir anormallik gördü¤ümüzde hastal›¤› hemenbuna ba¤lad›¤›m›za dikkati çekiyor. Öte yandant›p e¤itimi tamamen akut hastal›klara ayr›lm›flgibi. Biz hekimler kronik hastal›klar hakk›ndaiyi e¤itilmiyoruz. Kronik hastal›klar ve onlar›ntedavilerine yaklafl›m›m›z hiç de baflar›l› de¤il.Bu ba¤lamda oldukça çarp›c› olan flu örne¤i ve-riyor: O y›llarda sistemik lupus eritematozusta(SLE) anti-nükleer antikorlar (ANA) yeni bulun-mufl ve hekimler ANA pozitifli¤i görünce hemenyüksek doz kortizon veriyorlar. Ancak y›llariçinde anlafl›l›yor ki ANA’lar SLE’nin patogene-zinde rol oynam›yor ve sadece ANA pozitifli¤initedavi etmek ölümcüllü¤ü artt›r›yor.

Holman bundan sonra hastal›k oluflumu,özellikle çevre-genetik iliflkilerinde, çok çarp›c›bir örnekle yaz›s›na devam ediyor (Tablo 2).

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

2TTaabblloo 11:: Türkiye kaynakl› Behçet hastal›¤› ve anemiyay›nlar›n›n say› ve oranlar›.

YY››llllaarr BBeehhççeett ((DD)) BBeehhççeett ((TT)) AAnneemmii ((DD)) AAnneemmii ((TT))

11995500--5599 73 2 (2.7) 8280 7 (8)

11996600--6699 266 7 (2.7) 15933 17 (17)

11997700--7799 684 4 (0.6) 22978 35 15)

11998800--8899 1197 32 (2.7) 25557 65 (25)

11999900--9999 1473 217 (14.7) 32492 254 (78)

22000000--0099 2374 667 (28.1) 41287 848 (205)

TTooppllaamm 6073 920 (15.1) 147732 1236 (84)

D: Dünya; T: Türkiye (Behçet:1/100, Anemi:1/10,000)

TTaabblloo 22:: C3 farelerinde meme kanseri.[2]

� Sadece ayn› tür fareler taraf›ndan emzirilen fareler 1 yafldolay›nda hastal›¤a yakalan›yorlar (genetik).

� Tümör ancak emzirme s›ras›nda fareler Bittner virüsüyleenfekte olurlarsa ortaya ç›k›yor (çevresel).

� Fareler standart koflullarda tutulduklar›nda tümörün ortayaç›kmas› 364 günde (medyan) gerçeklefliyor.

� Fareler lüks koflullarda tutulduklar›nda ise tümörün ortayaç›kmas› 565 günde (medyan) gerçeklefliyor.

C3H fareleri var ve bunlar meme kanserine ya-kalan›yor. Fakat sadece ayn› tür fareler taraf›n-dan emzirilen fareler, belirli bir yafla geldikle-rinde hastal›¤a yakalan›yorlar. Bu tabii hastal›-¤›n genetik yönünü destekliyor. Ancak bu kan-ser ancak bu farelere emzirme s›ras›nda belirlibir virüs bulaflt›¤› zaman ortaya ç›kabiliyor.Demek yine bu kanser, bu yönüyle de çevrefaktörlerine ba¤l›. Ancak bu olay›n bir de çokilginç bir üçüncü boyutu var: Söz konusu fare-ler standart koflullarda laboratuvarda tutulur-sa medyan 364 günde ölüyor. Oysa ayn› fare-ler, özel özen gösterilir, daha rahat kafeslerdetutulur ve daha da az kan al›n›rsa bu kez dahauzun (medyan 565 gün) yafl›yorlar.

Hastal›k oluflumunda bunun yan›nda bir di-zi daha aç›klama bekleyen biyolojik olay var.Örne¤in hedef organ de¤iflkenli¤i hakk›nda çokaz fley biliyoruz. Yani Behçet hastal›¤› niye gidi-yor genital ülser yap›yor, üretrit neden spondi-litte oluyor da Behçet’te olmuyor gibi sorular›nkarfl›l›klar›n› anlam›fl de¤iliz. Bu gibi sorularlapek u¤raflmak yerine y›llarca, herhalde salt ko-layl›k nedeniyle tüm laboratuvar araflt›rmalar›-m›z› periferik kan örnekleri üzerinden yapt›k.Doku örnekleriyle çal›flmak görece oldukça ye-ni. Öte yandan seyir ayn› hastada de¤iflik za-

manlarda veya hastalar aras›nda çok de¤iflken-lik gösteriyor: Hasan’da böyle seyrediyor, Ah-met’te baflka seyrediyor. Kronikleflme nas›loluyor onu da bilmiyoruz pek. Genetik etken-lerle çevresel etkenleri, biraz evvel de¤indi¤imgibi, birbirinden ay›rmak öyle kolay de¤il. Belkide önümüzde bir dizi stokastik olay var.

Bir de, hastal›k nas›l geçiyor, nas›l oluyordiye çok araflt›r›yoruz ancak hastal›k nas›l ge-çiyor sorusunun yan›t›yla ilgilenen çok az. Birzamanlar Behçet’te yara iyileflmesiyle çal›fl›r-ken bu çok dikkatimi çekmiflti. Yak›n geçmiflte,Behçet araflt›rmalar›n› sistemik olarak irdele-yen bir araflt›rma yapt›k. En yüksek etki faktör-lü ilk 15 romatoloji, oftalmoloji, dermatoloji,genel t›p dergilerini ald›k ve Behçet sendro-muyla ilgili çal›flmalara bakt›k*. PubMed’degenel Behçet diye son 10 y›lda ç›km›fl ‹ngilizceve özgün makaleleri ele ald›k; derlemeleri, ol-gu bildirileri ve editöre mektuplar›n› ç›kard›k(Tablo 3). Tarama öncesi toplam makale say›s›602 iken say› 263’e indi. Yay›nlar› iki gözlemci,birbirinden ba¤›ms›z inceledi. Fikir birli¤ine va-r›lamad›¤› zaman en yafll›n›n fikri oldu, yaniben karar verdim. Toplam 7 adet makaledeböyle karar verildi. Yaz›lar› makale tipine göres›n›flamakta tabii baz› sorunlar ç›kt›. Örne¤in

RO

MA

T‹Z

MA

L H

AS

TA

LIK

LA

RI A

NL

AM

AK

TA

DÜ

fiÜ

NC

E E

NG

EL

LE

R‹

H.

YA

ZIC

I

3

fifieekkiill 11:: ‹nsan ve s›çanda sa¤kal›m e¤rilerinin karfl›laflt›r›lmas›.[3]

*Bu çal›flma kitab›n bask›ya haz›rlanma sürecinde yay›mlanm›flt›r. [4]

bir yaz›ya klinik tan›mlay›c› m› yoksa laboratu-var a¤›rl›kl› m› demek bazen çok zordur. Tabiisedimantasyon bakt›¤› zaman laboratuvara¤›rl›kl› demiyoruz ama bazen adezyon mole-külü bakmak da çok temel bilim olmuyor. Tablo 4’te görüldü¤ü üzere uzunlamas›na ça-l›flmalar oldukça azd›. Araflt›r›c›lar çok dahakolay olan kesitleme çal›flmalar› tercih etmifl-lerdi. Hastal›kl› kontrollere gelince, do¤rusubuldu¤umuza sevindim. Daha az ç›kaca¤›n›tahmin ediyordum. Hastal›kl› kontrollerin say›-s› fena de¤ildi; Behçet’te hastal›kl› kontrolgrubu olan çal›flmalar yapmay› giderek ö¤reni-yoruz. Güç hesab›nda ise çok sorun var; hiç ya-p›lmam›fl. ‹laç çal›flmalar›nda güç hesab› yap-man›n gere¤i art›k iyi biliniyor. Genetik assosi-yasyon çal›flmalar›nda da art›k ö¤renildi gibi.Ancak di¤er klinik çal›flmalarda ve özelliklehayvan çal›flmalar›nda güç hesab› hemen hiçyap›lm›yor.

Peki, baflka engeller var m›? Çok k›sa on-lardan biraz bahsedece¤im. Bir defa, küme yaratma yani lumping dedi¤imiz olay var. Kü-melemeyi sevenler (lumpers) veya ayr›mc›l›¤› sevenler (splitters) iyi bilinen tan›mlar. Otoim-mun hastal›klar, seronegatif spondartritler,Th1 ve Th2 yan›t, pasiimmun vaskülitler veotoinflamatuar hastal›k kavramlar› bir yerdehep böyle lumping örnekleri.

Seronegatif spondartrit kavram› üzerindebiraz duraca¤›m. Y›llar evvel Türk romatoid ar-tritlileri aras›nda HLA-B27 s›kl›¤›n› %19 dola-y›nda bulmufltuk [5]. Sa¤l›kl› kontroller aras›n-da ise s›kl›k %6-7 dolay›nda idi. Bu tabii kufl-kuyla karfl›land› çünkü yerleflik, zaman›n mo-das›, seronegatif spondartrit kavram›na tersdüflüyordu. Ancak baflka araflt›r›c›lar da roma-toid artritli hastalarda az da olsa artm›fl birB27 s›kl›¤› bildirmifllerdi. [6]

Tablo 5’te bu yöndeki baflka çal›flmalar daverilmektedir. [7-10] Ayr›ca, görece¤iniz gibiHLA-B27 hep kabul edildi¤i gibi akut anteriorüveitli ilgili de¤ildir. Pekala posterior üveitlede ilgili olabilmektedir.

Geçen ay, Arhritis and Rheumatism’de çokbüyük say›da dene¤i içeren bir aile, fenotip ça-l›flmas› yay›mland›. [11] Bu çal›flmada, Tablo6’dan da anlafl›laca¤› gibi, genetik bak›mdan

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

4TTaabblloo 33:: Behçet sendromu ile ilgili etki faktörü yük-sek ilk 15 ilgili dergide yay›mlanan çal›flmalarda anas›n›flama ve özellikler.

SS››nn››ffllaammaa

� Klinik tan›mlay›c›

� Klinik varsay›m s›nayan

� Kontrol ilaç çal›flmas›

� ‹laç çal›flmas› (di¤er)

� Temel bilim (insan)

� Hayvan çal›flmalar›

ÖÖzzeelllliikk

� Kesitlemesine

� Uzunlamas›na

� Tip 2 kohort

� Sa¤l›kl› kontroller

� Hastal›kl› kontroller

� Güç hesab›

� Negatif sonuçlar

TTaabblloo 44:: Yay›mlanm›fl çal›flmalar›n uzunlamas›na,hastal›kl› kontroller ve güç hesab› özelliklerine görekarfl›laflt›r›lmas›.

ÇÇaall››flflmmaa UUzzuunnllaammaass››nnaa HHaassttaall››kkll›› GGüüççss››nn››ff›› nn ççaall››flflmmaallaarr kkoonnttrroolllleerr hheessaabb››

Klinik tan›mlay›c›: 45 1 6 0Klinik varsay›m s›nayan: 16 1 8 0Öncelikli laboratuvar: 91 4 53 0

TTaabblloo 55:: HLA-B27 ve romatoid artrit iliflkisi ile ilgilidi¤er yay›nlar.[7-10]

� HLA-B27 ve posterior üveitA Rodriguez et al. Ophtalmology 1994A Anshu et al. Ophthalmologica 2007

� AS hastalar›n›n akrabalar›nda RA artm›fl s›kl›kta B Haar et al. Scand J Rheumatol 1987

� Sa¤l›kl› kontroller aras›nda HLA B27 pozitifli¤i %5 ikenkad›n RA hastalar›nda s›kl›k %25 MA Sheritt et al. Hum Immunol 1996

romatoid artrite en yak›n hastal›¤›n ankilozanspondilit oldu¤u görüldü. Ankilozan spondilit,romatoid artrite Sjögren’den veya SLE’den da-ha yak›n bulundu. Ne ilginç de¤il mi? Buradakidüflünce engeli ise lumping de¤il, splitting.Yani ankilozan spondiliti romatoid artritten ta-mamen ay›rma dogmas›. Behçet hastal›¤›ndada lumping/splitting ile ilgili bir tart›flma var.Biliyorsunuz Behçet hastal›¤› y›llarca serone-gatif spondartritlere sokulmaya çal›fl›ld› ve benbuna çok itiraz ettim. Ancak yak›n zamandagösterdik ki Behçet hastalar›n›n bir alt grubun-da (akneli olanlar) hem artrit hem de, aynenseronegatif spondartritlerde oldu¤u gibi, ente-zit var. [12] Ancak bu hastalarda B27 artm›fls›kl›kta bulunmad›¤› gibi di¤er Behçet hastalar›nda entezit bulunmuyor. Bu da lumping tehlikesine di¤er bir örnek.

Son olarak di¤er bir düflünce engeline, ge-netik assosiyasyon çal›flmalar›nda kontrolgruplar›na de¤inece¤im. Burada da büyük so-run var. Ailevi Akdeniz atefli (FMF) ile ilgili bir-çok makale hala FMF, MEFV genlerinin nedenoldu¤u bir hastal›kt›r diye bafll›yor. Oysa art›kbiliyoruz ki FMF’li hastalar›n en az 1/3’ünde bugenlere ait mutasyonlar yok. Bunun yan›ndabirçok di¤er hastal›kta de¤iflik derecede artm›fls›kl›kta MEFV mutasyonu bulunabiliyor. Bununnedeni de gayet aç›k. Birçok di¤er hastal›ktada yapt›¤›m›z gibi FMF-MEFV çal›flmalar›nday›llarca hastal›kl› kontrol gruplar› çal›fl›lmad›.

A. Gül: Giriflte belirtti¤iniz gibi genler veçevre faktörlerinin etkileflimi hastal›¤a katk›dabulunuyor, genler iyi kötü her insan için özgünbir kombinasyonda olufluyor. Fakat unuttu¤u-muz bir gerçek var ki, çevre de insana en azkendi genetik yap›s› kadar özgün olabiliyor.Yani çevresel faktörler de ubiquitous de¤il. Do-lay›s›yla çevreyi de ayn› random çerçeve içindede¤erlendirmek laz›m. Çevresel faktörlerin herbirisi de o kifli için özgün faktörler.

H. Yaz›c›: ‹nsano¤lunun %95’i inbred, di-¤er bir deyiflle tüm varyasyonunun ancak %5gende oldu¤unu düflünürsek, hastal›k oluflu-munda genetik farkl›l›¤a verilen önemi do¤rubir perspektife oturturuz. Genetik olarak dü-flündü¤ümüz olaylarda stokastik olaylar› daunutmamam›z gerek.

RO

MA

T‹Z

MA

L H

AS

TA

LIK

LA

RI A

NL

AM

AK

TA

DÜ

fiÜ

NC

E E

NG

EL

LE

R‹

H.

YA

ZIC

I

5

TTaabblloo 66:: Anne veya babada romatiod artrit oldu¤un-da standardize edilmifl insidans s›kl›¤› (SIR).

KKaarrddeeflfllleerr ÇÇooccuukkllaarr

RA 3.45 3.02AS3,03 2.96Skleroderma (lok.) 2.93 2.4Sjögren 2.54 2.25SLE 2.36 1.65Hashimoto/hipotiroidi 1.78 1.54Pernisiyöz anemi 1.74 1.53PR 1.41 1.32Ast›m 1.37 1.32

RA: Romatoid artrit; AS: Ankilozan spondilit; SLE: Sistemiklupus eritematozus; PR: Psoriazis

5. Yaz›c› H, Schreuder I, Yurdakul S, Özbak›r F.HLA-B27 in Turkish patients with rheumatoidarthritis. Ann Rheum Dis 1987;46:718.

6. Gran JT, Husby G, Thorsby E. The associationbetween rheumatoid arthritis and the HLA anti-gen DR4. Ann Rheum Dis 1983;42:292-6.

7. Rodriguez A, Akova YA, Pedroza-Seres M, FosterCS. Posterior segment ocular manifestations inpatients with HLA-B27-associated uveitis.Ophthalmology 1994;101:1267-74.

8. Anshu A, Chee SP. Posterior scleritis and itsassociation with HLA B27 haplotype.Ophthalmologica 2007;221:275-8.

9. Haar D, Mathiesen FK. The frequency of rheuma-toid arthritis among relatives of probands withdefinite ankylosing spondylitis. Scand JRheumatol 1987;16:281-4.

10. Sherritt MA, Tait B, Varney M, Kanaan C,Stockman A, Mackay IR, Muirden K, Bernard CC,Rowley MJ. Immunosusceptibility genes inrheumatoid arthritis. Human Immunol1996;51:32-40.

11. Hemminki K, Li X, Sundquist J, Sundquist K.Familial associations of rheumatoid arthritiswith autoimmune diseases and related condi-tions. Arthritis Rheum 2009;60:661-8.

12. Hatemi G, Fresko ‹, Taflç›lar K, Yaz›c› H.Increased enthesopathy among Behçet's syn-drome patients with acne and arthritis: an ultra-sonography study. Arthritis Rheum2008;58:1539-45.

A. Gül: Bazen flunu da unutmamak gereki-yor ki, bir nükleotid fark› bile bir insan›n hayat›n› de¤ifltirebiliyor. Hani o binlerce farkl›l›k d›fl›nda, bir nükleotid fark›. Dan Cas-ter’in bir laf› var, "çocuklara do¤ru hecele-menin önemini ö¤retmek için söylemek laz›m” diyordu, “bazen bir harfi hatal› yazmakgibi tek bir nükleotidin farkl› olmas› ciddi birdominant hastal›¤a neden olabiliyor”. Birüçüncüsü, buna zaman›m›z yetmez biliyorum,hep bunu tart›fl›yoruz; genetik çal›flmalardakontrol ihtiyac› var/yok meselesi. Hani, tan›m gere¤i farkl› bir çal›flma grubu oldu¤uiçin bu ayr› bir konu ama özellikle bu tüm genom iliflki çal›flmalar› pek çok hastal›kta yap›lmaya baflland›ktan sonra iyi kötü hemenhepsi ayn› test sisteminden geçmifl, s›nanm›flçok farkl› hastal›k örnekleri var. Dolay›s›yla,otomatik olarak asl›nda, büyük bir sa¤l›kl›kontrol ve büyük bir hasta kontrol seti ç›k›yor.

H. Direskeneli: Ben biraz konuyu de¤ifltire-ce¤im ama düflünce s›n›rlar› içerisinde kan›tadayal› t›bb›n, özellikle tedavi k›lavuzlar›n›ngeldi¤i yeri biraz tart›flabilir miyiz? Biz en sonbu büyük damar vaskülitleriyle ilgili k›lavuzuokuyunca, k›lavuz demeyelim de tedavi öneri-leri gibi olan bir metin var, hemen hepsi kan›tdüzeyi çok düflük olan noktalardan yola ç›ka-rak tavsiyelerde bulunuyor. fiimdi burada, birtaraftan da e¤ilim hep bu kan›t› elde etmeyeçal›fl›rken bu s›n›rl›l›klar› yaratm›yor mu?

H. Yaz›c›: Haner, çok do¤ru.

KAYNAKLAR

1. Holman HR. Thought barriers to understandingrheumatic diseases. Arthritis Rheum1994;37:1565-72.

2. Riley V. Mouse mammary tumors: alteration ofincidence as apparent function of stress.Science 1975;189(4201):465-7.

3. Hemminki K, Lorenzo Bermejo J, Försti A. Thebalance between heritable and environmentalaetiology of human disease. Nat Rev Genet2006;7:958-65.

4. Esen F, Schimmel EK, Yazici H, Yazici Y. An auditof Behcet's syndrome research: a 10-yearsurvey. J Rheumatol 2011;38:99-103.

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

6

B‹L

G‹L

EN

D‹R

‹L

M‹fi

OL

UR

Y.

YA

ZIC

I

7

B‹LG‹LEND‹R‹LM‹fi OLUR

Y. Yaz›c›

New York Üniversitesi RomatolojiBölümü, New York, NY, ABD

‹lk unutmamam›z gereken bilgilendirilmiflolurun (ya da ayd›nlat›lm›fl onam; ‹ngilizce in-formed consent) bütün klinik çal›flmalarda, he-nüz böyle bir çal›flma yapmak fikri akl›m›zageldi¤i andan itibaren ilk düflünmemiz gere-ken bir kavram oldu¤udur. Yine unutmamam›zgereken her hastan›n her akl›m›za gelen çal›fl-maya kat›lma zorunlulu¤unun olmad›¤› gibi bi-zim de her akl›m›za gelen çal›flmay› gerçeklefl-tirmek zorunlulu¤umuzun da olmad›¤›d›r.

Bilgilendirilmifl olurla ilgili ilk çal›flmalar,bilindi¤i üzere Nazilerin insanl›k d›fl› çal›flma-lar›na bir tepki olarak, hastalar›n girdikleri ça-l›flmalar›n hem yararlar›n› hem de risklerini eniyi flekilde bilebilmeleri için gerekenlerin liste-lenmesiyle bafllam›fl ve ilk Helsinki Deklaras-yonu 1964’te yay›mlanm›flt›r. Sonras›nda bugereklilikler Cenevre Deklarasyonu ve DünyaT›p Örgütü’nün ekledikleri baflka maddelerlehemen hemen bugünkü halini alm›fl ve sonolarak 3 y›l önce de küçük baz› de¤iflikliklereklenmifltir. K›saca bu deklarasyon hastay› ge-reksiz riske maruz b›rakan, yap›lmas› zorunluolmayan, bilimsel de¤eri bulunmayan çal›flma-lar› ve kötü planlamay› engellemeye çal›fl›r.Deklarasyonun tüm versiyonlar›n›n ilk cümle-sinde doktorun ilk görevinin, hastan›n iyili¤inive ç›karlar›n› gözetmek oldu¤una vurgu yap›l›r.Tabii hastan›n iyili¤ini gözetmek kavram› içine,ayn› zamanda hastan›n ifline yarayacak bir te-davi bulmak ya da o yönde bir ad›m atabilmekde girer.

Helsinki Deklarasyonu'nda özetle hastan›niyili¤i her fleyden önce gelir. Ama bazen, çoközel durumlarda, toplumun iyili¤i ön plandaolabilir. Arkadan çal›flma protokolünün detay-lar›ndan söz eden maddeler gelmektedir: Ça-l›flma neden yap›l›yor? Gerçekten bilinmeyenbir fley mi araflt›r›l›yor? Ya da çal›flma bitirildi-¤inde bilinenin üzerinde gerçekten hastan›nifline yarayacak bir ilerleme olacak m›? Deva-m›nda etik kurullardan söz edilmektedir. Etikkurulun ne yapmas› ve ne yapmamas› gerekti-¤i hakk›nda aç›klamalar vard›r. Bunun d›fl›ndahamileler veya do¤urgan yaflta kad›nlar, hapis-hanede olan hastalar gibi özel gruplar›n korun-mas› vurgulanmakta ve kat›l›m›n gönüllü olma-s› gerekti¤i üzerinde durulmaktad›r. Sonuçta

geçirmektedirler. Yani bilgilendirilmifl olurundevaml› olarak de¤iflebilen bir doküman oldu-¤u göz önünde bulundurulmal›d›r.

Çal›flman›n yap›lmas›na gerek olup olmad›-¤› bilgilendirilmifl olurda genellikle belirtilmez.Al›fl›lageldi¤i üzere hastaya yönelik bilgilendir-me, “sizde flu hastal›k var, bu hastal›kta bu ila-c›n öteki ilaçtan daha fazla yarar› olup olmaya-ca¤›n› ya da daha az zarar› olabilece¤ini dene-mek istiyoruz. fiu kriterlere uyuyorsan›z çal›fl-maya girebilirsiniz” fleklinde yap›l›r. Ama o so-rulan soruya nas›l gelindi¤i hiç aç›klanmaz.Hasta da genel olarak bilimsel bir ortamda ya-p›lacak bir araflt›rma çerçevesinde gerçektenbu bilinmeyen sorular›n karfl›l›klar› ortaya ko-nulursa bilimin ilerlemesine katk›da bulunmuflolaca¤›n› düflünebilir.

British Medical Journal’›n (BMJ) öncülü¤ü-nü yapt›¤› ve yavafl yavafl di¤er dergilerin deizledikleri bir koflul rutine dönüflmeye baflla-m›flt›r. Buna göre dergiye gönderilen bir yaz›dakonu ile ilgili daha önce yap›lm›fl ve Pub-Med’de yay›mlanm›fl bütün çal›flmalar› içerenbir özet sunulmad›¤› takdirde çal›flma dergi taraf›ndan kabul edilmemektedir. Örne¤in eklampside magnezyumun yararl›l›¤›n› gösteren yay›nlar 45 y›ld›r vard›r. Protokol son 20 y›lda öneri ve k›lavuzlara girmifltir. Oysa yeni çal›flma yapacak olanlar önceki refe-ranslara bakarlarsa sorular›n›n karfl›l›klar›n›zaten bulabileceklerdir. BMJ’nin alt›n› çizmekistedi¤i de budur.

Bir de ‹ngilizcesi seeding olan ve geçen y›lAnnals of Internal Medicine’da yay›mlanan [1],yenice bir kavram olan besleme çal›flmalar›var. Bu tip araflt›rmalar hedefi daha fazla pazarlama olan çal›flmalard›r. RADIUS ve ADVANTAGE çal›flmalar› besleme çal›flmalar›naiki tipik örne¤i oluflturur.

RADIUS 1 ve 2 olmak üzere iki bölümde yap›lan RADIUS çal›flmas› 2002-2005 y›llar›aras›nda ABD’de yürütülmüfltür. RADIUS 1’de,romatoid artrit tedavisinde ilk kez DMARD(semptomatik ilaçlar›n aksine, hastal›k seyrinide¤ifltirecek ilaçlar) bafllanacak hastalar›n kay-dolaca¤› bir veritaban› öngörülmüfltü. BuradaDMARD’›n tipi önemli de¤ildi. Çal›flmada 5,000hastal›k bir popülasyon ve sonuçta hangi tip

da, çal›flma hangi konuda olursa olsun, negatifya da pozitif bütün sonuçlar›n yay›mlanmas›gerekti¤i belirtilmektedir. Bu sadece iyi bilimaç›s›ndan de¤il, hasta hakk› aç›s›ndan daönemlidir.

Bilgilendirilmifl olur asl›nda herhangi birçal›flman›n en önemli dokümanlar›ndand›r.Temel asgari düzeyde, okuryazarl›k düzeyindeyaz›lmas› gerekir. Hastaya çal›flman›n gerekbilimsel yönü gerekse de kendisinin çal›flama-ya neden kat›laca¤› ve sonunda bu kat›l›m›nneden önemli olaca¤› en yal›n ve anlafl›l›r birdille anlat›lmal›d›r.

ABD’de iki tür etik kurul bulunmaktad›r. Bi-ri üniversiteye ba¤l› etik kurullar, di¤eri deözel etik kurullard›r. Lancet’te yay›mlanan biryaz›da, ABD’de co¤rafi aç›dan dengeli da¤›lm›flve o güne kadar çok dosyaya karar vermifl üçözel etik kurula, biyolojik bir ajan›n verildi¤i ve%20’ye yak›n bir ciddi yan etki görülme riski-nin belirtildi¤i sahte bir protokol gönderilerek,söz konusu sahte protokolün uygulanmas›ndabir sorun olup olmayaca¤› sorulmufltur. Kurul-lardan ikisi protokolü do¤rudan reddetmifl fa-kat biri çal›flmaya onay vermifltir. Ayr›nt›l› ince-lendi¤inde ayn› etik kurulun son befl y›lda ge-len 365 protokolden sadece bir tanesini red-detti¤i saptanm›flt›r. Özel etik kurullara üniver-sitelerden baflvuru say›s› %10 civar›ndad›r. Ge-ri kalan büyük ço¤unluk ise ilaç firmalar› veözel kurulufllar›n baflvurular› taraf›ndan olu-flur. Sonuç olarak, özellikle özel etik kurullardada sorun olabilir.

Protokolün onaylanma aflamas›yla devreyegiren bilgilendirilmifl olurun bildirmek istedi¤ianlam ço¤u kez çal›flma boyunca ayn› kalmaz.Doküman çal›flmaya bafllad›ktan sonra, sizinüniteniz ya da baflka ünitelerde görülen yanetkilere ve yeni beklenmedik olaylara göre de-vaml› olarak de¤iflen bir içeri¤e sahiptir. Sü-rekli güncellenen yan etki listelerine göre, ör-ne¤in bu yan etkilerden bir tanesi orijinal bilgi-lendirilmifl olurda yoksa sonradan etik kurulabildirilmekte ve bilgilendirilmifl olur de¤iflmek-tedir. Bu aflamadan sonra çal›flmaya kat›lanyeni hastalar için yeni doküman kullan›l›rken,çal›flmaya daha önce kat›lm›fl hastalar bu yeni-lenmifl bilgilendirilmifl olur çerçevesinde çal›fl-maya devam edip etmeme isteklerini gözden

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

8

hastada ne tip DMARD baflland›¤›n›n takibi he-deflenmiflti. Bu amaçla 200 kadar merkezdençal›flmaya kat›l›m talep edildi. Biz de zatentoplad›¤›m›z kendi verilerimizi, di¤er hastala-r›nki ile karfl›laflt›rmay› amaçlayarak bu yöndebir onay al›nca çal›flmaya kat›ld›k. Hasta bafl›-na 150 dolar ödeniyordu. RADIUS 1’de 5,000hastal›k hedefe ulafl›l›nca, ayn› verileri etan-ersept bafllanan hastalardan toplamay› hedef-leyen RADIUS 2 projesi sunuldu. Burada dahasta bafl›na 150 dolar bütçe ayr›lm›flt› ve RA-DIUS 2’deki hastalar›n RADIUS 1’deki hastalar-la karfl›laflt›r›lmas› amaçlan›yordu. Burada birproblem vard›; RADIUS 1’in bilimsel taraf›ndaönemli bir sorun yoktu. Fakat RADIUS 2, tambesleme çal›flmas› tan›m›na uyan bir projeydi.Hastaya di¤er bir ilaç yerine etanersept baflla-n›rsa 150 dolar bütçe verilecek olmas› pek bi-limsel de¤ildi. Oysa RADIUS 1 aflamas›nda ör-ne¤in 25,000 hasta hedeflenebilir ve bu popü-lasyonda pekala örne¤in 5,000 etanerseptbafllanm›fl hasta birikebilirdi. Sonuçta her ikiçal›flma etab›ndan da 5,000’er hasta topland›ama flu ana kadar sadece bir yaz› yay›mland›ve çal›flman›n sadece pazarlamaya yönelik ya-p›lm›fl olmas› kuflkusu giderilemedi.

Di¤er örnek olan ADVANTAGE çal›flmas›n-da, rofekoksib piyasaya ç›kt›ktan sonra,naproksen ile karfl›laflt›rmal› olarak üç ay bo-yunca ilac›n kullan›lmas›n› takiben hangisindedaha çok hastan›n üç ay› bitirdi¤i araflt›r›lmak-tayd›. Sonuçlar Annals of Internal Medicine’dayay›mland›. Fakat daha sonra, rofekoksibin le-gal sorunlar›n›n ortaya ç›kmas›n› takiben, fir-ma kay›tlar›na göre bu çal›flman›n sadece pa-zarlama bölümünde haz›rland›¤› ve doktorlar›nrofekoksib kullanmalar›n› kolaylaflt›rma amac›-n› güttü¤ü ortaya ç›kt›. Bu olayla birlikte buçal›flma ilk resmi besleme çal›flmas› olarak ka-y›tlara geçti. Tabii baflka birçok çal›flmada dasan›r›m hemen herkesin hissetti¤i ama olma-mas› gereken benzer durumlar söz konusu ola-biliyor.

Protokolle ‹lgili Sorunlar

En önemli sorunlardan bir tanesi çal›flmayabafllarken, s›nanacak ilac›n plaseboya veya di-¤er herhangi bir ilaca karfl› üstün olup olmad›-

¤›n›n gerçekten bilinip bilinmedi¤i sorusudur.Di¤er bir deyiflle ortada gerçekten bir bilimselbir çal›flma var m›d›r? Dürüst bir bilimsel çal›fl-mada çal›flman›n sonucunun s›nanacak lehineç›k›p ç›kmayaca¤› flansa ba¤l›d›r. Buna ekipozdiyoruz. E¤er denge yoksa ve ilac›n ifle yaraya-ca¤› hakk›nda kesin bir fikriniz varsa, zaten ça-l›flmay› yapmaya ya da en az›ndan plasebokullanmaya gerek yoktur.

Bir di¤er sorun çal›flman›n süresidir. Her-hangi bir çal›flman›n 3, 6 ya da 12 ay m› süre-ce¤i hakk›nda yerleflik kurallar pek yoktur. Örne¤in kronik bir hastal›k oldu¤undan romatoid artrit çal›flmalar›n› bir y›l olarak planlamakta, en az›ndan bir y›l boyunca klinikya da radyografik sonuçlar›n› görmekte faydavard›r. Ama romatoid artritte bir ilaç plaseboile karfl›laflt›r›lacaksa, gerçekten bir y›l devametmeye gerek var m›d›r? Hastaya “bunu sizeflu kadar ay uygulayaca¤›z” demeden önce çokiyi düflünülmesi ve hastan›n verilecek ilaca yada plaseboya o süre boyunca maruz kalaca¤›ak›lda tutulmal›d›r

Üçüncü sorun, çal›flma tamamland›ktansonra ne olaca¤›d›r. Genelde (en az›ndan NewYork Üniversitesinde bizim etik kurul) bununmutlaka orijinal dokümanlara eklenmesi isten-mektedir. Sözgelimi 6 ayl›k bir çal›flmada, ila-c›n piyasaya ç›kmas›na henüz 5 y›l var iken,çal›flma bittikten sonra o ilaç e¤er hastaya iyigelirse (ya da gelmese de) hasta ilaca devametmek istedi¤inde, firma ilac› sa¤layacak m›-d›r? Firmalar›n ancak 1/3’ü buna yanaflmakta-d›r. Bu da asl›nda etik bir durum de¤ildir ve bu durumun da her seferinde hastaya aç›klanmas› gerekir. Sorunun çözümü o kadar kolay de¤ildir ve belki de her araflt›rmaiçin ayr› ayr› düflünülmesi gereken bir durumdur.

Dördüncü bir sorun da çal›flmalar›n erkenbitirilmesidir. Örne¤in yak›nlarda, CRP’si yük-sek olan hastalarda statin kullan›m› ve onunkardiyak olaylara yol aç›p açmad›¤›n› araflt›ranbir çal›flma çok erken durduruldu; çünkü statinkullan›m›ndan yarar görüldü [2]. Genel olarakbak›ld›¤›nda erken yarar ya da zarar görülme-sine göre çal›flmalar durdurulabilmektedir. Fa-kat burada da büyük sorunlar söz konusudur.

B‹L

G‹L

EN

D‹R

‹L

M‹fi

OL

UR

Y.

YA

ZIC

I

9

ti. Merck’in firma olarak kendisinin çal›flmay›durdurmufl olmas›n›n sebebi sorunu iç analiz-de saptam›fl olmalar› idi. Ama Celebrex’in dur-duruldu¤u zamanda planlanm›fl bir iç analizsöz konusu de¤ildi. Ve bak›ld›¤› zaman daselekoksibde, naproksene göre daha fazlaölümcül olmayan kalp krizi say›s› görüldü. Oysa çal›flman›n as›l yap›lma sebebi kolondapolip olup olmad›¤› idi. Böylece erken durdu-rulan bu çal›flma iki y›l sonra yay›mland›¤› za-man ciddi bir sonuç ç›karmak pek mümkün ol-mad› çünkü hastalar yeterince takip edilme-mifllerdi. Çal›flma erken durduruldu¤unda po-lip sonuçlar›nda görülen yarar›n kalp krizi art›-fl›ndan daha fazla ya da az olabilece¤ini kestir-mek mümkün de¤ildi. Bu çal›flmada örne¤inailesinde kanser hikayesi olup polip prevensi-yonunu tercih ederek kat›lm›fl olan hastalarbulunabilirdi.

Benzer durum, ayn› ilaçlar›n Alzheimerüzerine olan etkilerini test etmeyi amaçlayanADAPT çal›flmas›nda da söz konusu oldu [3].Bu çal›flma da benzer sebeplerle durduruldu.‹ki y›l sonra sonuçlara bak›ld›¤›nda kardiyakolay aç›s›ndan plasebo ile istatistiksel aç›dananlaml› fark olmad›¤› görüldü. Böylece bu daAlzheimer sorusuna cevap verememifl bir çal›fl-ma olarak kald›. Ve bütün bu çal›flmalara gir-mifl hastalara da haks›zl›k edilmifl oldu.

Özetle çok güçlü delil olmad›¤› sürece ça-l›flmalar›n erken durdurulmas›na gerek yoktur.

“Gerçekten ayn› anda etki ve güvenlik ça-l›flmas› yap›labilir mi?” sorusu da çok önemli-dir. Buna en iyi örnek, flu anda sürmekte olanve FDA’in iste¤iyle planlanan selekoksib venaproksen tipi NSAID’lerin kalp krizine sebepolup olmad›klar›na yönelik PRECISION çal›fl-mas›d›r. A¤r›lar›n›n kontrolü için antienflama-tuar alan 20,000 hastay› inceleyen ve 2013’dekapanmas› planlanan bu çal›flmada primersonuç olarak kalp krizi, kalp krizine ba¤l› ölümya da ölümcül olmayan inmenin kompozit en-deksine bak›lmaktad›r. Çal›flman›n protokolüile ilgili her türlü detay›n biliniyor olmas›nakarfl›l›k bilgilendirilmifl olurunun içeri¤ine eri-flilememektedir. BMJ’nin hakemlerinden biri,flu ana kadar 10,000 hastan›n al›nd›¤› çal›flma-n›n bilgilendirilmifl olurunu görmek istedi¤in-

Örne¤in, çal›flma ilk durduruldu¤unda gö-rülen olumlu ilaç etkisinin boyutu, klinik iyilefl-me sonuçlar›, devam etmesi durumunda çal›fl-man›n sonunda görülebilecek olandan veyaplanlanan süreleri tamamlanm›fl çal›flmalarlak›yasland›¤›nda gözlenenden çok daha fazlaolabilmektedir. Yani bu çal›flmalar gerçek ha-yatta tekrarland›¤›nda, %50 olarak görülen iyi-leflme asl›nda %10 ya da %15 gibi çok daha azseviyelere inebilmektedir.

Ya da bütün hastalar ilaca ayn› sürede ma-ruz kalm›fl olmamaktad›r. Örne¤in, bütün has-talar›n temel karakteristiklerini ayn› tutmayaçal›flarak iki kola da 100’er hasta al›n›p rando-mize edildi¤inde, e¤er çal›flma üç ay sonradurdurulursa bir koldaki 100 hastan›n hepsininhenüz çal›flmaya girmemifl olabilece¤ini dü-flünmek gerekir.

Bir di¤er sorun özellikle daha az s›kl›ktagörülen ciddi yan etkilerin bu süre içinde görü-lemeyebilece¤idir. Örne¤in, TNF çal›flmalar›n-da genelde hemen tüm yan etkiler erken orta-ya ç›kmaktad›r. Etkisi iyi diye erken durduru-lan bir çal›flmada olas› geç bir yan etkinin gö-rülemeyece¤i aç›kt›r.

Bunun bilgilendirilmifl olur aç›s›ndanönemli bir yönü ise, hastaya “sen bize bedeni-ni veriyorsun, kan›n› veriyorsun, biz sana builac› verece¤iz; özellikle bundan sana bir iyilikgelece¤ini garanti edemiyoruz, ama en az›n-dan bilimsel bir çal›flmada genel bütün verilerebir katk›n›z olacak, toplumun ilerlemesi, bilim-selli¤in ilerlemesi konusunda bir katk›n›z ola-cak” sözü verilerek bafllanan bir çal›flman›n,firma taraf›ndan görülen fark›n yeterli bulun-mas› sebebiyle erken durdurulmas›ndan dola-y›, tüm hastalar için geçerli olmasa da en az›n-dan s›rf bu katk› u¤runa çal›flmaya girdi¤i var-say›lan hastalara haks›zl›k yap›l›yor olmas›d›r.

Burada en iyi örnek Vioxx ve Celebrex ileyap›lan, ilk Vioxx’un piyasadan çekilmesinesebep olan gastrointestinal polip çal›flmalar›-d›r. Burada bilindi¤i gibi Merck firmas›, bu po-lip çal›flmas›n› daha fazla kardiyak problemlergördükleri için kendisi durdurmufl ve bununüzerine FDA, ayn› tip çal›flmay› yapan Celeb-rex’in çal›flmalar›n›n da durdurulmas›n› ve ora-daki kardiyak olaylara da bak›lmas›n› istemifl-

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

10

de, çal›flman›n yürütücüsü olan ClevelandKlinik’teki ilgili araflt›rmac› bunu sunmakta te-reddüt yaflam›fl ve hiçbir gizlilik sözleflmesiimzalanmam›fl olmas›na karfl›n bu bilgilendiril-mifl oluru göstermemifltir. Oysa bilgilendirilmiflolur etik kuruldan geçer ve kurulun tan›m› ge-re¤i ilgili bölgede yaflayan kiflilerden en az birkifli kurul üyesidir. Di¤er bir deyiflle bilgilendi-rilmifl oluru görmek için araflt›rma ile ilgili fir-man›n görevlisi olmaya, doktor ya da hasta ol-maya gerek yoktur. Doküman› halktan birininçok rahatl›kla görebilmesi gerekir.

Çal›flman›n bilgilendirilmifl olurunda netam olarak ne söylendi¤i bilinmemektedir. Ça-l›flmaya girenler hem osteoartrit ya da romato-id artriti olan hem de kardiyak risk faktörü bu-lunan hastalar oldu¤una göre selekoksib ile minaproksen ile mi daha fazla kalp krizi geçirmeolas›l›¤›na sahip olduklar›n›n araflt›r›laca¤› m›söylenmifltir? Halk› ilgilendiren en önemli do-küman olarak bilgilendirilmifl olurun, klinik ça-l›flma protokollerinde oldu¤u gibi kay›tlara gir-mesi gerekir.

Bir di¤er nokta, bu konuda tek bafl›na ye-terince gücü (power) olmayan ama hepsininbirlikte de¤erlendirildi¤i meta analizde Cox-2inhibitörünün daha güvenli oldu¤u yönündesonuç veren 30 çal›flman›n yay›mlanm›fl olma-s›d›r. Hem gastroenterolojik hem de kardiyakaç›dan selekoksib ile naproksen aras›nda farkolmad›¤› görülmektedir. Sonuç olarak bu çal›fl-maya neden gerek duyulmufltur? Kardiyak riskiolan 20,000 hasta bu ilaçlar› boflu bofluna m›alm›fl olacakt›r?

Son verece¤imiz örnek, bir gruba etanersept, di¤er gruba metotreksat ve üçüncü gruba da ikisinin kombinasyonununverildi¤i TEMPO çal›flmas›d›r. Bu çal›flmadanç›kan ilk yaz›da [4] hastalar›n 1 y›l izlendi¤i vekombinasyonu alan hastalar›n di¤er gruplarda-kilerden daha iyi durumda oldu¤u belirtilmifl-tir. ‹ki y›l sonra, TEMPO 2. Y›l Çal›flmas› ad›yla,baflka bir dergide ikinci bir yaz› yay›mlam›flt›r.[5] Burada ise, daha önceki yaz›da hiç söz edil-meyen, çal›flman›n 3 y›ll›k bir prokolü oldu¤ubildirilmifltir. Çal›flman›n süresinin hastalarabafllang›çta ne flekilde söylendi¤i ya da hasta-lardan birinci y›l›n sonunda yeni bir bilgilendi-rilmifl olur al›n›p al›nmad›¤› bilinmemektedir.

Oysa birinci y›l sonunda en az›ndan etanerseptve metotrekstat alan hastalara, bulunduklar›çal›flma kolundaki sonuçlar›n hastal›¤› kontroletmede kombinasyon kolundaki kadar baflar›l›olmad›¤› söylenerek devam etme konusundaistekli olup olmad›klar› sorulmufl olmal›d›r.

Özellikle randomize kontrollü karfl›laflt›rmaçal›flmalar›nda çok say›da hastaya ihtiyaç ol-du¤undan bilgilendirilmifl olur al›n›fl›na görearzulanan say›da hasta toplanmas›nda güçlükvard›r. Burada ‹ngilizce’de opt-in ve opt-outolarak adland›r›lan kavramlar söz konusudur.Opt-in tan›m›, “e¤er bir çal›flman›z olursa banahaber verin” fleklinde bir ön bildirimi (olur)olan hastalar için kullan›l›r. Opt-out’da ise ge-nel olarak hastalar›n zaten klinik çal›flmalarlailgilendi¤i varsay›l›r. Bu iki farkl› yöntemle olu-flan kohortlar birbirlerinden farkl›d›r ve bu ne-denle ikisi aras›nda çal›flma sonuçlar› aç›s›n-dan fark ortaya ç›kabilmektedir. Bu durum,özellikle bizim ilgilendi¤imiz romatoid artritteönemli bir sorun haline gelmektedir.

ABD’de sadece ön olur veren hastalar›ngirdi¤i veritabanlar› vard›r. Kan ya da DNA ana-lizi gibi incelemelerde olur al›n›r. Fakat klinikveri toplanacaksa yani hastan›n fonksiyonu,a¤r›s›, yorgunlu¤u, eklem durumu incelene-cekse olur almaya gerek yoktur. Bunlar zatenromatolo¤un uygulamas› gereken rutinin birparças›d›r ve veri olarak toplanmas› için de ka-n›mca olur almak gerekmez. Ancak e¤er verilerretrospektif olarak kullan›lacaksa etik kurul iz-ninin al›nmas› uygundur. Biz kendi etik kurulu-muzda bunu uyguluyoruz çünkü prospektifolarak toplanan veriler retrospektif olarak ana-liz edilmektedir. Burada veritaban›ndaki bütünhastalar›n çal›flmaya al›nmas› do¤rudur. Çünküe¤er bunlar aras›ndan sadece zaman› ve fizik-sel aç›dan olana¤› bulunan (örne¤in tekerlekliiskemleye ba¤l› olmayanlar) hastalar, 7 sayfa-l›k bilgilendirilmifl oluru okuyup onaylamalar›istenerek çal›flmaya al›nacak olursa al›nacaksonuç farkl› olabilecektir.

Çal›flmaya Kat›lmama Hakk›

Hastalar klinik bir çal›flmaya kat›lmamahakk›na sahip olabilirler mi? Evans, ö¤rencile-rini stimüle etmek için ortaya koydu¤u bu so-

B‹L

G‹L

EN

D‹R

‹L

M‹fi

OL

UR

Y.

YA

ZIC

I

11

yoktur. Sadece veri toplanmas› s›ras›nda has-tadan al›nan izin yeterlidir.

Hasta otonomisi ve toplum yarar› bugünçözebilece¤imiz bir konu de¤il gibi görünse dehastay›, daha önceki hastalar›n çal›flmalara ka-t›lmas›yla ortaya ç›kan bilginin yarar›n› gördü-¤üne ikna edici yaklafl›m uygun bir yoldur. Herhastan›n bu sorumlulu¤u hissedip “benim debir katk›m olsun” düflüncesini hiç olmazsa ak-l›ndan geçirmesi gerekir.

Bir Kat›l›mc›: E¤er iki ilac›n bilinen bir fark›yoksa bilgilendirilmifl olura gerek yok dediniz.Ama araflt›r›c› e¤er ikisi aras›nda bir fark olma-d›¤›n› düflünse bu çal›flmay› zaten yapmaz. Ça-l›flman›n hipotezi fark olabilece¤i yönünde. Yi-ne de hastaya bir seçim hakk› tan›mak gerek-mez mi?

Y. Yaz›c›: Hakl›s›n›z ama fark olmad›¤›n›ndüflünülmesi kimsenin daha evvel fark› göster-memesinden dolay›d›r. Böyle bir çal›flma olma-d›¤›ndan doktorun olas› bir gerçek bir farktanhaberi yoktur. Ama gerçek bir fark varsa, onubilmekte de fayda vard›r. Bilmemenin kimseyeyarar› yoktur.

Ayn› Kat›l›mc›: Kesinlikle öyle ama meselayeni ç›kan bir ilaç için de onun plasebodan birfark› olup olmad›¤›n› bilmiyoruz.

Y. Yaz›c›: Ama bu dedi¤im yeni ç›kan birilaç için de¤il. Arthritis and Rheumatism’e sonbefl senede gönderilmifl yaz›lara bakarsan›z,plaseboyla karfl›laflt›r›lm›fl, ilaç firmas› taraf›n-dan yap›lan çal›flmalar içinde bir tane bile ne-gatif çal›flma yoktur. Her biri plasebodan iyibulunmufltur; sadece plasebodan daha iyi ol-duklar›n› biliyoruz. Onun da yap›lmas›n›n teksebebi, FDA’in kurallar›d›r. Art›k özellikle 7.TNF inhibitörü piyasa ç›karken hala plaseboçal›flmas› yap›lmas›na gerçekten gerek var m›diye düflünmek gerekir. Niçin direkt olarak me-totreksat almam›fl hasta versus TNF inhibitörütek bafl›na alacak hasta çal›flmas› ilk olarak ça-l›flma olarak yap›lm›yor? Asl›nda 7. TNF inhibi-törü için plaseboya karfl› veya metotreksat failure’a karfl› yap›lmas›nda hiçbir yarar bulun-mamaktad›r.

Di¤er Kat›l›mc›: Prospektif veri toplarkende toplanan verilerin analizi yap›l›rken de bil-

ruyu flu örnekle destelemektedir: Nas›l ki her-kese sevimsiz bir görev gibi de gelse vergi ver-me hem toplum için gerekli hem de zorunlu birödevdir, klinik çal›flmalara kat›l›m da bu çerçe-vede de¤erlendirilemez mi?

Buradan yola ç›karak, klinik çal›flmalardaböyle bir ortam var m›d›r sorusunu sorabiliriz.E¤er bir hastan›n tedavisi için kullan›labilecekilaçlar aras›nda herhangi birini seçmek için iyibir sebep bulunmuyorsa yani bilinen bir farkyoksa (örn. TNF inhibitörleri) ve iki ilaç aras›n-daki fark araflt›r›lmak istendi¤inde, bu çal›fl-maya gelen herkes aktif tedavi görecekse has-tan›n bilgilendirilmifl oluruna gerek yoktur.Çünkü herkes aktif ilaç alacakt›r. Örne¤in ro-matolojik bir tan›l› bir hastada metotreksatacevap al›namad›¤›ndan bir biyolojik ajan bafl-lanmak istendi¤inde hastan›n, hangi biyolojik ajan›n seçilece¤ine dair bir karar ver-me yetkisi olmad›¤› savunulabilir. Hastalarrandomize olarak, etanersepte, infliksimaba yada adalimumaba geçebilirler. Bunlar aras›ndafark olmad›¤› kabul edildi¤inden ve gruplar›nda dengesi söz konusu oldu¤unda hangi TNFinhibitörünün al›nd›¤›n›n önemi olmamas› ge-rekir. Böylece bu tip eflitlilik çal›flmalar› hemdaha k›sa sürede ve daha az maliyetle gerçekleflebilir hem de daha fazla hasta takipedilebilir. Ayr›ca, salt daha fazla para kazand›r-d›¤› için enjektabl ilaç vermek yerine infüzyonuygulamas› yapan özel muayenehane doktor-lar› örne¤indeki gibi olumsuz davran›fllar›n daengellenmesini de sa¤layacakt›r.

Sonuç

Sonuç olarak, bilgilendirilmifl olur sadecehastan›n çal›flmay› anlamas› için çok basit birdille yaz›lm›fl bir doküman de¤ildir. Çal›flman›nher aflamas›nda düflünülmesi gereken bir ol-gudur. Bunu sa¤lamak için de t›pk› protokol-lerde oldu¤u gibi herkes taraf›ndan ve her za-man eriflilebilir olmal›d›r.

Ancak bilgilendirilmifl olur aç›s›ndan hertürlü çal›flmaya da ayn› flekilde yaklaflmak ge-reksizdir. Eflitlilik çal›flmalar›nda bilgilendiril-mifl olur almaya gerek olmad›¤› düflüncesinde-yim. Ayr›ca bizim toplad›¤›m›z türde klinik veri-lerin analizinde de bilgilendirilmifl olura gerek

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

12

gilendirilmifl olur almaya gerek yok. Yani rutinyapt›¤›m›z bir fley ve dört sayfal›k bir formunuzun uzun doldurulmas›, etik kurul prosedür-leri...

A. Gül: Bu önemli bir konu, aman yanl›fl biryola gitmeyelim. Her türlü veri analizinde, etikkurulun izni al›nmal›d›r. Tek bir itiraz›m olacak.Bugün etik kurul izni alma ve veri analiziyle il-gili s›k›nt›lar sebebiyle bulunan ç›k›fl yolu vepek çok kifli taraf›ndan uygulanan formül pros-pektif belirli bir planla veri toplay›p retrospek-tif izin alma fleklinde. Bu bir hülle; bunu itirafetmek laz›m.

Y. Yaz›c›: Asl›nda bu normal olan fley. Herhasta geldi¤i zaman tansiyonuna ve ateflinebak›l›yor zaten. Hasta bir olur vermiyor.

A. Gül: Tam o noktada itiraz ediyorum. Buflekilde prospektif bir çal›flma düflünüldü¤ü za-man, genellikle rutinden bir miktar daha fazlatetkiki de rutin taramalara ekleyebiliyor. Amaher ne gerekçeyle olursa olsun, retrospektif deolsa, etik kurula dosya haz›rlamak o kadar zorbir ifl de¤ildir. Bu al›flkanl›¤› kaybetmemek ge-rekir. Yani ülkemizde zaten çok zor bu al›flkan-l›k yerlefliyor, aman ne olur, retrospektif verianalizi kiflinin kendi verisidir; izni olmadan in-celenemez.

Y. Yaz›c›: Etik kuruldan izin al›nmas›na ta-mamen kat›l›yorum. Zaten etik kuruldan izinalmak çok zor de¤il; zor olan, bilgilendirilmifloluru hastaya okutup o veriyi toplamak. Çünküher verinin toplanmas› için olura gerek yoktur.Dedi¤iniz gibi e¤er rutinde kullanmay› düflün-medi¤imiz bir fleyi s›rf biz buna ileride bakal›mdiye zorlama olarak rutine ekliyorsak tabii odo¤ru de¤ildir.

KAYNAKLAR

1. Hill KP, Ross JS, Egilman DS, Krumholz HM. TheADVANTAGE seeding trial: a review of internaldocuments. Ann Intern Med 2008;149:251-8.

2. Mora S, Ridker PM. Justification for the Use ofStatins in Primary Prevention: an InterventionTrial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)--can C-reactive protein be used to target statin therapyin primary prevention? Am J Cardiol2006;97:33A-41A.

3. Nissen SE. ADAPT: the wrong way to stop a clini-cal trial. PLoS Clin Trials 2006;1(7):e35.

4. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP,Gough A, Kalden J, Malaise M, Martín Mola E,Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, PedersenR, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial ofEtanercept and Methotrexate with RadiographicPatient Outcomes) study investigators.Therapeutic effect of the combination of etaner-cept and methotrexate compared with eachtreatment alone in patients with rheumatoidarthritis: double-blind randomised controlledtrial. Lancet 2004;363(9410):675-81.

5. van der Heijde D, Klareskog L, Rodriguez-Valverde V, Codreanu C, Bolosiu H, Melo-GomesJ, Tornero-Molina J, Wajdula J, Pedersen R,Fatenejad S; TEMPO Study Investigators.Comparison of etanercept and methotrexate,alone and combined, in the treatment ofrheumatoid arthritis: two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, adouble-blind, randomized trial. Arthritis Rheum2006;54:1063-74.

B‹L

G‹L

EN

D‹R

‹L

M‹fi

OL

UR

Y.

YA

ZIC

I

13

KIR

IM

KO

NG

O K

AN

AM

AL

I A

TE

fi‹

Ö.

ER

GÖ

NÜ

L

15

B‹R HASTALI⁄IN TEDAV‹ETK‹NL‹⁄‹N‹NDE⁄ERLEND‹R‹LMES‹:KIRIM KONGO KANAMALI ATEfi‹

Ö. Ergönül

Marmara Üniversitesi T›p FakültesiMikrobiyoloji ve Klinik MikrobiyolojiAnabilim Dal›, ‹stanbul

Bu yaz›da, K›r›m Kongo kanamal›ateflinden (KKKA) yola ç›karak, tedavinin de¤erlendirilmesi hakk›nda nelerle u¤raflt›¤›-m›z özetlenmeye çal›fl›lacakt›r. Burada amaçrandomize kontrollü çal›flma ne zaman ve nas›lyap›l›r sorusunu, ribavirinin KKKA etkinli¤iüzerinden ele almakt›r. Dünya Sa¤l›k Örgütü’nün 2007 raporunda, Türkiye KKKA ileöne ç›km›flt›r. Öncelikle çok k›saca KKKA hakk›nda bilgiler sunmak uygun olacakt›r.

K›r›m Kongo Kanamal› Atefli

KKKA dünyada 50. paralelin alt›nda görü-len bir hastal›kt›r, çünkü bu co¤rafyalar kene-nin yaflam alan›d›r. Biyotik de¤ifliklikler ve iklimle iliflkili oldu¤undan 50. paralelin üzerin-de görülmez, tamamen alt›nda görülür. Türki-ye olgu say›s›n›n en çok görüldü¤ü ülkedir [1].KKKA Afrika’da, Avrupa’n›n güneyi ve güney-do¤usu ile Asya ülkelerinde olan bir hastal›kt›r[2] (fiekil 1). ABD’de ve Güney ve Kuzey Ameri-ka’da da risk vard›r ama bugüne kadar olgubildirilmemifltir.

Türkiye’de olgu say›lar› giderek yükselmifl-tir. Son 8 y›lda 5,000 kan›tlanm›fl olgu görül-müfltür; %5 ölüm oran› vard›r. Son 8 y›l içeri-sinde 250 kifli hayat›n› kaybetmifltir. Kad›n-er-kek say›s› hemen hemen eflittir. Kene tabii kitemel risk faktörüdür. Hastal›k yaz aylar›ndak›rsal kesimde görülmektedir. Hastal›¤›n Türkiye çap›nda y›llara göre art›fl› fiekil 2’deverilmektedir. fiu anda 81 ilden olgu bildirilmifldurumdad›r. ‹ki temel viral sufl vard›r ve bunlardan bir tanesi ‹stanbul bölgesinde saptanm›flt›r [3].

Çevresel faktörler romatolojik hastal›klardaönemli olabilir. Bizim çok tart›flt›¤›m›z bir fleykuflkusuz iklim de¤iflikli¤inin rolüdür; özelliklevektörlerle bulaflan hastal›klarda. Bu bizim zaten tart›flt›¤›m›z bir fley olsa da her fley AlGore’un ünlü filminde öne sürdü¤ü, iklim ›s›n-d›kça hastal›klar›n birebir art›yor olmas› kadarda basit de¤ildir. ‹klim de¤iflikli¤inin mutlakarolü varsa da böyle bir korelasyon yapmak çokmümkün görülmemektedir.

Klinik aç›dan bakarsak, ilk önce viremi oluflur ve bu s›rada grip benzeri bir tablo

oluflur. Daha sonra hastalar›n belirli bir oran›nda kanamalar bafllar (fiekil 3). Bu kana-malar hastan›n her yerinden olabilir. En s›k bu-run kanamas› olmakla beraber di¤er birçok or-ganda da kanama görülebilir. Sonra bir kesimhastada dissemine intravasküler koagülasyongeliflir. Dissemine intravasküler koagülasyonbelirli bir orandad›r ve sonuçta bunlar›n %5kadar bir bölümünde ölüm görülür [4]. Baz›hastalar ise hiçbir semptom vermeksizin, yaniasemptomatik olarak, enfeksiyonu geçirmiflolabilirler. Burada ilk baflta viral yük kuflkusuzönemlidir. Ama romatologlar›n yo¤un u¤raflt›¤›sitokinler konusu bizim için de çok önemlidirve bu nedenle bu hastalardaki sitokin düzeyiy-le biz de çok ilgilenmekteyiz. Ölen hastalardaörne¤in, pro-enflamatuar sitokinler daha fazla-d›r yani TNF-alfa, interlökin-6, 1-6. Bunlar ölenhastalarda kesin olarak, istatistik aç›dan anlaml› bir biçimde daha yüksek düzeydesaptanmaktad›r [5]. KKKH’da ölen hastalardaantikor yan›t› olmamaktad›r ya da daha az geliflmektedir [6].

ortaya ç›kar. Domuz gribinde de hep öne ç›kartt›¤›m›z miyalji, atefl, kusma, bulant› gibibirtak›m semptomlar bütün viral hastal›klardaortakt›r. Viremi oldu¤unda, klinik dilde non-specific flue-like syndrome denilen tablo

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

16

fifieekkiill 11:: KKKA olgular›n›n da¤›l›m› [2].

fifieekkiill 22:: Türkiye’de 2002-2010 aras›nda y›llara göreKKKA olgusu say›lar›.

K›r›m Kongo Kanamal› Atefli Tedavisinde Ribavirin

Ribavirin, kanamal› atefllerde, örne¤inLassa atefli, Güney Amerika kanamal› atefli,Hanta, Rift vadisi ve K›r›m Kongo’da kullan›l-maktad›r. Ribavirinin in vitro KKKA virüsüne etkili oldu¤u kesin olarak gösterilmifl, labora-tuvarda kan›tlanm›flt›r [7]. Farelerde viremiyiinhibe etti¤i laboratuvar deneyinde gösteril-mifltir. Alternatif olabilecekler aras›nda da enetkili ilaç olarak tan›mlanm›flt›r. ‹n vitro çal›fl-malarda tart›flma yoktur ama klinik olarak henüz randomize kontrollü çal›flma yap›lma-m›flt›r. Ancak, belirli olgu serileri veya gözlem-sel çal›flmalar vard›r. Peki, bu ilac› nas›l de¤erlendirece¤iz? Dünya Sa¤l›k Örgütü, CDC(Centre for Disease Prevention and Control),ECDC (European Centre for Disease Preventionand Control) ilac› önermektedirler.

‹ran’dan Mardani ve arkadafllar› 2003 y›l›n-da yay›mlad›klar› çal›flmada ribavirinin anlaml›olarak etkili oldu¤unu iddia ettiler [8]. Sonra,Türkiye dahil pek çok ülkeden yap›lan gözlem-sel çal›flmalar ve olgu serilerinde ilac›n yararl›

olabilece¤i vurgusu devam etti [9]. Ancak 2009y›l›nda yap›lan bir çal›flmada, ilginç bir sonuçduyuruldu. Journal of Infection’da yay›mlananbu yaz›da, ribavirinin yararl› olmad›¤›, hatta za-rarl› oldu¤u bildirildi [10]. En az iki yazar›n›n tar-t›flmada belirtilen sonuçlara kat›lmad›¤›n› aç›kolarak belirtti¤i bu yaz› klinik pratik aç›s›ndanönemli bir farkl›l›¤a dikkat çekiyordu. Acaba butart›flmadan bilim, etik, çal›flma tasar›m›, maka-le yaz›m› konular›nda bir fleyler ö¤renebilir mi-yiz? Bu tart›flmay› ö¤renme arac› olarak kullan-mal›y›z. Baz› hekimler, “ribavirini hastalar›m›zaveriyoruz ve hiç fayda görmüyoruz, hastalar ölü-yor, ribavirin versek de vermesek de bir fley ol-muyor” fleklinde özetlenebilecek bir görüflü ifa-de ediyorlar. Klinisyenlerde görülebilen mal-praktise kap› aralayan bir özellik, kendi hastala-r›n› ve deneyimlerini genellefltirmek ve adeta bi-lime katk› gibi sunmak olabiliyor. Bütünü gör-meden, hesap kitap yapmadan, sadece, “benimolgum vard›, ribavirin verdim ama öldü” üzerin-den giden bir tart›flma. Asl›nda, “ribavirin etki-siz demek yerine ribavirin öldürüyor” denmeli-dir derken, sözü edilen yaz›da ciddi bir kan›t ol-madan ribavirinin kanama yaparak zarar verdi¤isöylenebilmifltir.

KIR

IM

KO

NG

O K

AN

AM

AL

I A

TE

fi‹

Ö.

ER

GÖ

NÜ

L

17

fifieekkiill 33:: KKKA enfeksiyonunda klinik seyir [4].

di olan hastan›n tedavi edilmesi e¤ilimi (the-rapy by indication) vard›r. Ciddiyeti hafif olana“ona vermeyelim, nas›l olsa geçecek” gibi bire¤ilimle birlikte AST, ALT bak›lan parametrelergibi belirli noktalarda “bunlar zaten iyi”, “hafifseyrediyor” ve sonras›nda “aaa, ciddileflti, yi-ne de ribavirin versek mi acaba?” benzeri dü-flünceler söz konusu olmakta, her ne kadar bizgeç evrede etkisiz desek de, çaresizlikten “yi-ne de acaba versek ne olur?” mant›¤› yer al-maktad›r. T›pk› di¤er benzer pek çok hastal›ktayap›ld›¤› gibi.

Tarihsel Kontrol veya Yar› Deneysel Bir Çal›flma

Bu arada tart›flmal› bir yaz› yay›mland› veben de bir editöryal yazd›m. “Efficacy of oral ribavirin treatment in Crimean-Congo haemorr-hagic fever” bafll›kl› yaz›da, daha önce “histo-rical control” olarak sunulmufl bir çal›flma bukez “quasi-experimental study” olarak sunul-makta idi [10]. Burada quasi’den kas›t flu: Tür-kiye’de K›r›m Kongo 2003’te tan›mland› ama2002’de olgular vard› ve hastal›k bilinmedi¤in-de ribavirin verilmiyordu. Dolay›s›yla 2002 ol-gular›n› bir historical control tarz›nda almayakimsenin itiraz› yok; tarihsel kontrol ile ayn›anlamda. Biz de öyle yapm›flt›k. ‹ran’dan Mar-dani de böyle yapm›flt›. Buradaki araflt›rmac›-lar da ayn› fleyi yapm›fllar. Ribavirin verilme-den önceki y›llarla verildikten sonraki y›llar›karfl›laflt›rm›fllar. Daha önce “historical con-trol” demifl olmalar›na ra¤men (ECCMID 2007,Münih’te sunum bafll›¤› historical control), daha sonra “quasi-experimental” tan›m›n› tercih etmifller [10,11]. Quasi-experimentalsözcü¤ünün Türkçe karfl›l›¤› yar›-deneysel amabunun deneyle ilgisi yok.

Bir Kat›l›mc›: Hakem raporlar›n› görebili-yor musunuz?

Ö. Ergönül: Hay›r göremiyoruz. Yazarlar di-yor ki, “fiimdiye kadar olan çal›flmalar› at›n birkenara, bu ribavirin yararl› de¤il.” Diyorlar ki:“126 tane ribavirin alan hastaya bakt›k, fatalite%7. Doksaniki tane ribavirin almayan hastayabakt›k, fatalite %11.9”. ‹statistikte her fleydenönce ç›plak veri önemlidir. Burada, demek ki

Ciddi Hastaya ‹laç Verme E¤ilimi(Confounding by indication)

Sa¤l›k Bakanl›¤›’n›n ilk verilerine göre,ribavirin alan hastalarda ölüm oran›n›n dahayüksek oldu¤u bildirilmiflti (Sa¤l›k Bakanl›¤›2004 y›l› verileri). Ribavirin verilen hastalar›n%12’si, verilemeyenlerin ise sadece %3.4’ü ölmüfltü. Ama neden böyleydi acaba? Çünkühastalar›n ciddiyetleri farkl›yd›. A¤›r hastalarbüyük hastanelere çok geç evrede geliyor, geçevrede ribavirin veriliyor hatta verilmeye çal›fl›-l›yor ama hasta ölüyordu. Diyelim hasta gel-dikten 12 saat sonra ölüyor. Bu hastaya ribavi-rin bafllanm›flsa da, ribavirin kolunda m› saya-ca¤›z? Ribavirin verdik, yararl› olmad› m› diye-ce¤iz? Ayr›ca, gastrointestinal kanamalar› olanbir hastada oral yoldan bir ilaç vermek ve yararbeklemek ne kadar do¤ru? Hematemezi olanbir hastaya oral ilaç verilebilir mi? Bu incelikle-re kaç merkez dikkat etti? Demek ki, hastalar›nciddiyetleri, semptom süreleri, semptomlar› vsfarkl›. Çal›flma tasar›m› yaparken yanl›l›klar(bias) ve kar›flt›r›c› de¤iflkenlerin (confounder)göz önünde tutulmas› gerekir. Retrospektif ça-l›flmalarda ciddiyet skalas› yararl› olabilir amaprospektif olarak kullan›m› pratik de¤ildir. Cid-diyet skalas›, 1989’da Güney Afrika’da,2006’da Türkiye’de tan›mlanm›flt›r, daha sonrada farkl› skala önerileri olmufltur. Hangi hasta-lar ciddi, hangisi de¤ildir? Çünkü burada hostfaktörler söz konusudur; antikor yan›ts›zl›¤›,immünolojik faktörler vard›r. Sonuçta baz› has-talar›n hastal›¤› daha a¤›r geçirdikleri çok aç›k-t›r. Burada akut bir hastal›ktan söz ediyoruz;bütün süre zaten 15 gün, 15 gün içinde ya ölür-sünüz ya kal›rs›n›z. Dolay›s›yla semptom son-ras› gün say›s› çok önemlidir. Çok kritik akutbir hastal›k oldu¤unda acaba tedaviye kaç›nc›günde bafllad›n›z? Prehemorajik dedi¤imiz gripbenzeri olan tablodur. Hemorajik dönem iseart›k sitokinlerin devreye girdi¤i, kanamalar›nbafllad›¤›, tamamen farkl› bir mekanizman›nsöz konusu oldu¤u bir tablodur. Ribavirin sa-dece prehemorajik, o grip benzeri evrede vire-minin oldu¤u noktada etkili olabilir. Onun d›-fl›nda ribavirinden etki beklemek çok da man-t›kl› görünmemektedir. Bundan baflka inefektifkullan›m da önemlidir; gastrointestinal sistemsemptomlar› ve geç kullanmak gibi. Ayr›ca cid-

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

18

ribavirin ölüm oran›n› %5 azaltabilir. Yani riba-virin alan tarafta %7 ölmüfl, almayan tarafta%12. Yaklafl›k %5 kifliyi kurtar›yorsunuz, buçok önemli bir rakamd›r. Yani 100 kiflide 5 kifli-nin kurtulmas› önemlidir. “Ama” diyorlar, “istatistik aç›dan anlaml› de¤il, p de¤eri 0.243;dolay›s›yla yarars›z”. Örneklem büyüklü¤ü ça-l›flmas› yap›lm›fl m›? Yap›lmam›fl. Örneklembüyüklü¤ü artt›¤› zaman p de¤eri anlaml› ola-bilir; ama kaç tane olursa örnekler? ‹statistikaç›dan anlaml›l›k için hasta say›s› yeterli de¤il-se klasik cümle olarak “it was found as benefi-cial but/although statistically not significant”denilir. Çünkü say›m›z artt›¤›nda sonuç anlaml›bulunabilir. Bütün yay›nlarda klifle laflardanbir tanesidir. fiimdi biz burada olsa olsa “pos-sible benefit var” diyebiliriz ama daha çok ol-gu gerekebilir. Hatta daha da ötesi, çok ilginç,bunlara bakarak “ribavirin zararl›, hastalardakaraci¤er ve böbrek organ yetmezli¤ine nedenoluyor” diyorlar. Bugüne kadar olgu olarak karaci¤er de böbrek yetmezli¤i de hiçbir flekilde bildirilmedi.

Bu konuda 2008 y›l›nda, Avrupa’dan veABD’den bilim insanlar›yla uluslararas› bir top-lant› yapt›k ve sorduk, “böyle bir çal›flma olur-sa plasebo kontrolünde kim olmay› ister?” di-ye, herkes sadece bir espri olarak anlad›. Yük-sek riskli H‹V kontaminasyonunda profilaksivermiyor muyuz? Gerçekten koruyucu oldu¤u-nu bilmesek de bu konuda randomize kontrol-lü çal›flma yap›labiliyor mu? Yan›t olumsuz.

Temel yanl›fllardan bir baflkas›, Kaplan-Meier e¤risi ve sa¤kal›m analizine iliflkindir.Sa¤kal›m analizi genellikle kronik hastal›klariçin kullan›l›r. Onkolojik hastal›klar, romatolo-jik hastal›klar, H‹V, kronik hepatit B veya C içinkullan›labilirler. Ancak söz konusu olan KKKAakut bir hastal›kt›r. Bütün hastal›k süresi zaten10 gündür. Akut hastal›klarda Kaplan-Meiere¤risine, sa¤kal›m analizine bakmak, kronikhastal›klarda oldu¤u kadar anlaml› olmaz.Kaplan-Meier e¤risinde ribavirin alan koldakihafif çökmeye dikkat çekerek, demek ki ribavi-rine ba¤l› yan etkilerden ölüm oldu¤u ileri sü-rülmüfl. Oysa zaten çal›flman›n bütününde, ri-bavirin alan grupta fatalite %7, almayan taraf-ta %12. Ayr›ca, bu durum bile hep söyledi¤imbir fleyi do¤ruluyor: Ribavirin alan hasta daha

ciddi hastad›r ve ilk günlerde kaybedilir. Riba-virini tam alamasa da, ad› ve grubu farkl› kod-lan›r. Buna ra¤men ribavirin kolunda ölüm ora-n› düflüktür.

Ve bu yaz› maalesef hakem denetimindengeçmifltir. Oysa yanl›fllarla dolu ve yay›mlan-mamas› gerek çünkü bu bulgulardan bu sonuç-lar ç›kmaz; bu kadar basit. Zaten yazarlar daayn› bulgulara bakarak daha önce böyle bir so-nuç ç›karmam›fllar [11], daha farkl› sonuçlaraulaflm›fllar ve bunu sözlü bildiri olarak duyur-mufllard›. Ama nas›l olduysa 4 y›l sonra ayn›bulgulara bakarken yorumlar› farkl›laflm›fl.

Güç ve Örneklem Büyüklü¤ü Hesab›

Güç (power) hesab›n›n yap›labilmesi içinpek çok bilgisayar yaz›l›m› var. Bu programlar,daha iyi bilinen istatistik programlar›nda oldu-¤u gibi, ücretsiz olarak da indirilebilirler. Diye-lim örne¤imizde oldu¤u gibi iki yüzdeyi karfl›-laflt›raca¤›z (two sample comparisons of pro-portions): %7 ve 0.11. ‹ki yüzdenin ya da oran-t›n›n fark›n› gösterebilmek amac›yla istatistikaç›dan anlaml›l›¤› yakalayabilmek için acabakaç olgu gerekir? Birbirlerine akraba iki kavra-m› hesaplayabiliriz, örneklem büyüklü¤üne bakabiliriz veya tersinden giderek çal›flman›ngücüne de bakabiliriz. Onu da hesaplamam›zmümkün. Önce örneklem büyüklü¤üne (sample size) bakal›m. Anlaml›l›k derecesi genelde 0.05 olarak belirlenir. Çal›flmam›z›ngücü %80 olsun. Olgular ve kontrollerin oran›-n› 1 olarak alal›m. Ç›kan sonucu ifade edersek,tip 1 hata 0.05, %5 hata koyarak, %7 ve %12ölüm ya da %93 ve %88 etkinlik aras›ndakifark› %80 olas›l›kla (çal›flman›n gücü) yakala-mak için her bir kolda 850’fler tane hastaya ihtiyaç var. E¤er her bir kolda 850’fler tanehastan›z olmadan, daha az say›da hastayla istatistik anlam bulamazsan›z, yarar› görülme-mifltir diyemezsiniz. Buradan hareketle çal›flman›n gücünü de hesaplayabiliriz.

Bir Kat›l›mc›: Peki siz olsan›z, bir klinisyenolarak ne kadar fark görmeyi hedeflersiniz builac› anlaml› kabul etmek için? Örne¤in banaarada %5 fark var deseler, ölümcül bir hastal›kiçin bu do¤ru ama size soru sorulsa ve bafltanplan›n›z› yap›yorken, yüzde kaç fark› görmeyi

KIR

IM

KO

NG

O K

AN

AM

AL

I A

TE

fi‹

Ö.

ER

GÖ

NÜ

L

19

olumsuz ç›kar. Buna da Tip 2 hata denir. Yani,denek say›s› azl›¤›ndan gerçekte olan bir farkayok demek. Aralar›ndan bir tanesi bana çokk›zd› ve ayn› dergide yan›t verdi, bu Tip 2 hatada nereden ortaya ç›kt› diye. Sevgili arkadafllarmaalesef tüm toplum olarak bilim düzeyimizbu. Problem buradan kaynaklan›yor.

Ö. Ergönül: Alfas›, yani tip 1 hata 0.05,p1/p2 oranlar›n› biliyoruz; %7-%11, hatta %12asl›nda, 11 de de¤il. Güç %11 ç›kt›. Yani bu ça-l›flman›n gücü, %11. ‹laç, erken evrede etkiliolabilir; bütün viral hastal›klarda oldu¤u gibi.Domuz gribinde oseltamivir ilk 48 saatte etkili.Öyledir, çünkü ilk evrede viremi vard›r. Bütünviral hastal›klarda mekanizma hemen hemenortakt›r. Yani viral hastal›klarda önce bir viremiolur, bu viremide viral yük artar vs. Buradasemptomlar nonspesifiktir. Sonra organlaraözel semptomlar geliflir, örne¤in kanamalar ortaya ç›kar. Erken kullan›mda ribavirin faydal›olabilir yönünde yay›nlar da var. Ribavirin,Dünya Sa¤l›k Örgütü’nün Temel ‹laçlar (Essential Drugs) listesinde yer almaktad›r; K›r›m Kongo endikasyonuyla. CDC’de benzer flekilde diyor ki, K›r›m Kongo’da randomizekontrollü çal›flma yok ama “the virus is sensiti-ve in vitro, it has been used in the treatmentwith some benefit”. E¤er bir “some benefit”varsa, siz hastas›n›z diyelim ki hasta oldunuzbafl›n›za geldi bu ifl, alacak m›y›z almayacakm›y›z? Bir hemflire veya doktorun eline i¤nebatsa, ki bu hastal›k nedeniyle 5 sa¤l›k çal›fla-n› kaybedildi, kendi çal›flan›n›z, hemflireniz eline i¤ne batt› bu hastal›ktan, verecek misinizvermeyecek misiniz? Uygulan›yor do¤al olarak.T›pk› H‹V profilaksisi gibi. Peki, nas›l randomi-zasyon olacak? Kimi ve nas›l plasebo kolunayerlefltireceksiniz? Benim de içinde bulundu-¤um ECDC uzman raporu net olarak flunu söy-lüyor: “Placebo controlled randomized studiesare regarded as unethical”. Çok aç›k!

Söz konusu makalede ismi olan ama bumakalede yaz›lanlara kat›lmayan ya da yaz›-lanlar› onaylamayan yazarlar da var. Bu yazar-lar, ulusal kongrelerde yap›lan toplant›lardabu elefltirilerini dile getirdiler ama belki deulusal ç›karlar ad›na yaz›n›n çekilmesi için ›srarc› olmad›lar.

hedefliyorsunuz? Bu %5’i bilmeseydik, belkibu hatal›. Belki bu çal›flman›n verileri 100 has-tadaki veriler gerçe¤i yans›tm›yor. Siz bafltangüç hesab›n› yaparken “ne kadar fark› görür-sem bu benim için iyi” derdiniz?

Ö. Ergönül: Mutlak bir yan›t olamaz, herduruma ve konuya göre de¤iflir. Örne¤inKKKA’da fataliteyi %5 indirmek bile önemlidir.Türkiye’de kliniklerde %10 fatalite var. Hepsinitoplarsan›z %5 oluyor, çünkü fataliteye hafifolgular› da katm›fl oluyorsunuz. %10 fatalitesiolan bir hastal›¤› %5’e indirmek önemli say›la-bilir. Bu sübjektif bir fley ama dedi¤iniz gibi,yani %1 çok daha iyi olur. Bu fark aç›ld›kça ör-neklem say›s› azal›r. Hani %10’dan %5’e indir-mektense %10’dan %1’e indirdi¤imiz zamandaha az hastaya ihtiyaç olacakt›r.

H. Yaz›c›: Görebildi¤im kadar›yla sa¤l›k yö-neticileri düzeyinde bu insanlara ribavirin veripvermemek gibi bir tart›flma var. Baz› arkadafl-lar da bu iflleri bir miktar ö¤renmifller, kontrol-lü klinik çal›flma diye direniyorlar. Esas›ndadurum bir yerde ac›kl›. Söz konusu ilaçta kon-trollü klinik çal›flma adeta ilac›n etkisiz oldu-¤unu göstermek için yap›lmak isteniyor. Y›llarevvel benzer bir olay oldu. Bir hekim ç›kt›,“Zakkum kansere iyi geliyor” diye beyanlarvermeye bafllad›. Bir akflam haberlerde kanserizakkumla geçti¤i söylenen 14 hasta tüm Türki-ye’ye tan›t›ld›. ‹ddia edilenin hiç de bilimsel ol-mad›¤› söylendi¤inde yöneticiler “Türk halk›-n›n bilimsel yarat›c›l›¤›na engel oluyorsunuz”diye bizleri suçlad›lar. Ondan sonra zaman›nünlü hocalar› zakkumu bilimsel olarak s›nama-ya kalkt›lar; bir yerde ribavirin olay›na çokbenzer bir flekilde. 80 tane terminal kanserliald›lar. “40’›na zakkum verece¤iz, 40’›na zak-kum vermeyece¤iz, bakal›m ne olacak” dedi-ler. Ve bunu bakanl›k destekledi. Ve ondansonra zakkumcu ilac› vermedi. Ben de tuttumCumhuriyet Bilim Teknik’te bir yaz› yazd›m “‹yiki zakkumcu bu ilac› vermedi” dedim. Niye öy-le yazd›m? Diyelim ki zakkum terminal kanserlihastalarda ölümcüllü¤ü %90’dan, % 80’e indi-riyor. Bu önemli mi? Tabii çok önemli. Ancakbunu istatistik olarak anlaml› gösterebilmekiçin yüzlerce hastada çal›flmak gerek. Öyle40’ar kiflilik 2 grupta çal›flma sonucu %100

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

20

Bir Kat›l›mc›: Teknik, k›sa bir fley soraca-¤›m. ‹laç çal›flmalar›nda güç hesab› genelde et-kinlik üzerinden yap›l›r ya, burada 12 vs 7 fata-lite de¤il de, %93 vs %88 etkinlik gibi hesap-lasayd›n›z, güç nas›l de¤iflirdi?

Ö. Ergönül: Burada ölmek veya sa¤ kalmaksonuç parametresi oldu¤u için her iki durumdada güç hesab› ayn› ç›kar. ‹ki orant›n›n karfl›lafl-t›r›lmas› seçene¤i ile devam etmek gerekir.

Moderatör (‹. Ertenli): Banu, siz bir fleysöyleyecek misiniz?

B. Çak›r: Ben yaz›y› ilk kez görüyorum, ko-nuflmay› da ilk kez duyuyorum. Arada da kal-mak istemem, oradaki iki yazar da arkadafl›m.Ama objektif birkaç fley söylemek istiyorum,asl›nda biraz flafl›rd›m. Oradaki tek epidemiyo-log asl›nda flu an epidemiyoloji kimli¤iyle de¤ilenfeksiyoncu olarak çal›flan bir arkadafl Türki-ye’de. Biraz s›k›nt› var gerçekten ama bir fleyivurgulamak istiyorum o yaz›yla ilgili. Hani bizim ö¤retmeye çal›flt›¤›m›z bir fley, buradada vurgulanmas›nda yarar var.

P de¤erlerini sevmiyoruz ama, hani bir fleyin yararl› oldu¤unu gösteremiyorsak zararl›m› diye de ayn› titizlikle bakmam›z gerek. Yarar üstünde bu kadar p de¤eriyle vurgulu-yorsa o zaman zarar›n da p de¤erlerini görmekisterim ben öyle bir çal›flmada. Yani ribavirinyararl› de¤il demifl ama zarar› var. Peki, o zaman zarar› ne? O iki p de¤eri aras›nda bizimbir vurgulama yapmam›z laz›m. O aç›dan yanl›fl de¤il.

Kaplan-Meier’e de flu aç›dan yanl›fl gözlebakm›yorum, flöyle bir hoflluk var: Ölüme ka-dar geçen süreyi de¤erlendirmek böyle hasta-l›klarda önemli. Ama dedi¤iniz fley flu aç›dando¤ru: Ribavirini ald›¤› süreyi de vurgulamakönemli. Yani, belki yine bir yaflam analiziyleama farkl› bir formatta, belki bir time-depen-dent, say› yeterli olursa, yaparak onu da vur-gulamak yararl›. Burada yaflam analizi yapmakyararl›, özellikle sizin vurgulad›¤›n›z gibi, ölü-me kadar geçen süre ne, hastan›n ilaca kadargeçen süresi ne, ilac› alma potansiyeli ne?

KAYNAKLAR

1. Ergönül Ö. Crimean- Congo hemorrhagic fever.Lancet Infect Dis 2006;6:203-14.

2. Formenty P, Schnepf G, Gonzalez-Marti Fn, Bi Z.International surveillance and control ofCrimean-Congo hemorrhagic fever outbreaks. In:Ergönül Ö, Whitehouse CA, editors. Crimean-Congo hemorrhagic fever. A Global Perspective.Dordrecht: Springer; 2007. p. 295-303.

3. Midilli K, Garg›l› A, Ergönül Ö, Elevli M, Ergin S,Turan N, fiengöz G, Öztürk R, Bakar M. The firstclinical case due to AP92 like strain of Crimean-Congo Hemorrhagic Fever virus and a field survey. BMC Infect Dis 2009;9:90.

4. Ergönül Ö. Crimean-Congo haemorrhagic fever.Lancet Infect Dis 2006;6:203-14.

5. Ergönül Ö, Tunçbilek S, Baykam N, Çelikbafl A,Dokuzo¤uz B. Evaluation of serum levels of IL-6,IL-10, and TNF-alpha in patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever. J Infect Dis2006;193:941-4.

6. Ergönül Ö, Çelikbafl A, Baykam N, Eren S,Dokuzo¤uz B. Analysis of risk factors among thepatients with Crimean Congo Hemorrhagic Fevervirus infection: Severity criteria revisited. ClinMicrobiol Infect 2006;12:551-4.

7. Ergönül Ö. Treatment of Crimean CongoHemorrhagic Fever. Antivir Res 2008;78:125-31.

8. Mardani M, Jahromi MK, Naieni KH, Zeinali M.The efficacy of oral ribavirin in the treatment ofcrimean-congo hemorrhagic fever in Iran. ClinInfect Dis 2003;36:1613-8.

9. Ergönül Ö, Çelikbafl A, Dokuzo¤uz B, Eren S,Baykam N, Esener H. The characteristics ofCrimean-Congo Hemorrhagic Fever in a recentoutbreak in Turkey and the impact of oral ribavirin therapy. Clin Infec Dis 2004;39:284-8.

10. Elald› N, Bodur H, Aflç›o¤lu S, et al. Efficacy oforal ribavirin treatment in Crimean-Congo haemorrhagic fever: a quasi-experimental studyfrom Turkey. J Infect 2009;58:238-44.

11. Elald› N, Bodur H, Çelikbafl A. Comparison of oralribavirin treatment in Crimean–Congo haemor-rhagic fever: a historical cohort study in Turkey.Clin Microbiol Infect 2007;13(Suppl 1): S48.

KIR

IM

KO

NG

O K

AN

AM

AL

I A

TE

fi‹

Ö.

ER

GÖ

NÜ

L

21

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

IK A

RA

fiT

IRM

ALA

RD

A S

IK G

ÖR

ÜLE

N Y

AN

LIL

IKÖ

RN

EK

LE

R‹

H.

MA

RA

D‹T

KR

EM

ER

S

23

ROMATOLOJ‹DE KL‹NIKARAfiTIRMALARDA SIKGÖRÜLEN YANLILIKÖRNEKLER‹

H. Maradit Kremers

Mayo Klinik Epidemiyoloji Bölümü,Rochester, MN, ABD

Bu yaz›da, klinik ve epidemiyolojikaraflt›rmalarda ve özellikle romatolojikhastal›klar›n klinik çal›flmalar›nda görülen vebir çal›flman›n keskinlik (precision) vegeçerlili¤i (validity) için önemli temel kavramolan yanl›l›k (bias) örneklerle ele al›nacakt›r.Verilen örneklerin bir bölümü romatolojikbaz›lar› ise di¤er hastal›klardan seçilmifltir.

Hata (Error)

Epimiyolojik ve klinik çal›flmalarda hata(error) ikiye ayr›l›r. Bir grup sistematik hata(systematic errors), bir di¤er grup ise rastgelehatad›r (random errors). Yanl›l›k (bias)sistematik hatalar grubunda yer al›r. Bunund›fl›nda, p de¤erleri, çal›flman›n büyüklü¤ü vbilgili olan hatalar ise rastgele hatalard›r.Sistematik hatalar ise örneklemin seçimi ileiliflkili (selection bias), verilerin toplanmas› ile ilgili (information ya da measurement bias),kar›flt›r›c› faktörlerden (confounder) kaynaklanan ve protopatik yanl›l›k (protopathic bias) olarak özetlenebilir (fiekil 1).

Rastgele hata kavram›yla keskinlik afla¤›yukar› kolkola giden, benzer kavramlard›r.fiekil 2’deki örnek bu kavram› oldukça basitbir flekilde aç›klamaktad›r. fiekilde gerçek kanbas›nc› de¤eri 90 mmHg olan yaklafl›k 20kiflilik bir grup hastan›n kan bas›nc› de¤erlerivard›r. De¤erler gerçek de¤ere yak›n olupancak rastgele bir flekilde da¤›lm›fllard›r.Buradaki kan bas›nc› de¤erinin olabildi¤incekeskin bir flekilde ölçülmesi örneklem büyük-lü¤üyle ba¤lant›l›d›r. Ne kadar büyük birörneklem al›rsak ve örneklemin de¤erlerini nekadar do¤ru bir flekilde ölçersek, güvenirlikaral›¤› (confidence interval) o kadar dar olurve o kadar do¤ru de¤ere yak›n (p de¤eridüflük) bir tahminde bulunulabilir.

Sistematik hata kavram› farkl›d›r. fiekil 3’deki örnekte görüldü¤ü gibi gerçek kan bas›nc› de¤eri yine 90 mmHg olsa da örneklemden elde etti¤imiz de¤erler, ölçümlerin yap›lmas› ya da hasta grubununseçiminden kaynaklanan hatalar nedeniylegerçek de¤erden çok daha farkl›d›r. Bunageçerlilik diyoruz. Geçerlilik ve yanl›l›k birbirleriyle ba¤lant›l›, kol kola giden

kavramlard›r. Gerçek de¤er ile tahmin edilende¤er aras›ndaki fark metodolojik problemler,yanl›fl örneklem seçimi yani gerçe¤iyans›tmayan toplumda çal›fl›lmas› nedeniyleya da verilerin toplanma kalitesiyle ilgili olabilir. Örne¤in bu örnekte kan bas›nc›n›ölçerken kullan›lan aletteki bozukluktan dolay›ölçümlerin hepsi yanl›fl yap›lm›flt›r.

Rastgele hata ile sistemik hata aras›ndakifark› ifade eden bir grafik fiekil 4’te verilmifltir.Burada X ekseninde örneklem büyüklü¤ü, Y ekseninde ise hata yer almaktad›r.Görülece¤i gibi örneklem büyüklü¤ü artt›kçarastgele hatan›n miktar› da o oranda azal›r.Oysa örneklem büyüklü¤ü ne kadar artm›flolursa olsun, sistematik hata o çal›flmadasürekli vard›r.

Örneklem büyüklü¤ünün ne kadar olmas›gerekti¤i de önemli bir di¤er sorudur. Örne¤inmetabolik sendromun, diyabetin ya da kardiyovasküler hastal›klar›n Türkiye’dekis›kl›¤› gibi baz› genifl kapsaml› çal›flmalarda,amaç s›kl›¤› göstermek olunca 40-50 bin kiflilikbüyük bir örneklemeler gerçekten gerek varm›d›r? Gerçekten de “büyük” her zaman iyide¤ildir. Arada, fayda-zarar dengesi gibi birdenge vard›r. Örne¤in her çizginin farkl› birörneklem büyüklü¤ünü gösterdi¤i fiekil 5’dekigrafikten anlafl›laca¤› gibi, bir aflamadan sonraart›k daha büyük bir örneklem alman›n bir faydas› yoktur. Örneklem büyüklü¤ü artt›kçagüvenirlik aral›¤› daral›r ama bir noktadanitibaren bu daralma yeni bir fley vermez (fiekil6). Örne¤in bir prevalans %30 bulunmuflsa, bu%35 ile %25 aras›nda bir de¤erdir. Tam, noktahalinde ifade gösterilebilecek bir de¤ereulaflmak gerekmez.

Bir di¤er önemli özellik de, yap›lançal›flman›n genellenebilmesi yani belli bir gruphastaya, d›flar›daki daha büyük bir hastatoplulu¤una ya da topluma genellenebilirolmas›d›r (generalizability) (fiekil 7). Birçal›flman›n asl›nda ilk önce kendi iç dengesiningeçerli (internal validity) olmas› gerekir. Di¤erbir deyiflle, kendi içinde problemleri olan bir çal›flman›n d›fla genellenmesi (externalvalidity) o kadar da önemli de¤ildir.

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

24

fifieekkiill 11:: Epidemiyolojide hata (error) s›n›flamas›.

fifieekkiill 22:: Rastgele hata örne¤i.

fifieekkiill 33:: Sistematik hata (bias) örne¤i.

fifieekkiill 44:: Örneklem büyüklü¤ü aç›s›ndan rastgele hataile sistematik hata aras›ndaki fark.

Bir de özellikle risk faktörleri ya da birtak›m ilaç etkileri aç›s›ndan bak›ld›¤›nda, baz›çal›flmalar›n illaki her ülkede yap›lmas›nagerek yoktur. Örne¤in bir risk faktörü olaraksigara kullan›m› ile akci¤er kanseri aras›ndaABD ya da Kanada’da gösterilmifl olan iliflkininTürkiye’de de geçerli olup olmad›¤›n›incelemeye gerek yoktur.

Ama genellikle, tarama ya da ankettarz›nda gösterilen çal›flmalarda bu durumfarkl›d›r. Örne¤in ‹stanbul’da oy da¤›l›m›n›nnas›l olaca¤›yla ilgili bir seçim anketini sonucunun e¤er Kars’ta geçerli olaca¤›n›düflünülmüyorsa o zaman ayr›ca uygulanabilir.Burada Türkiye geneline genelleme amaçlanmaktad›r.

Terminoloji aç›s›ndan ele al›nd›¤›nda, epidemiyolojik çal›flmalarda risk faktörü ile hastal›k aras›ndaki iliflkiye bak›l›rken, farmako-epidemiyolojik çal›flmalarda ilaç kullan›m› ile hastal›k aras›ndaki iliflki incelenir.Yaz›n›n bundan sonraki bölümlerinde verilenyanl›l›k örneklerinde de bu terminolojikullan›lacakt›r.

Basitçe sonuçlar›n gerçekten sapmas›fleklinde tan›mlanabilecek olan yanl›l›k (bias)verilerin toplanmas›, analizi, yorumlanmas›,yay›mlanmas› ya da meta-analiz tarz›çal›flmalarda derlenmesi aflamalar›ndan kay-naklanabilir. Yanl›l›¤›n yol açt›¤› en önemlisonuç gerçekten farkl› yorumlara, sonuçlaravarmakt›r. Klasik kitaplarda bulunan yanl›l›kçeflitleri, seçme yanl›l›¤› (selection bias),ölçme yanl›l›¤› (measurement bias) ve kar›flt›r›c›faktörlerden (confounder) kaynaklananyanl›l›kt›r. Bir de daha yeni bir kavram olan protopatik yanl›l›k (protopathic bias) vard›r.

Seçme Yanl›l›¤›(Selection Bias)

Olgu kontrol tarz› çal›flmalarda olgular›n vekontrollerin seçimi sadece hastal›k durumuveya kontrol durumuna ba¤l› olmal›d›r. E¤erolgular›n ve kontrollerin seçimi ilgilenilen riskfaktörleri ya da ilaç kullan›m›yla ba¤lant›l›(maruz kalma) ise seçme yanl›l›¤› (selectionbias) ortaya ç›kabilir.

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

IK A

RA

fiT

IRM

ALA

RD

A S

IK G

ÖR

ÜLE

N Y

AN

LIL

IKÖ

RN

EK

LE

R‹

H.

MA

RA

D‹T

KR

EM

ER

S

25

fifieekkiill 66:: Örneklem büyüklü¤ü ile güvenirlik aral›¤›iliflkisi.

fifieekkiill 77:: ‹ç ve d›fl geçerlilik.

fifieekkiill 55:: Örneklem büyüklü¤ünün dengesi.

lumda bacak a¤r›s› olan hastalar›n %30’unaderin ven trombozuyla ilgili tan›ya yönelik bir tak›m takipler yap›lmaktad›r. E¤er oral kontraseptif kullanan hastalarda, bu örne¤in%80 gibi bir oranla daha yüksekse yani belirlibir risk faktöründen dolay› bu hastalar tan›yayönlendiriliyorsa, oral kontraseptif kullanma-yan hastalar›n örneklemdeki oran› çok düflükolacak ya da kullananlar›n oran› çok fazla olacakt›r. Bu da referral bias tarz›nda seçme yanl›l›¤›na yol açabilecektir.

Prevalence bias, özellikle hastaneortam›nda yap›lan çal›flmalarda yeni olgularlailgilidir. Çünkü olgu kontrol çal›flmalar›ndahastan›n en erken aflamada yakalanmas› arzuedilir. Romatolojik hastal›klar›n teflhise kadargeçen bir tan› dönemi vard›r. Hastaolabildi¤ince erken yakalanmak istenir.Örne¤in romatoid artritte bu çok görülür. TNFkullanan hastalarda, ölümlerin ço¤u ya daenfeksiyonlar hep erken aflamada olmaktad›r.E¤er o erken aflamadaki risk araflt›r›lmakisteniyorsa, hastay› da olabildi¤ince erkenyakalamak gerekir. E¤er 7-8, 5-10 y›ll›k hastalar al›n›rsa, risk faktörleri prognozuyans›t›r. Örne¤in sadece belirli bir süre hastaolanlarda ilaç kullan›m› varsa, o zaman ilaç ilesonuç aras›nda bir ba¤lant› varm›fl gibigörünür. O yüzden ya erken olgular yani insidan olgular al›nmal› ya da risk faktörleriolgular›n verileri olabildi¤ince hastal›¤›n süresine göre gruplanarak (tabakaland›rma) incelenmelidir.

Bir baflka örnek olarak ele al›nabilecekNSAID kullan›m› ve demans riski iliflkisinde,uzun süredir bunamas› olan hastalar›nkat›ld›¤› çal›flmalarda NSAID kullan›m›n›n riski%50 düflürdü¤ü saptanm›flt›r. Oysa demanstan›s› yeni konan olgulara bak›ld›¤›nda, NSAIDkullan›m›nda yaklafl›k %20’lik bir risk düflüflübulunmufltur. Bu pek çok nedenden olabilirama en önemli problem, prevalan hastalar›nkullan›ld›¤› bu çal›flmada NSAID kullan›m›n›ndaha yararl› ve riski düflürüyor gibi görünme-sidir. Burada bunun d›fl›nda baflka önemli noktalar da belirtmek gerekir. Örne¤in bilgie¤er hastaya sorularak toplan›yorsa, uzunsüredir demans› olan hastalar›n NSAID kullan›m›n› (hastal›k öncesini) hat›rlama

Kohort tarz› ileriye dönük çal›flmalarda ise,kohortun sadece ilaç kullananlar ya da riskfaktörü olanlar olarak belirlenmesi gerekir.E¤er, özellikle retrospektif bir kohort çal›flmas›ise, sonuç kohortun belirlenmesini etkiliyorsaseçme yanl›l›¤› ortaya ç›kabilir.

Olgu kontrol tarz› çal›flmalarda, referralbias (Berkson bias) denilen yanl›l›k da olabilir.Bu tip yanl›l›k, hastan›n, örne¤in özellikle birromatolo¤a veya üniversitedeki romatolojimerkezine baflvurmas›ndan kaynaklananyanl›l›kt›r. Prevalence bias ise olgular›n yeniolgular de¤il de uzun zamand›r hasta olanolgular olmas› durumunda ya da verilerinanket tarz› topland›¤› olgu kontrolçal›flmalar›nda, hastalar›n geçmiflteki risk faktörleriyle ilgili bilgileri ne kadar iyihat›rlayabilmesiyle iliflkili yanl›l›kt›r.

Kohort çal›flmas›nda ise izleme s›ras›ndaçal›flmaya kat›lan herkesin takip edilememesiya da sadece belirli hastalar›n, sa¤l›¤›nadikkat eden hastalar›n çal›flmaya kat›lmas› gibi durumlarda seçme yanl›l›¤› (self-selection) ortaya ç›kabilir.

Hastanede yap›lan bir olgu kontrolçal›flmas›nda seçme yanl›l›¤›n›n nas›l ortayaç›kabildi¤ine bir örnek flöyle verilebilir:NSAID’ler ve gastrointestinal ülserlerle ilgilibir çal›flmada hastalar gastroskopi s›ras›ndaçal›flmaya al›nmaktad›r. Hastalar›n seçimi yada hastalar›n gastroskopiye gelmesi ilaç kul-lan›m›yla ilgilidir. Gerçekte toplumda midea¤r›s› olan hastalar›n %30’una gastroskopiyap›ld›¤› varsay›ld›¤›nda ve fakat e¤er NSAIDkullanan hastalar›n %80’i gastroskopiye geliyor ya da hastaneye yat›yorsa buçal›flmada belirgin bir flekilde referral biastarz›nda seçme yanl›l›¤› ortaya ç›kabilir. Çünkü NSAID kullanmayan olgular›n buçal›flmadaki oran› çok daha azd›r. Zira buçal›flmaya giren hastalar›n %80’i NSAID kullanmaktad›r. Yani olgu grubu birdenbireseçilmifltir ve çal›flma bafllamadan önce seçilmifl hastalardan oluflmamaktad›r.

Yine bununla ilgili çok benzer bir örnekolarak, oral kontraseptifler ve derin ven trom-bozu iliflkisini inceleyen hastane bazl› bir olgukontrol çal›flmas› verilebilir. Örne¤in bir top-

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

26

olas›l›¤› düflüktür (recall bias). Ya da demans› olan hastalar›n a¤r› efli¤i daha yüksek olabilece¤inden ve bu nedenle a¤r›y› hissetmemesinden dolay› bu insanlara daha az NSAID verilmifl olabilir (prescription bias).Buna ba¤l› olarak da NSAID sanki koruyucuymufl gibi görünebilir.

‹leriye dönük kohort çal›flmalar›nda ise en önemli yanl›l›k kayna¤›, self-selection ad›verilen, daha iyi prognozu olan veya kendineiyi bakan hastalar›n ya da ilaç kullananlar›nkohorta devam etmesidir. Bu tarz örnekler,özellikle post-menopozal hormon kullan›m› ya da vitamin kullananlarda kardiyovaskülerolaylar› incelerken görülmüfltür. fiimdilerdebiyolojikler ve TNF kullan›m›n›n kardiyovasküler riske etkisi incelenirken benzer flekilde sonuçlar› yorumlamada s›k›nt›yaflanmaktad›r. Romatoid artritte genellikleTNF kullanan hastalar›n daha a¤›r hastalaroldu¤u kavram› yayg›nd›r. Fakat son zamanlarda, “Acaba anti-TNF daha sa¤l›kl› veilac›n yan etkilerini tolere edebilecek ya da yanetki riski düflük olabilecek hastalara m› veriliyor?” örne¤inde oldu¤u gibi farkl› baz›yorumlar bafllam›flt›r. Bu tarz güçlükler degözlemsel çal›flmalar›n sonuçlar›n› yorumlarken sorun yaratmaktad›r.

Bir baflka yanl›l›k, survival ya da immortaltime bias olarak adland›r›l›r. Bu da son y›llarda tan›mlanan yanl›l›klardan biridir. fiekil8’de verilen örnekte, miyokard enfarktüsü geçirmifl hastalarda statinlerin etkinli¤i incelenmifltir. Grafikte X ekseninde miyokardenfarktüsünden sonraki günler ve Y eksenindede mortalite gösterilmektedir. Miyokard enfarktüsü geçirmifl bir hasta grubuna bak›ld›¤›nda ölümlerin ço¤unun erken aflamada, yani ilk 1 haftal›k, 2 haftal›k ya da 1 ayl›k dönemde olmas› do¤ald›r. Statin kullan›m›na da akut dönemden sonra bafllanmaktad›r. Miyokard enfarktüsünde ilk90 gün içerisinde statin kullan›lmaya bafllananhastalarda mortalite aç›s›ndan statinler koruyucu görünmektedir. Oysa koruyucu görünmesinin nedeni, erken aflamada ölenhastalar›n statin alma flans›n›n olmamas›d›r.E¤er çal›flman›n zaman ekseni s›f›rdan bafllat›l›yorsa, hastan›n ilac› almas› için bir

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

IK A

RA

fiT

IRM

ALA

RD

A S

IK G

ÖR

ÜLE

N Y

AN

LIL

IKÖ

RN

EK

LE

R‹

H.

MA

RA

D‹T

KR

EM

ER

S

27

fifieekkiill 88:: Örneklem seçiminden kaynaklanan (survivalya da immortal time bias) yanl›l›k örne¤i.

süre yaflamas› gerekir. E¤er analiz tam enfarktüs geçirdi¤i günden bafllat›l›yorsastatin kullananlar daha iyi yaflam›fl gibi yans›m›fl olur.

Protopatik Yanl›l›k (Protopathic Bias)

Protopatik yanl›l›k, hastal›¤›n ilk (erken)semptomlar›ndan dolay› ilaç al›nmas› nedeniyle ortaya ç›kar. Örne¤in NSAID kullanmakta olan hastalardan oluflan bir veritaban› çal›flmas›nda, hasta grubunda mide a¤r›s› bafllad›¤› için kulland›¤› NSAID de¤ifltirilip koksib verilen hastalar›n bir k›sm›nda kanama olmufltur (fiekil 9). E¤er çal›flma mide a¤r›s› ile birlikte bafllat›lm›flsaönceki olaylar görülmeyece¤inden bu kanamabu koksibe ba¤l›ym›fl gibi görünür. Oysa sonuçyani kanama büyük olas›l›kla önceki NSAID’eba¤l›d›r.

Miyokard enfarktüsündeki ani ölümlerin,enfarktüsün erken semptomlar› dolay›s›ylaverilen cisapride ba¤land›¤› çal›flma bir baflkaörnek olarak verilebilir (fiekil 10). Oysa bu ilac›n verilmesinin nedeni buradaki erkensemptomlard›r. Ayn› örnek aspirin ve Reyesendromu iliflkisinde de kurulabilir.

Örneklenen protopatik yanl›l›¤›n yan› s›raters protopatik yanl›l›k (reverse protopathic bias) da söz konusu olabilir; NSAID’lerin demans üzerindeki koruyucu etkisi ters birprotopatik yanl›l›k örne¤i oluflturabilir. ErkenAlzheimer semptomlar›ndan dolay› de¤iflik vebirden fazla ilaç alan hastada bu ilaçlardan baz›lar›n›n reçeteden eksiltilerek tedavinin basitlefltirilmesi amaçland›¤›nda NSAID’lerin ohasta grubunda koruyucu görünebilmesi gibi.Ya da terminal dönemdeki bir kanser hastas›nda, profilaktik bir tak›m ilaçlar›n kullanmas›na gerek olmad›¤› ve sadece rahatlat›c› ilaç kullanmas› gerekti¤i düflünülerek NSAID’lerin kesildi¤i durumda,NSAID’lerin mortaliteyi düflürüyor gibi görünmesi, ters protopatik yanl›l›¤a baflka birörnek olarak verilebilir. Oysa burada hasta zaten belirli bir çark›n içine girmifltir fakat sadece NSAID, sadece kullan›m›n›n kesilmesinden dolay› koruyucu görünebilir.

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

28

fifieekkiill 99:: NSAID kullan›m› ve gastrointestinal kanamailiflkisinde protopatik yanl›l›k örne¤i.

fifieekkiill 1100:: Miyokard enfarktüsü ile cisaprid iliflkisinde(a) ve aspirin ile Reye sendromu iliflkisinde (b) proto-patik yanl›l›k örne¤i.

Ölçme Yanl›l›¤› (Measurement Bias)

Ölçme yanl›l›¤›, olgu kontrol tarz› çal›flmalarda hastalar›n selektif bir tak›m olaylar› ya da risk faktörlerini hat›rlamalar›, bu bilgilerin ailelerden toplanmas› ya da -sony›llarda çok fazla konuflulmam›fl olsa da önemli olabilecek bir di¤er faktör olan- çal›flma hipotezlerini bilerek görüflmeyi yapanhemflirenin flüphesinden kaynaklanan ölçümhatalar› fleklinde olabilir. Kohort çal›flmas›ndaise doktorun tan›y› tahmin edebilmesi veya hipotezi bilmesinden kaynaklanabilir. Bilinmesi gereken önemli nokta, ölçüm hatas›n›n her çal›flmada oldu¤udur. Fakatönemli olan bunun gruplar aras›nda farkl› olupolmamas›d›r. E¤er rastgele ise, karfl›laflt›r›langruplar›n ikisinde de ay›rt edici olmayan (non-differential) ölçüm hatas› varsa, bu durum genelde sonuçlar› çok olumsuz etkilemez. Bir örnek verelim.

1000 hastal› olgu kontrol tarz›nda bir çal›flmada olgular›n 600 tanesinin bir ilac› kulland›¤›n›, 400 tanesinin ise kullanmam›fl oldu¤unu varsayal›m (Tablo 1). Kontrol grubunda ise 300 kiflinin ilac› kulland›¤›, 700kiflinin kullanmad›¤› saptanm›fl olsun. Bu çal›flmada, gerçekte odds oran› 3.5’tir. E¤ernon-differential, yani rastgele iki grupta da birölçüm hatas› varsa, örne¤in bu hata ilac› kullanan hastalar›n %50’sini ilgilendiriyorsabu insanlar ilaç kullanmayan grubuna kat›l›r.Çal›flma grubundaki 600 olguluk ilaç kullanangrubunun 300 tanesi kullanmayanlar grubunagider. Kontrol grubunda da gerçekte ilaç kullanan 300 hastan›n yar›s› ilaç kullanmayantarafa geçince odds oran› 2.4 bulunur.

Rastgele olan ölçme hatalar›, odds oran›n›azalt›r. Oysa hata gruplar aras›nda farkl›ysa,araflt›rma sonuçlar›na etkisi daha sorunludur.Buna ay›rt edici (differential) ölçüm hatas› ad›verilir. Olgularda veya kontrol grubunda dahafazla olabilir ve bu differential ölçüm hatas›n-daki sorun, her iki yöne de gidebilir. Yani gerçekte etki varken etki yok fleklinde ya datersi sonuca yol açabilir. OTC ilaçlar›n kullan›mkay›tlar›n›n bulunmas› genellikle zordur.

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

IK A

RA

fiT

IRM

ALA

RD

A S

IK G

ÖR

ÜLE

N Y

AN

LIL

IKÖ

RN

EK

LE

R‹

H.

MA

RA

D‹T

KR

EM

ER

S

29

TTaabblloo 11:: Olgu kontrol çal›flmas›nda non-differentialölçüm hatas› örne¤i.

S›f›ra do¤ru gidenyanl›l›k

GGeerrççeekk ‹‹llaaçç

KKuullllaannaann KKuullllaannmmaayyaann

Olgu grubu 660000 400 1000Kontrol grubu 330000 700 1000

Odds Oran›= 3.5

%%5500 ss››nn››ffllaanndd››rrmmaa hhaattaass››‹‹llaaçç

KKuullllaannaann KKuullllaannmmaayyaann

Olgu grubu 330000 700 1000Kontrol grubu 115500 850 1000

Odds Oran›= 2.4 →

daki yolda bulunmamas› gerekir. Özellikle ilaç etkilerine bakarken en büyük sorun, confounding by indication denilen ve flu an romatolojide pek çok kiflinin üzerindeçal›flt›¤›, gerçek ilaç etkilerinin gösterilebilme-sine engel olabilen olayd›r. ‹laç tedavisi içingruplara atama (allocation) rastgele (random)de¤ildir. Asl›nda bu konuda da tart›flmalar vard›r ama gerçekten ilaç teorik olarak bir doktorun karar›na göre verilir; doktor ihtiyac›olan ya da hastal›¤›n daha daha a¤›r seyretti¤ihastalara ilac› verir. Bu daha a¤›r seyredenhastal›¤›n riskleri de (enfeksiyon riski, ölümriski, kalp hastal›¤› riski) daha yüksek olmaktave bu farkl› prognoz, endikasyondan do¤anyanl›l›¤› (confounding by indication) ortaya ç›karmaktad›r. Örne¤in antihipertansif ilaçlarile bir çal›flma yap›l›rken, antihipertansifkullananlar ve kullanmayanlar›nkarfl›laflt›r›ld›¤›nda antihipertansif ilaç kullananlarda inme (stroke) riskinin daha yüksek ç›kmas›n›, inme riski daha yüksek oldu¤undan antihipertansif kullanmamak gerekir yönünde yorumlamamal›y›z.

Endikasyondan do¤an yanl›l›¤› de¤erlen-dirmek için hastal›¤›n sonuçla iliflkili olup olmad›¤›na bak›lmal›d›r. fiekil 11’de verilenak›fl flemas›n› örne¤in sedef hastal›¤›na uyarlarsak sorular flu dizide ilerleyebilir: Sedefhastas› olanlarda arm›fl kalp hastal›¤› riski varm›d›r, yok mudur? E¤er varsa, hastal›¤›n seyri,fliddeti sonuçla iliflkili midir? Yani daha a¤›rseyreden hastalarda mortalite riski ya da kalphastal›¤› riski var m›d›r, yok mudur? E¤er var-sa, acaba bir çal›flmada bu hastal›¤›n fliddetiniölçebiliyor muyuz? Bazen onu da ölçemiyoruz.Bazen, elimizde var olan ve hastal›¤›n fliddeti-ni gösterdi¤ini tahmin etti¤imiz bir tak›m klinikfenotip bulgular olsa da onlar›n gerçekten de hastan›n fliddetini do¤ru ölçüp ölçmedi¤inide bilemiyoruz. Özellikle romatolojik hastal›k-larda bu büyük veritabanlar›n›n ve registry(kütük) ad› verilen çal›flmalar›n ç›kmas›n›n enönemli nedeni de budur. Çünkü romatologlar›ntoplamad›¤› ya da Emekli Sand›¤› benzeri kurumlar›n yapt›¤›, sadece kodlar›n oldu¤uclaims tarz› büyük kay›tlara bak›ld›¤›nda hastal›¤›n seyriyle ilgili klinik bilgilerin eksikoldu¤u görülür. Sadece tedavi bilgileri vard›r.Bu durumda gerçekten hastal›¤›n fliddeti ölçü-lememektedir. Bu kapsaml› kütüklerin

Bu tarz rastgele olmayan (differential) ölçüm hatas› kohort çal›flmalar›nda sonucun,örne¤in mortalitenin do¤ru saptanamamas›,herkesin ayn› flekilde izlenememesi, özellikletan›s› zor olan bir tak›m sonuçlar›n olabilmesiörne¤in enfeksiyonlar›n hepsinin yakalanamamas› gibi nedenlerle ortaya ç›kabilir (specificity). Romatolojide genellikleclaims database ad› verilen büyük veritabanlar›nda yap›lan çal›flmalar son y›llarda art›fl göstermifltir. Bu veritabanlar›ndatan› sadece bir kod olarak yer al›r. Bu kodungerçekten do¤ru olup olmad›¤› (sensitivity) isebilinememektedir. Bu tarz kütükçal›flmalar›ndan birinde hipertansiyonun sensitivitesi %69 olarak saptanm›flt›r yani her100 hipertansiyon kodu olan kiflinin sadece69’unda asl›nda hipertansiyon vard›r. Ayn› flekilde romatoid artritte ya da romatolojikhastal›klarda bu çok daha sorun yarat›r. Örne¤in biz çal›flmalar›m›zda, doktor tan›s› olmas›na ra¤men romatoid artrit tan›s› konanhastalar›n sadece 5’te 1’ini, her befl hastadanbir tanesini Joint Commission kriterlerine göre s›n›flayabilmekteyiz çünkü orada bir süreç söz konusudur. Romatoid artritli hasta vizite geldi¤inde bir tan› yaz›lmas› gerekti¤inden ilgili veritaban›na romatoid artrit olarak giriyor. Aradan 2.5 ay geçtikten sonra belkitekrar geldi¤inde seronegatif spondilartrit denip baflka bir tan›ya kay›yor. Ama özelliklebir veritaban›nda, e¤er olgular› sadece o romatoid artrit kodu üzerinden bulmaya çal›fl›yorsan›z bulma flans›n›z azalm›fl oluyorve oran çok daha düflüyor. Bundan baflka, veritaban›nda bulunan olgularda örne¤in diyabetin sensitivitesi %27’dir; yani çok düflüktür. Bu oran büyük olas›l›kla romatolojik hastal›klarda da %50’nin alt›ndad›r.

Kar›flt›r›c› Faktörler (Confounders)

Kar›flt›r›c› faktörler bir risk faktörü ve sonuç aras›ndaki iliflkinin baflka üçüncü birfaktöre ba¤l› olmas›ndan kaynaklan›r. Kar›flt›r›-c› faktörlerin de¤erlendirilmesi asl›nda çok kolayd›r. ‹lk once kar›flt›r›c› faktörun, bu sonuçiçin bafll› bafl›na bir risk faktörü olmas› gerekir.‹kincisi, ilaç kullan›m› ya da di¤er özellikle deba¤lant›l› olmal›d›r. Ve bu arada, ikisi aras›n-

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

30

(registry) ç›kmas› da, “bari bu verileri romato-loglar›n kendinden toplayal›m ki hiç olmazsaanalizde dikkate alabilelim” mant›¤›n› tafl›-maktad›r.

Kavram›n asl›nda ne kadar önemli oldu¤ubasit baflka örneklerle de anlat›labilir. Örne¤inantidepresan kullanan hastalarda intihar riskine bak›ld›¤›nda depresyon bir kar›flt›r›c›faktördür. Bunun aç›klamas› çok basittir ve antidepresan kullanan hastalarda intihar riski-ni bulmak için çal›flma bile yapmaya gerekyoktur. Depresyonun düzeyi ne kadar antidepresan kullan›ld›¤›n› da belirler ve intihar için ba¤›ms›z bir risk faktörü olup nedensel zincirde yer almaz.

Di¤er bir örnek olarak hipertansiyon mortalite ile iliflkilidir. Kalsiyum kanal blokerleriyle mortalite aras›ndaki iliflkiye bakarken hipertansiyonun düzeyine bakmakgerekir çünkü hipertansiyonun düzeyi her ikisini de etkilemektedir yani bir kar›flt›r›c› bir faktördür.

Ya da hormon kullan›m› ile miyokard enfarktüsü riski iliflkisi tipindeki çal›flmalardada yaflam tarz› bir kar›flt›r›c› bir faktördür. Çünkü hormon kullan›m› genellikle e¤itimidaha yüksek, bu tarz koruyucu tedaviyi takipeden kad›n hastalarda söz konusudur.

Hastal›¤›n fliddeti ve ilaç kullan›m›n›n analizindeki yaklafl›mda her fleyden önce, hastal›¤›n seyriyle ilgili ayr›nt›l› bilgilerin toplanmas› gerekir. E¤er hastal›¤›n fliddeti ilaç tedavisinden ba¤›ms›z olarak de¤erlendiri-lebiliyorsa, burada disease severity scoringtarz›nda bir veri toplayarak direkt lojistik regresyon tarz›nda analizlerle hastal›k fliddetiirdelenmelidir. Ya da hastalar›n farkl› riskgruplar›na (ayr›nt›lar› da olmad›¤›na göre ör-ne¤in daha yüksek doz ilaç kullananlar ya daörne¤in eflzamanl› kortikosteroid kullanan hastan›n a¤›rl›¤›n› quasi (yaklafl›k) bir flekilde tahmin etmemizi sa¤layacak flekilde ayr›lmas› gerekir.

Endikasyondan do¤an yanl›l›¤›n bir baflkacinsi, hastal›k fliddetine (severity) ba¤l› kar›flt›r›c›l›kt›r. Örne¤in ast›mda, ast›m ölümleri ve ilaç kullan›m›yla ilgili iliflkide ast›mseyrinin fliddeti bir kar›flt›r›c› faktördür. Çünküilaç kullan›m› ile iliflkilidir ve ast›m ölümleri

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

IK A

RA

fiT

IRM

ALA

RD

A S

IK G

ÖR

ÜLE

N Y

AN

LIL

IKÖ

RN

EK

LE

R‹

H.

MA

RA

D‹T

KR

EM

ER

S

31

fifieekkiill 1111:: Bir çal›flmada endikasyondan do¤an yanl›l›¤›de¤erlendirmek için ak›fl flemas›.

Bir Kat›l›mc›: Baz› durumlarda asl›nda dok-tor hastaya çok geçerli veriler olmadan ilac› ya-z›yor. Mesela kendi prati¤inizden, klini¤inizdende düflünürseniz, belki iki romatolog yan oda-larda çal›fl›yor. Bir tanesi selokoksibci, kim ge-lirse o gün, herkese selokoksib yaz›yor. Bir ta-nesi naproksenci o gün kim gelirse, herkesenaproksen yaz›l›yor o hafta. Doktorlar›n dakendilerine göre tercihleri var, öyle de¤il mi?

H. Yaz›c›: Deminden beri gösterilen slaytlarda arka arkaya confounding’in çokönemli bir özelli¤ini vurguluyor Hilal Han›m. Confounding hem ilac› kullanmaya, yani exposure’a, hem de outcome’a ayr› ayr› etkiediyor. Genetik çal›flmalarda da genetik faktörün confounder olabilece¤ini düflünmekgerek. O nedenle orada da kontrol grubuna gerek var.

H. Maradit Kremers: Genetikle ilgili sony›llarda epidemiyologlar›n yapt›¤› çok enteresan bir fley var. Buna instrumental variable analysis veya Mendelianrandomization diyorlar. Genetik çal›flmalardaconfounding flöyle: Genetik yap› do¤umda belirleniyor de¤il mi? Yani Mendelian randomization, anneden babadan rastgele geliyor; ya onu ya da bunu al›yorsunuz. Bu mant›¤› genetik çal›flmalarda kullanmayaçal›fl›yorlar; biomarker tarz› çal›flmalarda. Mesela CRP. CRP acaba kardiyovasküler hastal›k için risk faktörü mü? CRP yükselincekalp hastal›¤› riski art›yor mu yoksa risk marker’› m›? Yani CRP zaten kalp hastal›¤› riskiyüksek oldu¤u için yükseliyor ve o yüzdenba¤l› gibi gözüküyor. Ne yap›yor adamlar? SNP(single nuceotide polymorphism) buluyorlar,bir polimorfizm. O polimorfizmi olan hastalarda CRP hep yüksek, tamam m›? Öylebir SNP ki biomarker de¤erinizi belirliyor,CRP’nizi belirliyor ya da TNF düzeyini. Ondaconfounding filan environmental bir fley yokyani, o do¤umdan öyle, random geliyor. Klinikdeney gibi random; ya annenizden geldi ya baban›zdan geldi. Biomarker de¤erini unutup,yani ona bakmay›p SNP’ye, kalp hastal›¤› riskine bak›yor. E¤er bir iliflki buluyorsa, çünküyani o hastan›n zaten genetik yap›s›ndan dolay› CRP’si yüksek ya da TNF’si yüksek. Buna da iflte Mendelian randomizationdiyorlar.

için ba¤›ms›z bir risk faktörü olup nedenselzincirde yer almamaktad›r. Biyolojiklerin kullan›m› ve kardiyovasküler olaylar iliflkisinderomatoid artritin seyrinin fliddeti de benzer nedenlerle bir baflka örnek olarak verilebilir.

Endikasyondan do¤an yanl›l›¤›n kontrolün-de farkl› senaryolara göre uygulanan çeflitliyöntemler vard›r. Önemli olan, bir araflt›rmac›olarak olabildi¤ince ilaç kullan›m›n›n tam nas›loldu¤unu anlamakt›r. Doktorlar gerçekten hastan›n laboratuvar de¤erlerine, klinik bulgular›na bakarak m› yoksa günlük ilaç tercihlerine göre mi karar veriyor ya da herkesayn› ilac› m› al›yor, bunlara bakmak gerekir.Ayr›ca bir de hastalarla da konuflmal›d›r. Yaniilac› verdi¤iniz zaman hasta ilac› kullan›yor mukullanm›yor mu, ne yap›yor? ‹ki günde bir mi kullan›yor? Yani o ilaç kullanma fenomeniniiyice bir anlay›p ondan sonra çal›flmada onagöre analiz yapmak gerekir. Bazen ilac›n etkilerine bakmadan önce gerçekten ilaç kullan›m›yla ilgili bir çal›flma yapmak da gerekebilmektedir. Ülkeleraras› farkl›l›klar,hastaneler aras› farkl›l›klar, sa¤l›k sigortas›durumuna göre farkl›l›klar olabilir. Ve bazende bu verileri de sadece kantitatif yani ayr›nt›l›bir çal›flmayla de¤il de daha kalitatif olaraksaptamak gerekir.

Randomize klinik çal›flmalar›n amac› zatenyanl›l›¤› engellemektir. Tasar›mda k›s›tlama(restriction) çok kullan›lmayan bir yöntem olmas›na ra¤men çok önemli bir kavramd›r.Hasta grubunu olabildi¤ince küçük tutmak, homojen tutmak yoluyla (ne kadar küçük vehomojen tutulursa belki genelleme olana¤›k›s›tlanm›fl olmakla birlikte) daha sa¤l›kl› veriler alma olas›l›¤› artmaktad›r.

Analizde ise tabakalama (stratification) ya da modelleme gibi geleneksel yöntemlerin yan› s›ra daha güncel yöntemler de vard›r.Bunlardan biri instrumental variable analysisad› verilen yani hastan›n ald›¤› ilaca de¤il doktorun bir önce yazd›¤› ilaca bakan bir yöntemdir. Son y›llarda romatolojik çal›flmalarda acaba de¤erler de¤iflse ne olurdusorusuna karfl›l›k arayan, daha çok bu sensitivite analizi gibi yöntemler görmektedir.Propensity skoru ise romatoloji literatüründeçok örnekolmamas›na ra¤men uygulanan birdi¤er analiz yöntemidir.

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

32

A. Gül: Bu çok do¤ru asl›nda, bunu y›llard›r söylüyoruz ama bu anlamda kimsedo¤rusu düflünmüyor. Kardiovasküler riskleCRP aras›ndaki iliflkide hiçbir zaman, bizleringördü¤ü derecede bir CRP yüksekli¤inden bahsetmiyoruz. Normal s›n›rlar içindeki üst s›n›rlarda bulunma halinden bahsediyoruz.Yani ortalamas› 1 ise, ama normalin üst s›n›r› 5ise, o insanlarda 4 veya 5 ç›k›yor. Bu tamamensizin CRP üretme kapasitenizdir. Dolay›s›ylafarkl› ortamlarda verdi¤iniz enflamasyon yan›t›n›zla iliflkili. E¤er böyle bir enflamasyonyan›t› oluflturma potansiyeliniz varsa, do¤alolarak bir tak›m baflka sonuçlara yakalanmariskiniz de art›yor. Ama CRP burada ne rol oynuyor derseniz, bilmem kaç dolar verip birSNP ölçtürece¤inize birkaç dolara CRP ölçüpbunu görebiliyorsunuz.

H. Yaz›c›: Bafllang›çta Berkson bias’tan bahsettiniz. Kitaplarda, genellikleBerkson bias’› bir dar anlamda, bir de geniflanlamda görüyoruz. Bildi¤im en klasi¤i hastaneye geliflteki h›z fark›ndan do¤an›. Yaniiki tane farkl› Berkson bias var. Hastaneye daha fazla gelen üçüncü faktöre bakt›¤›nda daha az gelene itiyor o s›kl›¤›. Esas en klasi¤io. Peki bunun d›fl›nda da, siz epidemiyoloji ö¤retirken, herhangi hospital admission ratesbias’a da Berkson bias diyor musunuz?

H. Maradit Kremers: Diyoruz. Mesela benflu anda büyük bir s›k›nt› içindeyim. Yani kendiaraflt›rmamla ilgili problemi söyleyeyim. Se-defli hastalarda kalp hastal›¤› riski.

H. Yaz›c›: Kimle k›yasl›yorsunuz?

H. Maradit Kremers: Sadece o hastal›kgrubunday›z. Olgu-kohort tarz› bir çal›flma.Bakt›¤›m›z soru surdu: Acaba sedef hastal›¤›nda daha uzun zamand›r hasta olanlarda risk daha m› fazla? Problem o. Bak›yoruz, ilk senede risk var. Sedef hastal›¤›n›n tan›s›n›n konuldu¤u o y›l içerisindeki risk artm›fl. Ondan sonra sabit.fiimdi, romatoid artritte de ayn› problemi yaflad›k. Romatoid artritte de ne bulduk? Romatoid artrit tan›s› konmadan önceki 1-2 y›liçerisinde çok kalp hastal›¤› var. Yani en büyükyüksek miyokard enfarktüs riski, hadi onu fleydiye yay›mlad›k; bu benim yay›n›m, gayet iyi biliyorum. Romatoid artrit hemen ortaya

ç›km›yor, arada bir prodromal dönem var de¤ilmi? Latent dönem var. Orada enflamatuar reaktivasyon vb, miyokard enfarktüsü. Amaonun ne kadar Berkson bias oldu¤unu bilmiyorsunuz. Berkson bias neden ortaya ç›k›yor? Hasta miyokard enfarktüsü geçiriyor,hastaneye yat›yor. Doktorlar araflt›r›yorlar, tetkik yap›yorlar, sedimentasyona bak›yorlar.Orada belki romatoid artrit tan›s› daha çabukkonuyor. Belki romatoid artrit varsa er geç ortaya ç›kar ama sedef öyle bir hastal›k de¤il.Miyokard enfarktüsü ile hastaneye gelen hastada sedef ömür boyu var; sa¤›nda solundabirkaç lezyon var ama önem vermemifl, bir krem sürmüfl geçmifl. Ama miyokard enfarktüsü sonras› o sedef tan›s›n›n konmas›ihtimali daha yüksek. Mayo Klinik’te olan bütün çal›flmalarda ayn› sorun var. Zaten MayoKlinik’den araflt›rmac› Berkson tarif etti¤indenBerkson bias denmifl. Her hastal›kta ayn› flekilde, bir doktora gidildi¤inde fluradan buradan derken bir sürü baflka hiç beklenmedik fleyler ç›kabiliyor.

Moderatör: Peki sedefle ilgili örne¤e devam edersek, mesela flimdi bizim bir gözlemimiz var. Sedefli hastalar› prospektif romatolojik yönden ultrasonla izliyoruz. Ve dermatologlara göre daha fazla sedef artritiç›k›yor romatolog sorguyu sordu¤u zaman. Buacaba mesela sizin durumunuzda nas›l etkiler?O bir kar›flt›r›c› faktör mü. Yani asl›nda o has-tan›n bir subgrubu subklinik psoriatik artritolabilir mi?

H. Maradit Kremers: Artriti var. Biraz evvel tart›flt›k, bizim öyle bir yay›n›m›z oldu.Retrospektif bir çal›flma oldu¤u için artrit teflhisine detayl› bak›lmad›, yani bu her gelensedef hastas› bir romatolo¤u görmüyor ya damuskuloskeletal bir work-up yap›lm›yor.O yüzden biz yay›n›m›z› clinically recognizedpsoriatik artrit olarak yay›mlamak zorunda kald›k. Ama bir hastada psoriatik artrit varsaeninde sonunda ç›kar m›? Belki de hafif seyreden hastalarda hiç teflhis konmayabilir.Yani sistematik olarak bakmad›¤›m›z bir fleyiçin kesin konuflmak çok zor.

A. Gül: Bu bitmeyecek bir konu ama gene-tik çal›flmalarda kontrol örne¤i için, hasta kon-trol örne¤i için bir fley söyleyece¤im. fiimdi ge-netik çal›flmada, tan›m gere¤i bir fenotipi, bir

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

IK A

RA

fiT

IRM

ALA

RD

A S

IK G

ÖR

ÜLE

N Y

AN

LIL

IKÖ

RN

EK

LE

R‹

H.

MA

RA

D‹T

KR

EM

ER

S

33

hastal›¤› bu fenotipi olmayan bir grupla karfl›-laflt›r›yoruz. Orada kontrol grubu bafll› bafl›na bu fenotipin yoklu¤u. Ve sa¤l›kl› kontrol seçti¤iniz zaman bile asl›nda, bunu seçerken kendi çal›flmam›zdan da rahatl›klasöyleyebilirim, diyelim ki Behçet için yap›yorsan›z, kontrol grubunuzu Behçet ile ilgili hiçbir riski olmayan sa¤l›kl› bir kontrolgrubu al›p seçiyorsunuz. Bugün farkl› hastal›klarla da ayn› genetik çal›flmay› tekrarlamak için sa¤l›kl› kontrol tan›m›n›n dayine o karfl›laflt›rd›¤›n›z fenotip için spesifik olmas› gerekiyor. Diyelim ki romatoid artritiçin bunu yap›yorsan›z, romatoid artriti olmayan bir kontrol grubu seçmeniz gerekiyor.Biz bunu özellikle seçtik ve sonuçta varyasyona bakt›¤›m›zda gördük ki de¤iflkenlik1.07 filan, yani çok iyi bir kontrol grubu seçebiliyorsunuz. Ama Amerika’da yap›lan romatoid artrit çal›flmas› tutup New York kanser hastal›¤› taramas›n›n kontrolünün sa¤l›kl› kontrolünü tarad›¤›nda, yani onu kontrollüye ald›¤›nda varyasyon 1.2-1.3’lerekadar ç›k›yor, inan›lmaz rakamlar oluyor. Yanikontrol seçiminde seçme yanl›l›¤› çok önemli.Ve bunu aflmak için de, asl›nda PCA dedi¤imiz,principal component analysis yap›l›yor. Yani siz asl›nda, az önceki doktor tercihlerinde oldu¤u gibi, araflt›rd›¤›n›z grupta hani kompo-nentlerin oldu¤unu, bunlar›n nas›l birlikte git-ti¤ini ay›rarak onlar› da subgrupta incelemeflans›na sahip oluyorsunuz. Yani burada seçmeyanl›l›¤›, kontrolün seçiminde bile belirleyici; oyüzden bir baflka hasta kontrol grubunu almaktan›m üzere sorunlu oluyor.

H. Yaz›c›: Çok k›sa, affedersiniz ama, Ah-met’in fenotipe verdi¤i bu önem fevkaladeönemli de; ama art›k biliyoruz, 20 senedir bili-yoruz ki bir tane gen bir tane hastal›k yapm›yorhatta kural bir tane gen çok fazla say›da hasta-l›k yapabiliyor ya da hastal›kta katk›s› var.

A. Gül: Ama seçerken bafltan böyle seçmekzorundas›n›z…

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

34

RO

MA

TO

LO

J‹D

E S

ON

UÇ

ÖL

ÇM

E Y

ÖN

TE

ML

ER

‹ –

OM

ER

AC

T S

ÜR

EC

‹M

. B

OE

RS

35

ROMATOLOJ‹DE SONUÇÖLÇME YÖNTEMLER‹ –OMERACT SÜREC‹

M. Boers

VU T›p Merkezi Epidemiyoloji veBiyoistatistik Bölümü, Amsterdam,Hollanda

OMERACT, Outcome Measures in Rheuma-toid Arthritis Clinical Trials (Romatoid ArtritKlinik Çal›flmalar›nda Sonuç Ölçme Yöntemleri)sözcüklerinin bafl harflerinden oluflan bir k›-saltmad›r. ‹lk adland›rma böyleydi. Grubun is-mini daha sonra Outcomes Measures in Rhe-umatology olarak de¤ifltirdiysek de k›saltmay›hala ayn› flekilde koruyoruz. OMERACT, roma-tolojide sonuç ölçme yöntemleri ve hedef nok-talar›yla ilgilenenlerden oluflan gayriresmi birgruptur.

Tarihçe ve OMERACT Toplant›lar›

1980-1990 döneminde, romatoid artrit kli-nik çal›flmalarda hangi ölçütlerin kullan›lmas›gerekti¤ine yönelik birtak›m tart›flmalar mev-cuttu. Her araflt›rmac›n›n kendi be¤endi¤iniaras›ndan seçti¤i 25’ten fazla ölçme yöntemibulunuyordu. Buna koflut herhangi bir çal›fl-man›n sonucunu di¤eriyle k›yaslamak da çokzordu. Neyi, nas›l ölçmemiz gerekti¤iyle ilgilibir kafa kar›fl›kl›¤› ve belirsizlik vard›. Yine ogünlerde bir ölçü yöntem veya aletinin, yararl›olabilmesi için de¤iflime karfl› hassas olmas›gerekti¤ini henüz anlamaya bafllam›flt›k. Di¤erbir sorun ise bu konularda Avrupal›lar ve Ame-rikal›lar aras›nda da büyük bir fikir ayr›l›¤› ol-mas›yd›. 1980 ile 1990 aras›nda bu farkl› prob-lemleri tart›flmak için dört ön toplant› yapt›k(Tablo 1). Söz konusu toplant›larda her ne ka-dar yeni düflünceler ortaya ç›kt›ysa da yap›la-caklara iliflkin somut bir karar al›namad›.

Epidemiyoloji ihtisas› için 1990’da bir y›ll›-¤›na Hamilton, Ontario’ya gittim. Y›l›n sonundabenden bir de bir tez haz›rlamam bekleniyor-du. Dan›flman hocam, çok zor okunan bir el ya-z›s› olan Prof. Peter Tugwell’di. Tezim neredey-se bitmek üzere olmas›na ra¤men o hala sayfakenarlar›na kargac›k burgac›k notlar düflmeyedevam ediyordu. Yazd›klar›n›n ne anlama gel-di¤ini sordum. Notu flöyleydi: “Yeni bir toplan-t› ve yeni ölçütler öner!” Böylece ilk OMERACTtoplant›s›n› › 1992’de, birlikte Maastricht’tedüzenledik (Tablo 2). Bafllang›çta bunun tekbir toplant› olaca¤› düflünülmüfltü. ‹ki 2 anaamaç vard›: 1- Romatoid artrit ilaç çal›flmala-r›nda klinik olarak anlaml› minimum fark› ölçe-bilecek ölçütler; 2- Keza ayn› amaçla kullan›la-

cak birden fazla öge içeren bileflik (composite)ölçü yöntemleri. Halen resmi olarak WHO/ILARtemel seti (core set) olarak bilinen kriterlerböyle haz›rland›. Anlayamad›¤›m nedenlerleAmerikal›lar buna daha sonra ACR temel setiad›n› verdiler (Tablo 3).

Ard›ndan, 2 y›l sonra ikinci toplant›y› dü-zenledik. ‹kinci toplant› sona erdi¤inde iseüçüncü konferans için hala yap›lacaklar vard›.Böylece devam› ettik ve OMERACT günümüzekadar geldi. Her toplant›dan sonra hala yap›la-cak, yeni ifllerimiz oldu¤unu anl›yoruz. Bu ara-da konferanslar›n düzenlenmesi için destekbulmakta da oldukça baflar›l› olmaya bafllad›k.

Tablo 4’de görülece¤i gibi, ilk dört OMERACT’ta maliyet-etkinlik gibi genel konu-lar›n yan› s›ra osteoartrit, osteoporoz, lupus,ankilozan spondilit gibi hastal›klar›n temel set-leri (temel, minimum klinik olarak anlaml› iyi-leflme kriterleri) üzerinde çal›fl›ld›. 2000 y›l›n-da OMERACT 5’in yap›ld›¤› Toulouse’da birçokgenel konu yan›nda ilk kez görüntüleme yön-temlerine de e¤ildik. Yine bu toplant›da roma-toloji asistanlar›n›n e¤itimine de el att›k. (Tab-lo 5). Avustralya’da 2002’de yapt›¤›m›z OME-RACT 6 toplant›s›nda, romatolojide bir ilk ya-fland› ve hastalar da çal›flmalar›m›za kat›ld›(Tablo 6). Hasta grubunun gittikçe büyüdü¤ü-nü ve daha önemli hale geldi¤ini görmek ger-çekten çok ilginçti. OMERACT giderek bir türkurumsallaflmaya bafllad›. Önce modüller var-d›, ard›ndan modüllere yönelik seminerler yap-maya bafllad›k. Daha sonra, OMERACT’› yete-rince tan›mayan özel ilgi gruplar›yla çal›flmayada bafllad›k (Tablo 7).

‹lk konferansta 92 kifli varken zamanla kat›-l›mc› say›s›n›n giderek artmas› bizi tart›flmala-r›n verimini düflürece¤i gerekçesiyle endiflelen-dirdi. Sadece kalabal›klara konuflan insanlar›noldu¤u bir toplant› istemiyorduk. Bunu öncekonu say›s›n› art›rarak çözmeye çal›flt›k ve Mal-ta’daki OMERACT 8’de özel ilgi gruplar›n› art›r-d›k (Tablo 8). Fakat verimsizlik riskini getirecekkat›l›mc› say›s› daha da artt›. Bu yüzden aktivi-te ve kat›l›mc› say›s›n› tekrar azaltmaya kararverdik ve bunu OMERACT 9’da uygulad›k (Tab-lo 9). Art›k optimum say› olan yaklafl›k 200 kifli-lik kat›l›mc›ya sahip olmufltuk (fiekil 1).

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

36TTaabblloo 11:: 1980-1990 aras›nda yap›lan ön OMERACT toplant›lar›.

� Hamilton: Metodolojik yap›: Ölçüm yöntemlerini seçmeküzere geçerlilik kavramlar›

� Droitwich, Londra: Endekslerin ve uzun vadeli sonucunönemi

� Boston: Hamilton metodolojisi arac›l›¤›yla mevcut ölçümyöntemlerinin gözden geçirilmesi;

� Çal›flma verileri: De¤iflikli¤e ve fazlal›¤a duyarl›l›k

� Longitüdinal veriler: Sonuçla iliflki

� Arnhem: Çok merkezli çal›flmaya dayal› konsensüs

TTaabblloo 22:: ‹lk OMERACT toplant›s›n›n içerik özeti(Maastricht, Hollanda, 1992).

� RA çal›flmalar› için temel set

� Minimum iliflkili iyileflme - hastalar / araflt›rmalar

� Bileflik ölçüm yöntemleri / iyileflme kriterleri

TTaabblloo 33:: WHO/ILAR temel seti RA klinik kriterleri.

� Global de¤erlendirmeler – Hastalar ve de¤erlendirmeciler

� A¤r›

� A¤r›l› eklem say›m›

� fiifl eklem say›m›

� Fiziksel sakatl›k

� Akut faz proteini

� 1 y›l ve daha fazla süren çal›flmalarda: El ve ayak grafileri

TTaabblloo 44:: 1992-1998 aras›nda yap›lan ilk dörtOMERACT toplant›s›n›n çal›flma konular›n›n özeti.

� OMERACT 1: RA çalıflmaları için WHO/ILAR temel seti

� Minimum iliflkili iyileflme - hastalar / araflt›rmalar

� OMERACT 2: Maliyet/etkinlik- Çal›flma gruplar›n›n bafllang›c›

� OMERACT 3: Osteoartrit, osteoporoz temel setleri; psiko-sosyal ölçüm yöntemleri

� OMERACT 4: SLE, ankiloz spondilit temel setleri;longitüdinal ve gözlemsel çal›flmalar için temel setRA: Yan›t kriterleri, görüntüleme

OMERACT Süreci

Sa¤l›k çal›flanlar›, metodoloji uzmanlar›,düzenleme ve denetleme kurulufllar› ile endüs-tri temsilcilerinin ilgi, destek ve kat›l›m› ile yü-rüyen ve yönetimi uluslararas› bir yap›dan olu-flan OMERACT sürecinde yukar›da anlat›lantoplant›lar ve web aktiviteleri düzenlenmekte-dir. Bu etkinlikler WHO’nun The Bone and JointDecade’inin (Kemik ve Eklem On Y›l›) himayesialt›nda ve Cochrane Initiative (Cochrane girifli-mi) ile iflbirli¤iyle yap›lmaktad›r.

OMERACT’ta çal›flma, kat›l›mc›lar taraf›n-dan gerçeklefltirilir. Yönetimin görevi toplant›-lar› düzenleme ve sürecin takibini sa¤lamakt›r.Önemli olan çal›flman›n gruplar taraf›ndan ger-çeklefltirilmesidir. Tipik olarak, bir ilgi grubu-nun bir problemle gelmesi beklenir. Örne¤invaskülitte bir temel set oluflturmak isteyen birgruba yapmalar› gerekenler anlat›l›r ve ondansonra bu grup temel sete ulaflmak için farkl›aflamalardan geçerek çal›fl›r. Çal›flma literatürtaramakla bafllar. Sonra analizler ve anketleryap›l›r. Ve ard›ndan toplant›ya gidilir. Dedi¤imgibi genellikle özel bir ilgi grubu öncü olur.Herkesin ilgisini çeken temel malzeme getirile-rek araflt›rma gündemi ortaya konduktan son-ra gündeme uygun olarak çal›flmaya bafllan›rve OMERACT’a sonuçlarla geri dönülür. Tipikbir OMERACT toplant›s›nda ilgili konuda verianalizinin yap›ld›¤› sunumlar ve problemlerüzerine odaklanmak üzere düzenlenmifl küçükgrup tart›flmalar› vard›r. Bunlar›n ard›ndan ilgi-li problemler bütün kat›l›mc›lara dönülerek ge-nel tart›flmaya aç›l›r.

Özetle OMERACT kat›l›mc› bir toplant›d›r.Salt dinleme de¤il bir fleyler üretme toplant›s›-d›r ve bu onu di¤er birçok toplant›dan farkl›yapan önemli bir özelliktir. Toplant› sonunda,konsensüs olup olmad›¤›n› ve yap›lacak dahafazla iflin bulunup bulunmad›¤›n› görmek içininteraktif oylama yap›l›r. Toplant› tutanaklar›omeract.org adresinde ücretsiz olarak eriflimesunulur.

OMERACT Filtresi

Toplant› sürecinden ayr› olarak OME-RACT’›n en önemli parças› ise OMERACT Filtre-

RO

MA

TO

LO

J‹D

E S

ON

UÇ

ÖL

ÇM

E Y

ÖN

TE

ML

ER

‹ –

OM

ER

AC

T S

ÜR

EC

‹M

. B

OE

RS

37TTaabblloo 55:: 2000 y›l›nda Fransa’da yap›lan 5. OMERACT toplant›s›n›n içerik özeti (Toulouse,Fransa, 2000).

� Toksisite/güvenlik

� Klinik olarak önemli minimum farkl›l›k

� Ekonomi

� Görüntüleme

‹‹lliiflflkkiillii oorrggaanniizzaassyyoonnllaarr

� Meslektafl e¤itim günü

TTaabblloo 66:: 2002 y›l›nda Avustralya’da yap›lan 6. OMERACT toplant›s›n›n içerik özeti (Brisbane,Avustralya, 2002).

MMooddüülllleerr

� Ekonomi� Görüntüleme: RA’da MRI

ÇÇaall››flflttaayyllaarr� Hasta perspektifi� Klinik olarak önemli minimum farkl›l›k� Sistemik skleroz� Osteoartrit yan›t kriterleri� Görüntüleme: ‹yileflme fenomeni

EEkk ffaaaalliiyyeettlleerr� Sa¤l›k ekonomisi üzerine 2 günlük kurs

TTaabblloo 77:: 2004 y›l›nda ABD’de yap›lan 7. OMERACT toplant›s›n›n içerik özeti (Asilomar,ABD, 2004).

MMooddüülllleerr

� RA’da düflük hastal›kaktivitesi hali

ÇÇaall››flflttaayyllaarr//ggüünncceelllleemmeelleerr� Güvenlik� Ankilozan spondilitte

görüntüleme� Psoriyatik artrit� Gut� Fibromiyalji� Hasta perspektifi

EEkk ffaaaalliiyyeettlleerr� Sa¤l›k ekonomisi

üzerine kurs� Meslektafl e¤itimi

ÖÖzzeell iillggii ggrruuppllaarr››

� Outcome olarak efllik eden tedavi

� Vaskülit

� Psikoe¤itsel giriflimler

� Ultrason

� Sistemik skleroz

� Görüntüleme: Erozyonboyutu/eklem bofllu¤u

� Sinovyal doku

� Konu farkl›l›klar›ndauzlaflma

� Görüntüleme/MRI

si’dir. Filtre belirli bir sorun için iyi bir sonuçölçme yöntemi veya ölçütlerinin ne oldu¤unakarar vermek aflamalar›ndan geçerken ifllerikolaylaflt›rmak için gelifltirdi¤imiz bir araçt›r.Amaçlanan sözü edilen yöntemin gerçek, ay›rtedici ve uygulanabilir ölçüler yapabilmesidir.OMERACT filtresi iflte bunu sa¤lar.

Herhangi bir ölçütün veya ölçme yöntemi-nin, geçerlili¤i idealde alt›n bir standardauyumla de¤erlendirilir. Ancak romatolojidekulland›¤›m›z ölçütlerin ço¤u için böyle bir al-t›n standart yoktur. Böyle durumlarda bir yap›(construct) kullan›l›r ve bunun geçerlili¤i(construct validity) s›nan›r. Yap›, ölçmek iste-nilen kavramd›r. Örne¤in, romatoid artrittehastal›k aktivitesinden bahsetti¤imizde hasta-l›k aktivitesi bir yap›d›r. Çünkü romatoid artrithastal›k aktivitesi elle tutulup “iflte hastal›kaktivitesi” denecek bir nesne de¤ildir; ancakne oldu¤unu bildi¤imiz bir kavramd›r. Bir ha-yal de¤il, oldukça somut bir yap›d›r. Yani yap›-y› tart›fl›rs›n›z ve e¤er herkes romatoid artrithastal›k aktivitesi hakk›nda ayn› fikre sahipse,o zaman o kavram› ölçen ölçütleri s›nars›n›z.Böylelikle söz konusu ölçütün yap›sal geçerlili-¤ini (construct validity) saptanm›fl olur.

Eldeki ölçme yönteminin önemli di¤er birögesi ilgi (relevance) sorunudur. Örne¤in eli-mizdeki bir ölçüt a¤r›y› ölçebilir. Ancak a¤r›hastal›k aktivitesinin do¤rudan bir göstergeside¤ildir. Benzer durum romatoid artritte dep-resyonu ölçmek için de söylenebilir.

Bir ölçü aletinin di¤er bir niteli¤i di¤erin-den ay›rt edebilme (discrimination) niteli¤idir.Bir ölçme yönteminin ay›rt edebilme niteli¤içok önem tafl›r. Eldeki ölçü yönteminin ilgi du-yulan 2 veya daha fazla durum aras›nda ayr›myapabiliyor olmas› gerekir. Örne¤in e¤er ikihasta grubumuz varsa – biri aktif, di¤eri de¤il–ölçü yöntemimizin “bu hastalar aktif, flunlarda aktif de¤il” demesini isteriz. Bu belirli biranda (zaman noktas›nda) ay›r›m yapmakt›r.Ayr›ca ölçü yöntemimizin farkl› zaman noktala-r›nda ay›r›m yapmas›n› da bekleriz. E¤er aktifbir hastam›z varsa ve tedavi etmeye bafllam›fl-sak ve hastal›k aktivitesi azalm›flsa, yöntemi-mizin, bafllad›¤›m›z ve bitirdi¤imiz zaman ara-s›ndaki fark› göstermesini isteriz. Farkl› zaman

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

38

fifieekkiill 11:: OMERACT toplant›lar›n›n kat›l›mc› say›lar›.

TTaabblloo 88:: 2006 y›l›nda Malta’da yap›lan 8. OMERACT toplant›s›n›n içerik özeti (Malta, 2006).

MMooddüülllleerr

� Psoriatik artrit

‘‘SSüüppeerr’’ ççaall››flflttaayy� Yan›t›n erken iflaretçileri

ÇÇaall››flflttaayyllaarr//ggüünncceelllleemmeelleerr

� Güvenlik� Ankilozan spondilitte MRI� Fibromiyalji� Hasta perspektifi� Vaskülit� Onar›m/eklem aral›¤›nda

daralma

EEkk ffaaaalliiyyeettlleerr� Meslektafl e¤itimi

ÖÖzzeell iillggii ggrruuppllaarr››

� Skleroderma� Ankilozan spondilit

referans olgu� Madde yan›t teorisi� RA’daki yan›t› yeniden

tan›mlama� Gut� Çal›flma verimlili¤i� Bel a¤r›s› yan›t›� MRI-IA� Klinik olarak önemli

minimum geliflme� Ultrason� Toplam eklem de¤iflimi� Tekli eklem sonucu� Çözünebilir biyo-iflaretçiler� Etkin tüketici

TTaabblloo 99:: 2008 y›l›nda Kanada’da yap›lan 9. OMER-ACT toplant›s›n›n içerik özeti (Kananaskis, Kanada,2008).

ÖÖnn--kkoonnffeerraannss sseemmppoozzyyuummuu

� ‹laç güvenli¤i

MMooddüüll� Fibromiyalji

ÇÇaall››flflttaayyllaarr//ggüünncceelllleemmeelleerr

� Gut� Çal›flma verimlili¤i� Hasta perspektifi� Çözünebilir biyo-iflaretçiler

EEkk ffaaaalliiyyeettlleerr� Meslektafl e¤itimi

ÖÖzzeell iillggii ggrruuppllaarr››

� RA’da atefl� Sinovyal doku

biyo-iflaretçileri� Vaskülit� Ultrason� ICF� Tekli eklem yan›t›� MRI-IA

noktalar›na varabilmek için gerekli de¤iflim du-rumlar›nda güvenilirli¤e (reliability), tekrarla-nabilirli¤e (reproducibility) ve de¤iflime du-yarl›l›¤a (sensitivity) gereksinim vard›r.

Son özellik ise, s›kl›kla unutulan, uygula-nabilirliktir (feasibility). Ölçü yöntemimiz uy-gulanabilir olmal›d›r. E¤er romatoid artrit has-tal›k aktivitesini ölçebilmemizin tek yolu birhastay› cam bir kutuya 24 saatli¤ine koymakve her türlü fleyin ölçümünü böyle sa¤lamak-sa, kuflkusuz bu uygulanabilir bir yöntem ola-maz. Böyle bir örnek klinik çal›flmalar veyapratik kullan›mdan çok uzaktad›r. Uygulanabi-lirlik zaman, maliyet (cost) ve yorumlanabilir-likle (interpretability) iliflkilidir. Örne¤in, OMERACT’a bafllad›¤›m›zda, ifllevsel(functional) sakatl›¤› ölçmekte iki popüler ölçüyöntemi bulunuyordu; Health AssessmentQuestionnaire Disability Index (HAQ) veArthritis Impact Measurement Scales (AIMS).AIMS çok güzel ve gerçekten iyi bir anket fleklindeydi ancak çok uzun (40 dolay›nda soru) oldu¤undan bugün kullan›lmamaktad›r.HAQ’ta ise 20 soru vard›r ve halen kullan›mda-d›r. AIMS do¤ru olmad›¤›ndan veya ay›rt ediciolmad›¤›ndan de¤il ama daha az uygulanabiliroldu¤undan kullan›lmamaktad›r.

OMERACT Uyarlama Örnekleri

Bu bölümde OMERACT çerçevesinde gelifl-tirilen birkaç somut uyarlama örne¤i sunula-cakt›r.

Asl›nda OMERACT’›n içinde olmamalar›nara¤men çocuk hastal›klar› uzmanlar› OMERACTmetodolojisi kullanarak jüvenil kronik artrittebir temel klinik yan›t seti oluflturdular.

Daha sonra ayn›s›, yine OMERACT metodo-lojisi kullan›larak, h›zl› bir çal›flmayla ankilo-zan spondilit için yap›ld›.

Romatoid artritte bir sa¤l›k ekonomisi veteknolojisi de¤erlendirmesi yap›ld› ve sa¤l›kekonomisi analizi yap›lmak istendi¤inde olgubaz›nda ne tür bir analizin yap›lmas› gerekti¤i-ni söyleyen bir k›lavuz oluflturuldu.

MRI grubu, romatoid artritte el eklemleri-nin ölçümünü standardize etmek amac›yla biratlas haz›rlad›. Çok süre ve emek ald› ama gü-

zel bir çal›flma ortaya ç›kt›. Art›k MRI hakk›n-daki güncel her makalede OMERACT ya daRAMRIS’e gönderme bulunmaktad›r. RAMRIS(Rheumatoid Arthritis Magnetic ResonanceImage Scoring) ise ayn› çal›flma grubunun ge-lifltirdi¤i ve çok be¤enilen MRI’da skorlamayönteminin ad›d›r.

Bunlar›n d›fl›nda OMERACT flemsiyesindeyaflam kalitesi ölçüme yöntemleriyle ilgili iki"küp modeli tasar›m›" gerçeklefltirildi.

Birincisi, yaflam kalitesi ölçme yöntemleri-nin bir taksonominisini (s›n›flamas›n›) yapma-ya çal›flt›¤›m›z ve hala Maastricht küpü olarakan›lan küptür. Oluflturdu¤umuz bu modeldehastal›k, hasta ve sa¤l›k durumu kavramlar›flekilde görüldü¤ü üzere bu küpün 3 köflesi ve-ya girifl noktas›na konmufltur. Modelimizdeherhangi bir yaflam kalitesi ölçümünün bu üçparametre girifline eklenerek ifade edilebilece-¤ini düflündük (fiekil 2a).

Örne¤in Avrupa Yaflam Kalitesi Ölçümü(EuroQoL) hemen tümüyle jenerik (genel) birölçü yöntemi olup hastal›k, hasta ve sa¤l›k du-rumu diye tan›mlad›¤›m›z di¤er 3 küpe giriflnoktas›ndan eflit uzakl›ktad›r. Bunun yan›ndaMcGill a¤r› skalas› hastal›k bak›m›ndan tümüyle jenerik olmas›na ra¤men sa¤l›k durumu bak›m›ndan çok spesifiktir. MACTAR(The McMaster Toronto Arthritis Patient Prefe-rence Questionnaire) ise hasta için oldukçaspesifik olmas›na karfl›n sa¤l›k durumu veyahastal›k için hiç de spesifik de¤ildir (fiekil 2b).

OMERACT 5 ve 6’da üzerinde çal›flt›¤›m›zbir di¤er konu, bir ölçüm yönteminin ay›rt ede-bilme yetene¤inin gerçekten ne anlama geldi¤iidi. Bu amaçla da içinde çeflitli minik küplerolan bir küp modeli daha tasarlad›k (fiekil 3a).

Bu modelde (ki flekilde yat›r›lm›fl olarakgörülmektedir) küpün taban› soldad›r ve za-man içinde de¤iflmeyenlerden oluflur. Bu zemi-nin yan taraf›nda fark türü ya da kapsam›n› su-nan boyutlar yer al›r. 1. boyut olarak niteledi¤i-miz boyut gözlenen fark›n c›z›lt› (backgroundnoise) dedi¤imiz düzeyin çok az üstünde olma-s›n› tan›mlar. ‹kinci boyutun özelli¤i gözlenenfark›n ancak gruplar k›yasland›¤›nda ortaya ç›-kabilmesidir. Üçüncüsü de, önemli farklar›ngörülece¤i boyuttur (fiekil 3a). Bu 3 boyutu

RO

MA

TO

LO

J‹D

E S

ON

UÇ

ÖL

ÇM

E Y

ÖN

TE

ML

ER

‹ –

OM

ER

AC

T S

ÜR

EC

‹M

. B

OE

RS

39

minimum, ilgili/geçerli (relevant) ve önemlifark boyutlar› diye de isimlendirebiliriz.

Her bir boyutun gerisine gruplararas› fark-lardan oluflan birinci ortam› veya bireyleraras›farklardan oluflan ikinci ortam› yerlefltirebiliriz(fiekil 3b). Ayn› modelden giderek bu 3 boyutiçinde de minimum, ilgili/geçerli veya önemlidiye baflka küpçükler de oluflturabiliriz. Örne-¤in aradaki fark› ya da iç de¤iflimi sunan 2. yada 3. katmanlar› yaratabiliriz (fiekil 3c ve d).

Sonuç

Özetle yap›sal geçerlilik ve de¤iflime du-yarl›l›k kavramlar›n›n d›flland›¤› bir temel setolamaz. Sürecin nas›l iflledi¤i gerçekten tamolarak anlafl›lmal›d›r. Özel ölçü yöntemlerininetki alanlar› ve uygulanabilirlikleri çal›flman›-z›n amac›na da uygun olmal›d›r. Bu nedenlesüreç tekrar tekrar s›nanmal› ve atlanan/unu-tulan noktalar saptanmal›d›r. Sürecin kendisiher aflamada veriye dayal›d›r.

Sürecin bir di¤er özelli¤i kapsay›c› olmas›-d›r. Bu ise tart›flma için zaman harcad›¤›m›zanlam›na gelir. Sizinle ayn› görüflte olmayaninsanlar›n genellikle paylaflmalar› gerekenönemli bilgileri vard›r. Bize düflen görev ise sü-rece kat›lanlar› metodolojik aç›dan e¤itmektir.

Son olarak, veriye dayal› olman›n her fleyolmad›¤›n› vurgulamak gerekir. Politika da gözönünde bulundurmal›d›r. Özellikle e¤er Atlan-tik ötesiyle yap›lan çal›flmalarda bu çok önemkazan›r.

G. Hatemi: ‹ki sorum var. Birincisi, OMERACT sadece sonuç ölçme yöntemleriyleilgileniyor yoksa s›n›flama ve tan› kriterleriylede ilgileniyor mu?

M. Boers: Gerçekten esasta sadece sonuçölçme yöntemleriyle ilgileniyoruz. Ancak sonzamanlarda bundan biraz uzaklaflt›k ve biyomarkerlar ve ikame (yerine) sonuçlar (surrogate markers) alan›nda bir giriflim bafl-latt›k. S›n›flama kriterleriyle ise pek ilgilenmiyoruz.

G. Hatemi: Tamam. Di¤er sorum pratik birsoru; çal›flmalar›n›z›n maliyeti nas›l karfl›lan›-yor ve süreler ne kadar?

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

40

fifieekkiill 22:: Maastricht küpü (yaflam kalitesi ölçümlerinintaksonomisi) tasar›m› (a) ve uygulama örne¤i (b).

M. Boers: Bu ifli yapan insanlar temel olarakhiçbir karfl›l›k beklemiyor. Yani ücretsiz. Çal›flma,bizler gibi herhangi bir ücret istemeyen kiflilerceyap›l›yor. Gidip kendi paralar›n› buluyorlar.

Zaman bak›m›ndan ise örne¤in ilk MRIgrup toplant›s› OMERACT 5’teydi, onunla ilgiliMRI atlas› ise OMERACT 8’de gerçekleflebildi.Yani bir fikirden tam bir temel set veya yan›taya da buna benzer bir sonuca gitmek yaklafl›k6 ila 8 y›ll›k bir çal›flma. Ancak unutmamak ge-rekir ki bizden önce basit radyografi de¤erlen-

dirmesiyle ilgili Sharp skorlamas›n›n yerleflme-si 30 y›l sürmüfltü. Sürecin kendisi bir yerdeverimli de¤il denebilir çünkü zaman, araflt›rma,düflünme, tart›flma gerektiriyor. Fakat e¤er bu-na odaklan›rsan›z, gidip bir fleyler yap›p, ölçü-mün ifle yaramad›¤›n› keflfedip sonra tart›flma-ya girmekten kesinlikle daha iyi.

H. Yaz›c›: Bu harika konuflma için teflek-kürler. 2 sorum var. Anlad›¤›m kadar›yla tümsüreç veriye dayal›. Fakat simülasyon süreci nekadar bu toplant›lara yans›yor?

RO

MA

TO

LO

J‹D

E S

ON

UÇ

ÖL

ÇM

E Y

ÖN

TE

ML

ER

‹ –

OM

ER

AC

T S

ÜR

EC

‹M

. B

OE

RS

41

fifieekkiill 33:: Taksonomi küpü. Küp zemininin yan taraf›nda fark türü ya da kapsam›n› sunan, durumlar›n ay›rt edilmesinisa¤lay›c› boyutlar yer al›r (a). Zeminde bunlar›n gerisinde gruplararas› veya bireyleraras› farklardan oluflan ortamlarbulunur (b). Sonras›nda yarat›lan katmanlar de¤iflimi tan›mlar (c ve d).

a b

c d

için s›k s›k yeniden kontrol edilmeleri mi gere-kiyor?

M. Boers: Bu güzel bir soru. Hiçbir kritermutlak de¤ildir. Örne¤in ben flu an romatoidartritte remisyonun yeni bir tan›m›n› bulmayaçal›fl›yorum. Kriterlerin neden de¤iflmesi ge-rekti¤ini belki DAS örne¤i iyi aç›klar. DAS1982’de haz›rlanm›flt›. Ana yöntem rutin hastabak›m›nda hekimler hangi hastal›k belirti vebulgu (klinik veya laboratuar) oldu¤u zamanhastan›n tedavisini de¤ifltiriyorlar ana temas›üzerine yap›lanm›flt›. O günün DAS’› yüksekhastal›k akvitesi olan hastalar› s›n›flamakta iyiiflliyordu. Ancak günümüzde çok daha etkiliilaçlar var. O nedenle daha düflük hastal›k ak-tivitesine duyarl› ölçme yöntemleri/kriterlerigelifltirmemiz gerekli. Di¤er önemli bir noktaise gelifltirilecek yöntemlerin normatiften ziya-de süre¤en bir skala niteli¤inde olmas›. Güzelbir soru sordunuz.

M. Boers: Olabildi¤ince fazla. Örne¤in,OMERACT 1 için ve hatta OMERACT 6 için,

temel set için simüle hastalar kulland›k. Zaman içinde de de¤ifliklikleri de¤erlendirmek-te bu simülasyonlar› kulland›k.

H. Yaz›c›: ‹kinci sorum, OMERACT’›n uygu-lama denetleme çal›flmalar›yla (implementati-on studies) ilgisi var m›? Di¤er bir deyiflle bili-nenin günlük pratikte ne kadar uyguland›¤›n›ölçmeye veya bunun için ölçü aletleri gelifltir-meye e¤iliyor mu?

M. Boers: Hay›r, ancak gelifltirdi¤imiz yön-temler bu amaçla da kullan›labilir.

Y. Yaz›c›: Yap›labilirlik (feasibility) konusu-na geri dönersek, gelifltirdi¤iniz ölçme yöntem-lerinin günlük klinik uygulamada yap›labilirlilikba¤lam›nda geçerlilikleri nas›l?

M. Boers: Cevab›m sizi hayal k›r›kl›¤›na u¤-ratacak fakat biz, ölçü yöntemlerinin günlükpratikte ne kadar ifle yaray›p yaramad›¤›na pekbakmay›z. Esas ilgi alan›m›z araflt›rmalard›r.

Bir Kat›l›mc›: OMERACT kat›l›mc› say›s›n›azaltt›¤›n›z› söylediniz; peki kat›lmak isteyenherhangi birisi do¤rudan gelebiliyor muyduyoksa önce bir projeyle gelmeleri ya da birprojeyle iliflkili olmalar› ve sonra gelmeleri migerekiyordu? Ya da say›lar› azaltabilece¤inizbir baflka yol mu?

M. Boers: Toplant›lar prensipte aç›k. Yaniherkes gelebilir. Fakat e¤er bir grupla iliflkilide¤ilseniz ve herhangi bir fley üzerinde çal›fl-m›yorsan›z, kendinizi kay›t için geç kalm›fl bu-labilirsiniz. Biz “gelemezsin” dedi¤imiz için de-¤il, sadece 200 kiflilik yerimiz oldu¤u için.

Y. Yaz›c›: Yani kat›l›mc› say›s›na bir üst li-mit koydunuz?

M. Boers: Evet. Ancak OMERACT’ta hangigruplar›n çal›flt›¤›ndan emin olmak için, yöne-timin ve önemli kiflilerin daima geç kay›t oldu-¤unu bildi¤imiz için bir kaç bofl yer olur.

K. Taflç›lar: Sonuç yöntemlerinizde s›rala-d›¤›n›z normatif (dar bir alanda de¤iflebilen)kriterlerin evrensel oldu¤unu düflünüyor mu-sunuz? Yoksa, diyelim ki her de¤iflen ortam

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

42

KO

HO

RT

ÇA

LIfi

MA

LA

RIN

IN

AN

AL

‹Z

‹N

DE

KA

Rfi

IL

Afi

IL

AN

ZO

RL

UK

LA

RM

.B

OE

RS

43

KOHORT ÇALIfiMALARININANAL‹Z‹NDE KARfiILAfiILANZORLUKLAR

M. Boers

VU T›p Merkezi Epidemiyoloji veBiyoistatistik Bölümü, Amsterdam,Hollanda

Bu yaz›da önce kohort çal›flmalar›ndaki temel kavramlardan söz edilecek, daha sonraanaliz ve eksik veriler konular› irdelenecektir.

Epidemiyolojide 3 temel çal›flma tipi oldu¤unu söyleyebiliriz. Bunlar olaylar›n ger-çekleflmesini inceleyen aç›klay›c› (descriptive)çal›flmalar, maruz kalma-sonuç iliflkilerini ince-leyen ya da daha geç bir sonucu öngörmeyeyard›mc› olmas› için belirleyicileri inceleyenanalitik (analytic) çal›flmalar ve deneysel (experimental) çal›flmalard›r.

Temel Kavramlar

E¤er gözlemsel araflt›rma yap›yorsak, dü-flüncenin 3 ekseninden amaca bakabiliriz: Yön(directionality), örneklem seçimi (sample selec-tion) ve zamanlama (timing). Yön, maruz kalmave sonuç iliflkisinin araflt›r›ld›¤› düzeni aç›kla-yan terimdir. Kohort çal›flmalar›nda önce maruzkalma ölçülür ve sonra sonucun gerçekleflmesibeklenir (prospektif çal›flmalar). Kohort sözcü-¤ü genellikle, bafllang›çta çal›flman›n arad›¤›sonucu tafl›mayan hastalar anlam›na gelir. Ör-ne¤in, sonuç bir hastal›ksa, o zaman sa¤l›kl› ki-flilere bak›p onlar›n hastal›k geçirmelerini bek-liyor olacaks›n›z; örne¤in kaç tanesinde akci¤erkanseri olufltu¤unu görmek için sigara tiryaki-lerinin incelenmesi gibi. Bundan baflka, bir hastal›¤a bafllang›c›nda bakabilir ve örne¤in ro-matoid artritte total kalça protezi için ne kadarsüre geçmesi gerekti¤ini sorgulayabilirsiniz.Yani sonuç sadece bir hastal›k olarak görülme-melidir; bir hastal›kta meydana gelen bir de¤i-flim de olabilir. Burada söz konusu olan genel-likle ileriye dönük kohort çal›flmalar›d›r.

Olgu-kontrol çal›flmas›nda ise bunun tamtersi yap›l›r. Burada geriye dönük, retrospektifbir flekilde geçmiflteki maruz kalmaya bak›l-maktad›r. Yani yön geriye do¤rudur. Olgu-kontrol çal›flmalar›n› çeflitli bak›mlardan arafl-t›r›c›y› yan›ltabilirler. Analizleri çok dikkatli ya-p›lmal›d›r. Kohort, yukar›da da belirtildi¤i gibizaman›n ilerlemesiyle meydana gelen maruzkalma ile sonuç aras›ndaki iliflkinin incelendi-¤i, benzer özellikleri oldu¤u söylenen ve za-man içinde birlikte izlenen bir grup birey ola-rak tan›mlan›r. Klinik epidemiyolojide kohortçal›flmalar› genellikle belirli bir hastal›¤›n ç›k›p

Bundan sonraki bölümde s›ras›yla önceetiyolojik çal›flmalar›n ard›ndan da prognoz ça-l›flmalar›n›n nas›l analiz edildi¤i konusu ele al›-nacakt›r. Fakat bunlara geçmeden, kohort ça-l›flmalar›n›n analizinde önemli olan baz› kav-ramlar irdelenecektir.

Yanl›l›k (Bias)

Yanl›l›k (bias), gerçek olmayan bir çal›flmasonucu olarak tan›mlanabilir. Ço¤unlukla ran-domize olmayan çal›flmalar›n sorunudur. Herzaman iki gerçek yanl›l›k kayna¤› bulunur.Bunlardan birincisi seçme (örneklem seçimi)yanl›l›¤› (selection bias), di¤eri bilgi (veri)toplama yanl›l›¤›d›r (information bias).

Çal›flman›n gruplar›, de¤iflik maruz kalma-n›n haricinde, prognostik faktörler aç›s›ndankarfl›laflt›r›labilir olmal›d›r. Maruz kalman›n ol-du¤u ve olmad›¤› iki grubun bulundu¤u birrandomize çal›flman›n varl›¤›ndan emin olun-mal›d›r. Her iki grup da prognoz bak›m›ndantamamen ayn› olduklar›nda ve do¤ru sonucuvereceklerdir.

Randomizasyon düzgün yap›lmad›¤›ndaseçme yanl›l›¤› (selection bias) ortaya ç›kar.Çünkü bu durumda, maruz kalman›n oldu¤ugrupta yer alan kiflilerle maruz kalman›n olma-d›¤› grupta yer alan kifliler tamamen ayn› de-¤illerdir. Bu kifliler seçilmifllerdir. ‹fli zor k›landa seçme mekanizmas›n›n ne oldu¤unun tambilinmemesidir.

Yanl›l›¤›n di¤er ana kayna¤› da bilgi topla-ma yanl›l›¤›d›r (information bias). Gruplar ta-mamen ayn› da olsa, bir gruptaki bilgi kalitesidi¤erine k›yasla farkl› ise, bu durumda bilgi ka-litesi sizi yanl› kararlara yönlendirecektir. Örne-¤in, birçok erken gözlemsel çal›flmada, olgula-ra ait büyük bir veri seti bulunabilir. Bu durum-da sadece anl›k olgu kontrolünden söz edilir.Örne¤in ilgili kanser türüne yakalanm›fl kiflilerhakk›nda çok fley biliniyordur. Maruz kalmahakk›nda onlara “Bunu kullan›yor musun ve nekadar zamand›r sigara içiyorsun?” gibi sorularsorulur. Daha sonra, örne¤in akci¤er kanseriolmayanlar kontrole al›n›r ve onlara k›sa bir an-ket verilir ve “Sigara içiyor musun? / Sigara iç-miyor musun?” benzeri görece k›s›tl› bilgi edi-nilir. Buradaki risk, maruz kalmalar›n bir bölü-

ç›kmad›¤›n› s›namak için yap›l›r. Fakat örne¤inaskerli¤e yeni bafllayanlardan oluflan bir gençerkek kohortu da tan›mlanabilir ve örne¤in as-kerlik görevinden 10 y›l sonra kaç tanesininavukat oldu¤u izlenebilir. Bu örnekte özellikbir hastal›k de¤ildir.

Bafllang›ç kohortu, bir sürecin bafllang›c›n-da, genellikle hastal›k bafllang›c›nda bir grupinsan›n incelendi¤i özel bir kohorttur. Yani, za-man içinde izlenen bir erken dönem romatoidartrit hastas› grubu, bir bafllang›ç kohortu ör-ne¤idir. Burada örneklemin maruz kalma ve so-nuç iliflkilendirmesi aç›s›ndan temsil edebilirli¤i(representativeness) de önemlidir. Bu sa¤lana-mazsa araflt›rman›n geçerli¤i kuflkulu olur.

Bunlar›n d›fl›nda temel kavramlar olarakrisk ve relatif risk hakk›nda da birkaç hat›rlat-ma gerekir. Risk, bir zaman süresince bir riskpopülasyonunda bir olay›n gerçekleflme olas›-l›¤›d›r. Relatif risk ya da risk oran›, maruz kal-m›fl deneklerdeki olgu oran›n›n maruz kalma-m›fl deneklerdeki olgu oran›na orant›s›d›r. Ge-nellikle olgu kontrol çal›flmalar›nda risk oran›-n›n hesaplanamamas› nedeniyle ve incelenenfleyin az s›kl›kta görüldü¤ü durumda risk ora-n›na çok benzer olan odds oran›ndan söz edi-lir. Ortak paydan›n, incelenen popülasyondakaç kifli oldu¤unun bilinmedi¤i durumlarda re-latif riski yani risk oran›n› hesaplamak olanak-s›zd›r. Epidemiyolojik çal›flmalarda s›k geçenodds oran› eas›nda tahmini bir risk oran›d›r.

Kohort Çal›flmalar›

Kohort çal›flmalar› etiyolojik ve prognostikolmak üzere ikiye ayr›l›r. Ço¤u etiyolojik çal›fl-malard›r. Etiyolojik çal›flmalar belirleyici etke-nin sonuca sebep olup olmad›¤›n›n saptanma-s›na yöneliktir. Di¤er bir deyiflle sonuç (outco-me), koflula göre kar›flt›r›c› faktör (confoun-ding factor) olmayan belirleyici etkenin birfonksiyonu olarak tan›mlanabilir. Yani bir ça-l›flma, tüm yabanc› etkiler dikkate al›narakdo¤ru biçimde analiz edilebildi¤inde yap›lacakfley sonucu belirlemektir. Ard›ndan da yabanc›etkilerin de sonuca sebep olabilece¤i konusudüflünülmeye bafllanabilir. Her zaman için tümgözlemsel çal›flmalarla ilgili as›l sorun etki ka-r›fl›m›d›r (confounding).

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

44

münün hasta olmayan grupta yani kontrol gru-bunda olmas›d›r; bu grup da sigara içenler var-d›r ama onlara yeterince soru sorulmam›flt›r.

Ya da örne¤in belirli bir sorun için klini¤egelen insanlar›n maruz kalma geçmiflleriyle il-gili çok daha fazla fley biliniyordur çünkü ha-len maruz kalma durumlar› bulundu¤undanhasta olduklar›ndan endifleleniyorlard›r. Oyüzden ailelerine dönüp “Bunu senden banaçocukken mi geçti?” gibi sorular soruyorlard›r.Oysa hastal›¤› olmayan insanlar aileleriyle bukonuflmalar› yapmam›fl olduklar›ndan bu bilgi-ye sahip de¤illerdir.

Özetle, maruz kalma geçmifli hakk›nda bilgisahibi olmak, her iki grupta da ayn› bilgileresahip olmak gerekti¤i anlam›na gelir. ‹flte buyüzden kohort çal›flmalar› olgu kontrol çal›flma-lar›ndan çok daha iyidir. Çünkü kohort çal›flma-s›nda kifliler henüz hasta de¤iller. Ya da erkenromatoid hastalar› iseler, hiçbiri ilk y›lda totalkalça protezi olmam›flt›r. 10 y›l zaman›n›z var-d›r; vücut a¤›rl›klar›, beslenme al›flkanl›klar› vbö¤renmek istedi¤iniz her fleyi araflt›rabilirsiniz.Tüm kohortta ayn› bilgi kalitesine sahipsinizdir.

Kar›flt›r›c› Faktör (Confounder)

Kar›flt›r›c› (confounder) asl›nda prognostikbir faktördür ve bafll› bafl›na bir araflt›rma ko-nusudur. Kar›flt›r›c› faktör ile araflt›r›lan aras›n-daki tek fark, kar›flt›r›c› faktörün araflt›rma so-rusunda bulunmamas›d›r. Yani araflt›rma s›ra-s›nda ilgilenmedi¤imiz bir prognostik faktör-dür ama dikkat edilmedi¤inde yanl›l›¤a yolaçar. Hem sonuç hem de maruz kalma ile ilifl-kili bir prognostik bir faktördür. Zaten onu ka-r›flt›r›c› yapan da budur.

Örne¤in, e¤er orta derece alkol al›m› ilekardiyovasküler hastal›k aras›ndaki iliflkiyi in-celiyorsak (orta derece alkol al›m›n›n kardiyo-vasküler sistem için iyi oldu¤unu destekleyenbaz› kan›tlar var), bu durumda sigara içmekkar›flt›r›c› bir faktördür (fiekil 1). Çünkü sigara-n›n kalp-akci¤er hastal›klar›na yol açt›¤› ve si-gara içmenin alkol al›m›yla genellikle paralelgitti¤i bilinmektedir. Yani e¤er bu konu sigaraiçme al›flkanl›¤›n› dikkate almadan incelenseidi, araflt›r›lan iliflkide hiçbir fley bulunamaya-bilirdi. O halde, bu iliflkiyi incelerken, sigara iç-

KO

HO

RT

ÇA

LIfi

MA

LA

RIN

IN

AN

AL

‹Z

‹N

DE

KA

Rfi

IL

Afi

IL

AN

ZO

RL

UK

LA

RM

.B

OE

RS

45

fifieekkiill 11:: Orta derece alkol al›m› ile kardiyovaskülerhastal›k aras›ndaki iliflkide kar›flt›r›c› faktör olarak sigara içme.

fifieekkiill 22 aa vvee bb:: Sigara içmek ile a¤›z kanseri aras›ndaki iliflkide nedensel zincirin bir parças› olarak lökoplaki.

me faktörünü de denetlemek gerekir (fiekil 1).Gözlemsel araflt›rmadaki bir kar›flt›r›c› faktör,sadece denetlenebilir.

Bu konuda bir nokta daha dikkate al›nmal›-d›r. Bir kar›flt›r›c› faktör, nedensel zincirde bu-lunmamal›d›r çünkü o zaman bir kar›flt›r›c› fak-tör olmak yerine nedensel zincirin bir parças›olur. Sigara içmek ile a¤›z kanseri aras›ndakiiliflkide lökoplakinin, bu iliflki için bir kar›flt›r›c›olup olmad›¤› sorusu bir örnektir (fiekil 2). Lö-koplaki a¤›z kanseriyle iliflkilidir fakat ayn› za-manda sigara içmekle de iliflkilidir. Bu durum-da lökoplakiyi kontrol alt›na almak gerekir mi?Hay›r, çünkü lökoplaki burada nedensel zinci-rin içindedir. E¤er bu faktörü kontrol edersek,sigara içmek ile a¤›z kanseri aras›ndaki iliflkikaybolur çünkü tüm tiryakilerde, a¤›z kanseriöncesinde lökoplaki vard›r.

Endikasyondan Do¤an Yanl›l›k(Confounding by Indication)

Endikasyondan do¤an yanl›l›¤a bir örnek,romatoid artritte glukokortikoid kullan›m›ylailgili verilebilir (fiekil 3). Hasta hastal›¤› a¤›rise büyük olas›l›kla glukokortikoid kullan›r. Yani e¤er glukokortikoid-sonuç iliflkisinin incelenmesi arzu ediliyorsa, hastal›k fliddetinindenetlenmesi gerekir. Fakat bu zordurendikasyondan do¤an yanl›l›k denetlenemez.

Glukokortikoidlerle kemik kütlesi aras›nda-ki iliflki de bu konuda bir örnek olarak verilebi-lir (fiekil 4). Glukokortikoidler kemik kayb›naneden olur, fakat romatoid artrit hastal›k aktivi-tesi de kemik kayb›na yol açar. Öte yandan glu-kokortikoidler romatoid artrit hastal›k aktivitesiiçin iyidir. E¤er glukokortikoidler ile romatoidartritli kiflilerdeki kemik kütlesi aras›ndaki ilifl-kiyi prospektif bir çal›flmada ölçmeyi denerse-niz, bazen glukokortikoid alan romatoid artrithastalar›n› tedavi ederken kemik kütlesinin artt›¤›n› görürsünüz. endikasyondan do¤anyanl›l›kt›r. Çünkü e¤er hastal›¤›n›z fliddetliysebüyük ihtimalle glukokortikoid al›rs›n›z. Fakatayn› zamanda gittikçe zorlaflan daha fazla has-tal›k aktiviteniz olur. Bir baflka örnek de fludur:Aktif romatoid artrit varl›¤›nda kilo al›n›r. Glu-kokortikoid verildi¤inde daha fazla kilo al›n›r;çünkü hastal›k iyilefliyordur (fiekil 5).

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

46

fifieekkiill 33 aa vvee bb:: Glukokortikoidler ile sonuç aras›ndakiiliflkide romatoid artrit (RA) hastal›k fliddetinin kar›flt›r›c› faktör (endikasyondan do¤an yanl›l›k) olarak yer almas›.

fifieekkiill 44 aa vvee bb:: fiekil 4a ve b. Glukokortikoidler ile kemik kütlesi aras›ndaki iliflkide romatoid artrit (RA)hastal›k aktivitesinin kar›flt›r›c› faktör (endikasyondando¤an yanl›l›k) olarak yer almas›.

Etki De¤iflimi (Effect Modification)

Etki de¤iflimi, belirleyici ile sonuç aras›nda-ki iliflkinin bir ölçümüdür ancak di¤er özellikler(de¤ifltiriciler) karfl›s›nda sabit de¤ildir. Yanide¤ifltirici, belirleyici ve sonuç aras›ndaki iliflki-nin ölçüsünü de¤ifltirmektedir. De¤ifltiricininkendisi, çal›flman›n amac› de¤ildir ancak onubilmek, sonucun uygulanabilirli¤ini art›r›r. Ör-ne¤in grip afl›s›n›n etkinli¤i yafl gruplar› aras›n-da de¤iflkenlik gösterir. Gerçekte yafl etkisiyleilgilenilmese de yafl› bilmek, grip afl›s›n›n ne-den bazen ifle yarad›¤›n›, bazen de ifle yarama-d›¤›n› anlamaya yard›mc› olur. E¤er de¤ifltirici,nedensel zincirin bir parças› ise, nedensel de-¤ifltirici de olabilir. Örne¤in sigara içmek mesa-ne kanseri riskini art›r›r fakat belirli genotipler-de daha fazla art›r›r; yani e¤er genotip bilinirse,iliflki hakk›nda daha fazla bilgiye sahip olunur.

Etiyolojik Çal›flmalar›n Analizi

Etiyolojik çal›flmalar›n analizinde belirleyi-ciler ile sonuç aras›ndaki iliflkinin ölçümlerinebak›l›r. Analiz s›n›flamas›nda tek (single determinant) ya da çok say›da belirleyicilerin(multiple determinants) oldu¤u iki çeflit analizvard›r. Bunlar›n her biri de var/yok fleklindekikategorik (categorical outcome) ya da ölçekselde¤iflim özeli¤i sunan süregen (continuous outcome) sonuçlar aç›s›ndan ikiye ayr›l›r.

Tek belirleyicinin (single determinants) oldu¤u etiyolojik çal›flma analizinde var/yokfleklindeki de¤iflkenlerin bulundu¤u kategoriksonuç (categorical outcome) ölçümünde insi-dans relatif risktir. Olgu kontrol çal›flmalar›ndabu odds oran›d›r. Örne¤in artraljisi olan kifliler-deki anti-CCP antikorlar›n›n varl›¤› ve romatoidartrit insidans›n›n ölçümünde ikiflerli basit birtablo elde edilir (Tablo 1). Bu örnekte antikorasahip 50 kifliden 25’inde ve antikoru olmayan100 kiflinin de 5’inde romatoid artrit var ikendi¤er 95 kiflide yoktur. Bu durumda anti-CCPantikoru olanlarda romatoid artrit geliflmesininrelatif riski ya da risk oran› 25/50 bölü 5/100fleklinde hesaplan›r. Yani relatif risk 10’dur:

RR (aCCP+) (25/50)/(5/100)=10

Birim zamana göre insidans ise tehlike ora-n›n› (hazard ratio) verir. Tehlike oran› tehlike

KO

HO

RT

ÇA

LIfi

MA

LA

RIN

IN

AN

AL

‹Z

‹N

DE

KA

Rfi

IL

Afi

IL

AN

ZO

RL

UK

LA

RM

.B

OE

RS

47

fifieekkiill 55:: Glukokortikoidler ile vücut a¤›rl›¤› aras›ndakiiliflkide romatoid artrit (RA) hastal›k aktivitesinin faktör (endikasyondan do¤an yanl›l›k) olarak yer almas›.

TTaabblloo 11:: Artraljisi olan kiflilerdeki anti-CCP antikor-lar›n›n varl›¤› ve romatoid artrit insidans›n›n ölçü-münde ikiflerli basit tablo örne¤i.

RRAA GGeelliiflfliimmii

EEvveett HHaayy››rr

aaCCCCPP vvaarrll››¤¤›› Evet 25 25 50

Hay›r 5 95 100

30 120 100

de¤erlerinin (hazard rates) oran›d›r. Bir grupta-ki tehlike de¤eri, birim zamanda, di¤er gruptakitehlike de¤erine bölünürse tehlike oran› eldeedilir. Örne¤in “Artraljili hastalarda romatoidartritin bafllang›ç zaman›nda anti-CCP antikoru-na sahip olman›n etkisi nedir?” sorusunun ana-lizinde, bir önceki örnekteki verilerle oluflturul-mufl bir sa¤kal›m e¤risine bak›ld›¤›nda tehlikeoran› 0.5 olarak hesaplanabilir (fiekil 6). Fakatbu neyi neye böldü¤ünüze ba¤l›d›r.

Benzer örnekte, süregen sonuç (continuo-us outcome) ölçümü aç›s›ndan incelendi¤indebir regresyon katsay›s› (regression coefficient)elde edilebilir ve bu sayede oluflturulan reg-resyon grafi¤iyle örne¤in “anti-CCP’nin varl›¤›ile radyografilerde eklem hasar›na sahip olmaaras›ndaki iliflki” bir süregen sonuç ölçümü fleklinde analiz edilebilir (fiekil 7).

Çoklu belirleyicilerin (multiple determi-tants) oldu¤u etiyolojik çal›flma analizinde regresyon analizi yapmak gerekir. Kategoriksonuç ölçümü için lojistik regresyon, tehlikeölçümü için Cox regresyonu ve sürekli sonuçölçümü için de lineer regresyon analizi yap›l›r.Çeflitli regresyon formülleri Tablo 2’de veril-mifltir. Sharp skorunu örnek alarak bir regres-yon analizi yap›ld›¤›nda, radyografik hasarskoru, sabit olarak 2 + temel Sharp skoru çarp›0.5 + 0.8 çarp› anti-CCP evet/hay›r + 0.3 çarp›kad›n cinsiyet + 0.25 (e¤ri alt›ndaki alan) for-mülü kullan›lacakt›r:

Sharp = 2 + 0.5 (temel Sharp skoru) + 0.8

(anti-CCP+=1) + 0.3 (kad›n=1) + 0.25 (e¤ri alt›ndaki alan).

Kar›flt›r›c› Faktörlerin Kontrol Alt›na Al›nmas›

Kar›flt›r›c› faktörler tasar›m aflamas›nda eleal›nmal›d›r. Yani e¤er cinsiyetin bir kar›flt›r›c›faktör oldu¤u biliniyorsa, ayr› ayr› analiz edile-bilmeleri için kohortta bol say›da kad›n ve er-kek oldu¤undan emin olunmal›d›r. Örne¤in ko-hortun sadece kad›nlarla veya sadece erkek-lerle oluflturulmas› bir kar›flt›r›c› faktördür. Buk›s›tl› (restricted) bir analiz yap›labilir. Ya daörne¤in sadece erkekler analiz edilebilir; er-keklerle erkeklerin karfl›laflt›r›ld›¤› bir eflleflme(matched) analizi yap›labilir. Erkekler ve ka-

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

48

fifieekkiill 66:: Örnek olmas› amac›yla Tablo 1’in verilerikullan›larak elde edilen sa¤kal›m e¤risinde tehlike oran›n›n hesaplanmas› (HR).

fifieekkiill 77:: Anti-CCP’nin varl›¤› ile radyografilerde eklemhasar›na sahip olma aras›ndaki iliflkinin incelendi¤i örnek lineer regresyon grafi¤i.

TTaabblloo 22:: Regresyon formülleri.

y = f(x)y = a + bx1 + cx2 + dx3+ ...

y = p = f(x)?

y = logit (p) = 1n = a + bx1 + cx2 + dx3+ ...

y = (hazard rate) = f(x)?y = 1n (hazard rate) = a + bx1 + cx2 + dx3+ ...

p1-p( )

d›nlar için ayr› ayr› ayr› ikili tablo oluflturularakbir tabakal› (stratified) analiz gerçeklefltirilebi-lir. Ya da her iki kolda da potansiyel kar›flt›r›c›faktörün oldu¤u ve olmad›¤› dengeyle belirle-yici ile sonuç iliflkisinin incelendi¤i bir regres-yon (regression) analizi yap›labilir. Önce kar›fl-t›r›c› faktörle birlikte analiz yap›l›r ve ard›ndanbu tekrarlanarak regresyon iliflkisinin çok de-¤iflip de¤iflmedi¤ine bak›l›r. Bunun için çeflitlikriterler vard›r. E¤er iliflki %10 ya da benzer birorandan daha fazla de¤ifliyorsa analizde kar›fl-t›r›c› faktör oldu¤una kesin gözüyle bak›l›r. Bukar›flt›r›c› faktörün istatistiksel tan›m›d›r. Etkide¤iflikli¤ine yol açan faktörler varsa, kar›flt›r›-c› faktör olarak analize dahil edilmelidirler.

Prognoz Çal›flmalar›

Gözlemsel kohort çal›flmalar›n›n temelinioluflturan etiyolojik çal›flmalardan söz ettik.Prognostik çal›flmalar ise belirli bir sonuç (entan›nm›fl örnek Apgar skorudur) için tahminmodeli üretmeyi amaçlarlar. Aç›klama amaçl›de¤ildirler. En de¤erli tahmin modelleri iseçoklu de¤iflken içerenlerdir. Gruplar baz›ndarelatif riski tahmin eden modeller oluflturula-rak bir yol çizilebilir. Bu her zaman görülenaraflt›rma tipidir. Formüller, gruplar baz›ndaçok ifl yapacak flekilde haz›rlan›r ve yay›mla-nan raporlar›n son cümlesi bunun “klinik pratikte yararl› bir araç” olabilece¤ine vurguyapar. Fakat güncel uygulamada gruplar de¤ilkifliler tedavi edilir. Ve e¤er relatif risk ö¤elerikiflilere uygulan›rsa, flikayetleri için klini¤e gelen kifliye flunlar› söylemek oldukça anlams›z kaçar:

– Risk skorunuzu oluflturdum, X hastal›¤›geliflimine iki kat› riskiniz var.

– Teflekkürler doktor, flimdi ne olacak?

– Bilmiyorum. Siz biliyor musunuz?

– Hay›r. Riskim nedir peki?

– ‹ki kat›.

– Netin iki kat›?

Yani hasta bak›m›ndan bir mutlak riske ge-reksinim vard›r. Ço¤u kifli, sadece hastalar de-¤il doktorlar›n da ço¤u, yüzde bak›m›ndanriskleri anlamasa da, “yüzde elli-elli”, “hay›rriskiniz %10” ya da “hay›r yüzde elli-elli” der.

Fakat bir rakama gereksinim vard›r. Komflunu-za göre iki kat› riskiniz var denemez. “fiu veyabu hastal›¤› edinme riskiniz, önümüzdeki befly›l için %10. Size benzer on kifliden biri, kilovermezse miyokard enfarktüsü geçirecek”denmelidir. Somut bilgi budur. “Size benzeron kifli olsayd›, komflunuza benzeyen on kiflilikgruba k›yasla miyokard enfarktüsü geçirmeriskiniz ikiye katlan›rd›” demek ifle yaramaz.Halbuki bunlarda bize gerçekten yard›mc› ola-bilecek çok az çal›flma vard›r.

Prognoz çal›flmalarda da sonuç, ölüm veyamiyokard enfarktüsü geçirmek gibi kategorik(cathegorical outcome) ya da belirli bir seviye-de a¤r› çekmek gibi süregen (continuous outcome) özellikte olabilir.

Prognoz Çal›flmalar›n›n Analizi

Söz konusu analiz, regresyon modellerinikulland›¤›m›z di¤er çal›flmalara benzerdir.Hem zevkli hem de zor olan fley ise, tahminlerido¤rulama zorunlulu¤udur. Bunun için ayn› veri setini defalarca kulland›¤›n›z iç geçerliliktüründen karmafl›k yöntemler bulunmaktad›r.

Sunulan formülün kullan›lmas› için, hesap-lamalar, karesini ya da karekökünü almak tü-ründen ifllemlerin yer almad›¤› bir basitlikte ol-mak gerekir. Ard›ndan, rutin bak›mda kullan›l-mas› istenen bir formülün d›fl geçerlili¤i do¤ru-lanmal› ve yap›lan tahminin gerçekten bir fley-leri baflard›¤›n› görmek için de tamamen yenihasta serilerinde denenmelidir.

Eksik Veriler

Yay›nlarda eksik veri konusuna çok az de-¤inilir ancak bu konu çok önemlidir. Eksik veri-ler gözlemsel çal›flmalarda özellikle önem ka-zan›rlar. Eksik veri, halihaz›rda sunulan (mev-cut) veri (örn. bafllang›ç özelli¤i) ile sunulma-yan (mevcut olmayan fakat ilgili) veri (örn. te-davi etkisi) aras›ndaki iliflki aç›s›ndan s›n›fla-nabilir. ‹lk iliflki, herhangi bir iliflkinin bulun-mamas›d›r. Yani verilerin eksikli¤i tamamenrastgeledir (missing completely at random;MCAR). Tamamen rastgele oldu¤undan bununyorumu kolayd›r. Di¤er bir durum da, sadeceeksik veri ile mevcut veri aras›nda bizim bilebi-lece¤imiz sistemik eksiklik vard›r ve buna da,

KO

HO

RT

ÇA

LIfi

MA

LA

RIN

IN

AN

AL

‹Z

‹N

DE

KA

Rfi

IL

Afi

IL

AN

ZO

RL

UK

LA

RM

.B

OE

RS

49

re s›n›fland›r›labilir ve art›k eksik veri kalma-m›fl olur. Burada MNAR ya da bilgilendirici (informatively missing) eksiklik yerine derece-lendirme (rank) analizi yap›lm›flt›r ve art›k kantitatif etki tahmini söz konusu de¤ildir.

Daha yeni bir yöntemde ise, eksik verilerinnas›l da¤›ld›¤›na iliflkin varsay›m yapmaya çal›-fl›l›r. Bu yöntemle de MNAR ya da bilgilendirici(informatively missing) eksiklik iyi analiz edi-lemez. Rastgele eksiklik (MAR) söz konusu ol-mal›d›r. Bu temel noktalardan biridir. De¤erle-rin, çok de¤iflkenli normal da¤›l›m› izledi¤i var-say›l›r ve ard›ndan eksik de¤er için makul birolabilirlik yo¤unlu¤u fonksiyonu oluflturan, ol-gu ve veri setindeki de¤iflkenler aras›ndakiiliflkiler hakk›nda ne bilindi¤i sorusu sorulur.Bunun ard›ndan, baz› modellemeler yap›l›r.Bunlardan biri çoklu dayanak (multple imputa-tion) olarak adland›r›l›r. Bu modelde da¤›l›m-dan tek bir de¤er al›narak veri setine yerlefltiri-lir. Veri setinin ortalamas› ve standart sapmas›hesaplan›r. Ard›ndan bu da¤›l›mdan baflka birde¤er al›narak veri setine eklenir ve oluflan buikinci veri setinin ortalamas› ve standart sap-mas› hesaplan›r. Bunlar defalarca tekrarlana-rak olas› eksik de¤erli bir ortalama ve standartsapma da¤›l›m› ile birlikte veri setinin hiç eksikverinin bulunma¤› takdirde neye benzeyece¤i-ne iliflkin yeni bir fikir elde edilmifl olur.

Da¤›l›m tahmini yönteminin di¤er bir mo-deli maksimum benzerlik tahmini (maximum likelihood estimation) olarak adland›r›l›r. Bu,modern araflt›rma setlerinde görülen, analizölçen tekrarlay›c› karma etkiler modeli ya dagenellefltirilmifl tahmini dengelerdir. Tek birde¤er yerine bilgisayar arac›l›¤›yla tüm da¤›l›mal›n›p eklenir. Di¤er bir deyiflle model, s›n›rs›zsay›daki dayanak içindeki çoklu dayana¤› te-mel al›r. Fakat rastgele eksikli¤i (MAR) varsay-maya devam eder. Bu tekniklerle, ilaç nedeniy-le çok fazla bulant›s› olan insanlar›n çal›flmay›b›rakmas›nda oldu¤u gibi (bu insanlar genel-likle hastal›klar› daha kötü olan kiflilerdir, ça-l›flmadan ç›kmalar› hastal›klar›n›n fliddetiyleiliflkilidir ve bu da sonuçla iliflkili olup rastgele eksiklik de¤ildir), tüm bu yöntemler MNAR ya da bilgilendirici (informatively missing)eksiklik söz konusu oldu¤unda veri analizininyorumunda ancak yard›mc› olurlar, ana sorunuçözmezler.

her nedense, rastgele eksiklik (missing at ran-dom; MAR) ad› verilir. Örne¤in, g›da ile ilgilibir obezite çal›flmas›nda, fliflman deneklerinfliflmank›klar› oran›nda daha az egzersiz yap-t›klar› genellikle bilinir ve bu eksik düzeltilebi-lir. Esas sorun rastgele olmayan (missing notat random; MNAR) eksiklik ya da bilgilendiricibiçimde (informatively missing) eksiklik olarakadland›r›lan durumdur. ‹kinci terim söz konusueksik verinin özne hakk›nda bir fleyler söyledi-¤i anlam›na gelmektedir ve genellikle bu söy-lenen, bizim gerçekten de bilmek isteyece¤i-miz fleydir.

Eksik Verilere Yaklafl›m

Tamamen rastgele veri eksikli¤inde(MCAR) geleneksel yöntemler kullan›l›r. Bun-lardan biri olgu ç›karmad›r (case deletion).Böylece sadece haklar›nda tam bilgi olan olgu-lar analize dahil edilir. Bir baflka gelenekselyöntemde eksik olan de¤er üzerine tahmin yü-rütülen, tekli yerine koymak (single imputati-on) ad› verilen teknik kullan›l›r. Burada birta-k›m senaryolar vard›r. Bunlar tüm grubun veyabir alt grubun tüm de¤erlerinin ortalamas›n›n(mean of all values) girilebilece¤i ya da bellibir zaman noktas›ndaki grup ortalamas›n›n(conditional mean) al›nd›¤› veyahut da s›k kul-lan›lan ve son gözlemi ileten (last observationcarried forward; LOCF) yöntem olarak adland›-r›lan yöntemlerdir.

LOCF asl›nda tamamen rastgele eksik veri(MCAR) gerektirir ve bu durum ço¤u örnektegeçerli de¤ildir. Varsay›lan eldeki son veridensonra hiçbir fleyin de¤iflmedi¤idir. Verinin ile-tildi¤indeki de¤erinin (örn. %10) süre sonunakadar hep ayn› kalaca¤› varsay›l›r. Bu birçokörnekte çok sorun yarat›r.

Eksik verilerin analizinde bu gelenekselyöntemlerden daha geçerli yeni yöntemler devard›r. Eksik verilerin derecelendirerek yeni-den tasarlanmas› buna bir örnektir. Bu yön-temde hastada sonuç ölçümü olabilecek örn.ölüm, toksisite ve etkisizlik kombinasyonu ne-deniyle çal›flmay› b›rakma, toksisite nedeniyleçal›flmay› b›rakma, etkisizlik nedeniyle çal›fl-may› b›rakma, ilgili yan›t›n olmamas› ve ilgiliyan›t gibi bir dizi olay derecelenerek s›ralan›r.Tüm hastalar bu derecelendirme sistemine gö-

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

50

RO

MA

TO

‹D A

RT

R‹T

VE

ve

KA

RD

‹YO

VA

SK

ÜLE

R H

AS

TA

LIK

H.

MA

RA

D‹T

KR

EM

ER

S

51

ROMATO‹D ARTR‹T veKARD‹YOVASKÜLERHASTALIK: B‹R KL‹N‹KPROGRAMINDAN ALINANDERSLER

H. Maradit Kremers

Mayo Klinik Epidemiyoloji Bölümü,Rochester, MN, ABD

Bu yaz›da, bir kohortun araflt›rma ve arafl-t›rmac› aç›s›ndan ne kadar verimli olabildi¤ininörne¤i olarak, Mayo Klinik’te y›llard›r takipedilen ve verilerin sürekli topland›¤› bir kohortçal›flmas›n›n bulgular› verilmektedir.

Yaz› iki bölümde ele al›nmaktad›r. Önce,metodolojik aç›dan bak›ld›¤›nda Mayo Klinik’te bu çal›flmalar›n neden bu kadar kolayyap›labildi¤inin çeflitli dayanaklar› vard›r.

Rochester Epidemiyoloji Projesi

Mayo Klinik yaklafl›k 100-120 bin kiflininyaflad›¤› Rochester adl› bir kasaban›n ortas›nakurulmufltur. Burada birkaç tedavi kurumu da-ha vard›r ve sonuç olarak bu küçük kasabadakiinsanlar›n tamam›n›n, sa¤l›k sorunlar›n›n çözü-mü için o flehirden d›flar› ç›kmalar›na gerekyoktur. Her branfltan doktorlar› ve bir de bü-yük Mayo Klinik’leri vard›r. O yüzden Mayo Klinik ve di¤er kliniklerdeki kay›tlara bak›ld›-¤›nda orada yaflayan hastalar›n bütün verileritoplanm›fl olmaktad›r. Arada bir hasta örne¤in‹stanbul’a gelip de burada bir kalp krizi geçir-diyse, tabii ki onun kayd› ‹stanbul’da tutulurama bunun d›fl›nda bütün sa¤l›k olaylar›n›nkay›tlar› Rochester’da bulunmaktad›r. Bununarka plan› ise 40-50 y›l kadar önce bafllat›lanRochester Epidemiology Project ad› verilenprojedir. Bu proje çerçevesinde Mayo Klinik ilebirlikte bütün di¤er sa¤l›k kurumlar›n›n kay›t-lar› al›narak birlefltirilmifltir. Bunlar ço¤u ka¤›tüzerinde olan eski kay›tlard›r ve son y›llardaelektronik sa¤l›k kay›tlar› haline dönüfltürül-müfltür. Sonuç olarak bu kay›tlar›n hepsinebirden bak›ld›¤›nda zaten bir hastan›n bütünsa¤l›k hikayesi kopukluklar olmaks›z›n ortayaç›kar›labilmektedir. Bunun bir di¤er önemliavantaj› ise yanl›l›k (bias) riskinin çok dahadüflük olmas›d›r. Çünkü burada yap›lan çal›fl-malar›n tamam› bir anlamda yuvalanm›fl olgukontrol çal›flmalar›d›r (nested-case control).Çünkü kaynak toplumu oluflturan bu 100-120bin kiflilik nüfusun adres kay›tlar› da dahil(köyde mi kentte mi yafl›yor) her türlü özelli¤içok net bir flekilde ortaya konmufl durumdad›r.

Bu kaynak toplumda örne¤in romatoid artritli hastalar›n yak›nmalar›n›n hangi tarihtebafllad›¤›, hangi tarihte ACR tan› kriterlerini

Yapt›¤›m›z analizlerden bir tanesi de özel-likle immünolojide, romatoid artrit literatürün-de çok s›k bahsedilen “immune senescence”ile ilgili idi. ‹statistikçi arkadafllarla, romatoidartritin bir çeflit erken yafllanma tarz›nda birotoimmün fenomen olup olmad›¤›n› ve acabaistatistiksel olarak bunu nas›l inceleyebilece¤i-mizi tart›flt›k. Immune senescence’in accelera-ted failure time kavram› ile benzerlik gösterdi-¤ini düflündük. Bu kavram özellikle fabrikalar-da kullan›lan makinelerin ömrünün ne kadarh›zl› bir flekilde yavafllad›¤›n› de¤erlendiren birkavramd›r. Accelerated failure time hesaplan›r-ken neler var? Romatoid artrit tan›s› kondu-¤unda ne kadar yafllan›ld›¤›na ve hastal›¤›nseyri boyunca ne h›zda yafllan›ld›¤›na bakt›k.Bunun sabit olabilece¤i ya da her sene dahada bir h›zlanman›n söz konusu olabilece¤inidüflünerek araflt›rd›k. Bulgular›m›za göre ro-matoid artritli hastalar, hastal›¤›n bafl›nda, ya-ni ilk teflhis kriterlerini doldurdu¤unda, afla¤›yukar› kendi yafl ve cinsiyet grubundaki insan-lara nazaran 2 yafl daha yafll› gibi gözüküyor.Ve ondan sonra da her 10 y›lda bir 1.4 dahayafllan›yor. Bu çal›flmada bunu istatistikselolarak gösterdik. Sonuç olarak, romatoid ar-tritli hastalarda mortalite fazla, genel toplu-mun mortalitesi düzeldi¤i için romatoid artritlihastalar ve genel toplum aras›ndaki fark art-m›fl durumda ve romatoid artritteki mortaliteh›zlanm›fl yafllanma kavram›yla ba¤daflmakta-d›r.

‹skemik Kalp Hastal›¤›

‹skemik kalp hastal›¤› ile ilgili ilginç bir ol-gu kontrol tarz› çal›flma yapt›k. Romatoid ar-tritli hastalar›n hatta daha yeni teflhis konmuflromatoid artritli hastalar›n, kontrollere naza-ran, teflhis öncesi daha çok miyokard enfarktü-sü öyküsü olduklar›, daha fazla sessiz yani kli-nik olarak teflhisi konmam›fl, EKG çekildi¤indegözlenmifl sessiz miyokard enfarktüsü geçir-dikleri ve daha az gö¤üs a¤r›s› flikayetleriylegeldiklerini gördük. Yine ayn› çal›flmada, ro-matoid artrit teflhisinden sonraki dönemde desessiz miyokard enfarktüsünün daha fazla ol-du¤u ve daha fazla ani ölümlerin oldu¤unugördük. Bu bulgular›n hepsinin ortaya ç›kard›-¤› bir tablo var: Daha fazla sessiz, daha az gö-

doldurduklar› bilinebilmekte ve böylece yineayn› kaynak topluma girip kontrol hastalar› daoluflturulabilmektedir. Risk faktörüne maruzkalan grubun (exposed cohort) izlenmesikohort çal›flmas› olmakta, bu grup maruz kal-mayan grupla (unexposed cohort) karfl›laflt›r›l-d›¤›nda ise olgu-kontrol çal›flmas› gerçekleflti-rilmektedir. Ve bu kohortlar y›llar içerisinde iz-lenip, ister enfeksiyon, ister lenfoma, isterkanser ya da kardiyovasküler risk faktörleri ol-sun, çeflitli hastal›klara iliflkin bilgi toplanabil-mektedir.

Romatoid Artrit ve Kardiyovasküler Risk

Önce, kardiyovasküler ölümlerle ilgili bul-gulara de¤inilip, eski bulgulardan ziyade yenibirtak›m bulgular özetlenmeye çal›fl›lacakt›r.‹lk olarak mortaliteye bak›ld›¤›nda -ki literatür-de bu konuda çok yorum ç›km›flt›r- ya romato-id artrit gerçekten eskisi kadar a¤›r seyretmi-yor ya da yeni ilaçlar›n etkinli¤i söz konusudurve erken tedavi ile hastal›¤›n seyri de¤ifltir-ilebilmektedir. Bu yüzden mortalite riskinin dedüflmüfl olmas› gerekti¤i yönünde baz› teorilerortaya ç›km›flt›r. Biz bunu do¤rulamak amac›y-la kendi kohortumuza bakt›k. 1960-70’lerdenberi esas›nda genel toplum mortalitesinde dü-flüklük vard›r. Özellikle kardiyovasküler hasta-l›klar›n düflmesinden dolay› mortalitede geneltoplumda bir düflüfl söz konusu olmas›na kar-fl›n bizim verilerimizde romatoid artritli hasta-lar›n ölüm h›z› yaklafl›k düz seyretmektedir;yani bir de¤iflme gözlemlemedik. E¤er geneltoplumda bir ilerleme olmuflsa ve buna ra¤-men romatoid artritli hastalarda mortalite h›z›dümdüz gidiyorsa, bu romatoid artritli hastala-r›n flimdi daha kötü durumda oldu¤u anlam›nagelir. Bu analizlerin amac› sadece bunu göste-rebilmek idi ve biz bunu gayet baflar›l› bir fle-kilde gösterdik. Çünkü toplumun mortalitesin-deki düflüfl özellikle erkeklerde çok belirgindi.Romatoid artritli hastalar›m›z›n say›s› az olsada buradaki verilerin özelli¤i, kapal› bir top-lumdan gelmifl olmas› ve dolay›s›yla kim ç›kt›,kim girdi, kim öldü gibi de¤iflikliklerin hepsinintakip edilebilmesidir. Örne¤in Türkiye flartla-r›nda bu tarz verilerin elde edilmesinin dahazor oldu¤unu düflünüyorum.

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

52

¤üs a¤r›s› ve daha çok ani ölümler. Bu bulgu-lar romatoid artritli hastalarda büyük olas›l›klakronik enflamasyona ba¤l› olarak iskemik kalphastal›klar›n›n farkl› seyretti¤ini düflündür-mektedir.

Burada tabii altyap› meselesi çok önemli.Mayo Klinik’teki bir baflka altyap› ise kan vedoku örneklerinin toplanmas›. Yüzy›l›nbafl›ndan beri patologlar yapt›klar› bütün otopsi materyallerini saklam›fllar. Yani, 1900senesinden beri yap›lan bütün otopsilerdenal›nan, kesilen bütün parçalar›, bütün patolojiye giden her ne doku varsa hepsinisaklam›fllar.

Ahmet Gül: O zaman etik kurul yokmufl.

Hilal Maradit Kremers: Evet, hala da sakl›-yorlar. Amerika’daki kanunlara göre ölen birinsan art›k “human subject” de¤il. O yüzden,mesela biz bir çal›flma yap›yoruz flu anda, bu“hospice care” dedikleri, yani ölmeden evvelböyle bak›m evinde, onlar›n kay›tlar›na bak›yo-ruz. O mesela etik kurula gitti, etik kurul dediki “bu çal›flma exempt”. Yani etik kurul onay›-na gerek yok çünkü hastalar›n tamam› ölmüflzaten.

Hasan Yaz›c›: Affedersiniz, daha dinleme-den bunu ö¤renmek istedim de onun için ara-ya girdim. Gerek romatoid artrit mortalite veri-leri, gerekse de bunlar ateroskleroz, Mayo Kli-nik verilerini Olmsted Country verileriyle nekadar iç içe tutuyorsunuz? Beraber mi onlar?Orada bir sorun yok mu?

Hilal Maradit Kremers: Beraber. fiimdi öy-le bir kontrat imzalan›yor ki ben hangi verilerinMayo’dan, hangi verilerin öbür sa¤l›k kurulufl-lar›ndan geldi¤ini biliyorum. Çünkü ben oradagidip dosyalar› tar›yorum. Fakat öyle bir kon-trat imzalam›fl ki bu Rochester EpidemiologyProject, “hiçbir zaman onlar› ayr› ayr› sunma-yaca¤›m, öyle bir söz veriyorum.” Çünkü onlarbize kendi fatura verilerini de veriyor.

Hasan Yaz›c›: Çok do¤ru da Hilal, oradaçok büyük de bir sorun yok mu? Feinstein’inçok meflhur, esprili bir laf› vard›r: “Mayo Klinikistatistikleri her zaman çok iyi. Bir zamanlarhastalar Mayo Klinik'e zor gidiyor, zaten yoldaölüyorlar, sa¤l›kl›lar Mayo’ya ancak varabili-

yordu”. Ama y›llar içinde Mayo Klinik, MayoKliniklik özelli¤ini örne¤in baflka yerdeki bir-çok a¤›r hastan›n tedavi edilmesiyle de¤ifltirir-se veya Mayo Klinik’e hala Arabistan’dan da,Türkiye’den de hasta geliyor... Öyle de demi-yor bu veriler, bu fevkalade ilginç.

Hilal Maradit Kremers: O hastalar bu çal›fl-malarda yok. Örne¤in Behçet hastal›¤›yla ilgilikay›tlara bak›yorduk. ‹stanbul’dan Behçet’iolan bir adam, senede bir gidiyor Mayo’ya.Orada bir ev tutuyor. Bir ay kal›yor orada, gidi-yor geliyor. fiimdi bu hastay› koyacak m›y›zkoymayacak m›y›z? Sonra baya¤› u¤raflt›k, di-difltirdik çünkü oradaki, Rochester’da tuttu¤uevin adresini veriyor hastaneye. Ya bu adamburada m› yafl›yor, yoksa yaflam›yor mu? BelkiMayo Klinik’e diyelim ki günde 500 tane ya dabu ay 500 tane romatoid artrit hastas› geldi,sadece 10 tanesi o bölgeden. Bizim çal›flmam›-z›n içinde sadece 10 tanesi var. ‹stanbul’dan,Atlanta’dan, New York’tan gelen romatoid ar-trit hastas› burada de¤il çünkü çal›flman›n po-pulation-based olmas› laz›m.

Hasan Yaz›c›: Kontrat bitti o zaman?

Hilal Maradit Kremers: Hay›r.

Ahmet Gül: Hocam, kontrat sadece Mayoile di¤er klinikler aras›ndaki…

Hilal Maradit Kremers: Mukayese yapma-yaca¤›m. Yani örne¤in Çapa’n›n sonuçlar›ylaCerrahpafla’n›n sonuçlar›ndan hangisi hastay›daha iyi tedavi ediyor fleklinde bir mukayeseyapmama sözüm var.

Ahmet Gül: Biz patolojide kald›k.

Hilal Maradit Kremers: Evet bir de 1900’le-rin bafl›ndan kalm›fl, fabrika gibi çok büyük birbina var. Burada kavanozlar›n içinde otopsidokular›na kadar her fley var. Onlar› gayet gü-zel endekslemifller. Biz bu 600-700 romatoidartritli hastan›n orada hiç dokusu var m›, otop-si yap›lm›fl m›, bir kalp dokusu var m› diye ara-d›¤›m›zda 41 tane otopsi yap›lm›fl romatoid ar-trit hastas›n›n materyalini bulduk. Onlara kon-trol de bularak koroner parafin dokular›na, ko-ronerlerine bakt›k ve özetle daha az multiplevessel disease yani damarlar› aterosklerozdandaha az etkilenmifl durumda olduklar›n› gör-dük. Bunlara patolog meslektafl›m›z bakt›. Ate-

RO

MA

TO

‹D A

RT

R‹T

VE

ve

KA

RD

‹YO

VA

SK

ÜLE

R H

AS

TA

LIK

H.

MA

RA

D‹T

KR

EM

ER

S

53

Geleneksel Risk Faktörleri

Geleneksel kardiyovasküler risk faktörle-riyle ilgili mutlak riskleri inceleyen 1-2 ilginçanaliz yapt›k. Bir analiz, romatoid artrit teflhisikondu¤u noktada geleneksel kardiyovaskülerrisk faktörlerinin hangisinin fazla, hangisininfarkl› oldu¤u sorusunu incelemekteydi. Bizimverilerimizde sadece sigara içme s›kl›¤› roma-toid artrit için risk faktörü idi. Ama onun d›fl›n-da hipertansiyon, lipidler, beden-kitle indeksi,diyabet gibi risk faktörlerinin hiçbirinde farkl›-l›k bulamad›k. Romatoid artritli hastalar› za-man içinde kohort tarz›nda takip edip kontrol-lerle karfl›laflt›rd›¤›m›zda dislipideminin dahaaz oldu¤unu ve beden-kitle indeksindeki düflü-flün yani romatoid kafleksi gibi bulgular›n dahafazla oldu¤unu gördük.

Lipidlerle ilgili yeni yapt›¤›m›z baz› analiz-ler de var. Romatoid artritin ve enflamasyonunbir süreç oldu¤unu düflünürsek, bunun bir ön-cesi, bir de sonras› oldu¤unu biliyoruz. Elimiz-de bu hastalarda yap›lan bütün klinik lipid öl-çümleri var. Romatoid artrit teflhisinin kondu-¤u dönem olan s›f›r noktas›n›n öncesi ve son-ras› olan dönemdeki lipid de¤erlerine bakt›k.Romatoid artritli hastalarda romatoid artritteflhisi konmadan önce, ki bu 2-3 y›ll›k oldukçauzun bir dönem, total kolesterolde bir düflüflvar. Ayn› özellik LDL’de de görüldü. Total ko-lesteroldeki düflüfl büyük olas›l›kla daha ziya-de LDL’den kaynaklan›yor. HDL’de öyle fazlabelirgin bir e¤ilim yok; ayn› flekilde trigliserid-lerde de. Bu verileri daha da incelemeye çal›fl›-yoruz; örne¤in beden-kitle indeksine, bedena¤›rl›¤›na ne olmufl gibi. Gerçekten lipid de¤er-lerinde bir düflme var ve bu romatoid artrit tefl-hisi konmadan önce bile belirgin.

Kardiyovasküler risk faktörlerinin romatoidartritte kalp hastal›¤› riskine etkisi ise bir di¤erönemli konu. Çeflitli risk faktörlerinin romatoidartritte ve kontrol hastalar›nda etkisi nedir?Örne¤in genel toplumda, erkeklerde kalp has-tal›¤› riski iki kat› daha fazla ama fakat roma-toid artritli hastalara bakt›¤›m›z zaman bu riskdaha az görünüyor. Ayn› flekilde, örne¤in ro-matoid artriti olmayan hastalarda sigaran›nkalp hastal›¤› riskini iki kat› artt›rmas› söz ko-nusu iken romatoid artritli hastalarda sigara okadar etki etmiyor. Bütün iyi bilinen, genel

roskleroz grade’i fazla de¤il fakat daha fazlaunstable plaque’lar var. Kardiyovasküler litera-türde de enflamasyon ve unstable plaque ba¤-lant›s› yavafl yavafl kurulmakta.

MI'dan Sonraki Yaflam Süresi

Bir di¤er çal›flmada miyokard enfarktüsün-den sonraki yaflam sürelerine bakt›k. Oradafazla bir fark göremedik. Miyokard enfarktüsüsonras› kalp yetmezli¤i riskinde de arada fazlabir fark yoktu. Biraz mortalite art›fl› vard› amao genellikle ilk y›llarda oluyordu. Demek ki mi-yokard enfarktüsü geçirdikten sonra romatoidartritli olan ve olmayan hasta aras›nda pek birfark yok gibi...

Kalp Yetmezli¤i

Son y›llarda, daha ziyade kalp yetmezli¤iile u¤rafl›yoruz çünkü kalp yetmezli¤i gerçek-ten bu hastalarda daha çok görülüyor ve bu-nun mortaliteye daha büyük etkisi var. Bunlar,riskin romatoid artritli hastalarda her yafl gru-bunda daha fazla oldu¤unu ve bu riskin de yaflve cinsiyete göre ayarlanm›fl ya da di¤er riskfaktörleri göz önüne al›nd›¤›nda bütün romato-id artritli hastalarda özellikle de romatoid fak-tört pozitif olan hastalarda afla¤› yukar› 1.5-2kat› artm›fl oldu¤unu göstermektedir.

Son yapt›¤›m›z araflt›rmalarda ekokardi-yografi ile kalp yetmezli¤i tipine bakt›k. Buekolarda diyastolik disfonksiyon dedikleri kal-bin pompalama olay›ndan ziyade filling relaxa-tion tarz› zorluklar›n›n romatoid artritli hasta-larda daha fazla oldu¤unu gördük. Asempto-matik, romatoid artritli hastalar› ça¤›rd›k, ekoyapt›k ve bunlarda %43 oran›nda moderate se-vere veya mild kalp yetmezli¤ini, bir tak›m kri-terlere nazaran yaklafl›k %29 civar›nda sapta-d›k. Sonuç olarak romatoid artritli hastalardakikalp yetmezli¤i daha ziyade diyastolik disfonk-siyon fleklinde idi. Çeflitli tan›mlar kullan›lsada sorunun genellikle relaxation ile ilgili oldu-¤u görülmektedir. Kalp yetmezli¤i tan›s› kon-duktan sonra romatoid artritli hastalarda mor-talitede, özellikle ilk 1-2 ayl›k k›sa dönemdeçok büyük bir art›fl vard›r; di¤er bir deyifllekalp yetmezli¤i sonras›nda romatoid artritlihastalar daha çabuk ölmektedir.

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

54

toplumda iliflkisi kesin kalp hastal›¤›yla iliflkilirisk faktörlerinin sanki romatoid artritte etkisidaha azm›fl gibi görünüyor. Bir tek düflük be-den-kitle endeksi d›fl›nda. Biliyoruz ki bu daromatoid artritli hastalardaki romatoid enfla-masyona ba¤l› kilo kayb›ndan kaynaklan›yor.Özetle romatoid artritte risk faktörlerinin etki-leri daha azm›fl gibi görünüyor. Ayn› iliflkiyi be-den-kitle endeksi ve kardiyovasküler mortali-tede gördük; romatoid artritli hastalarda dü-flük beden-kitle endeksinde mortalite dahafazla. Acaba romatoid artritte hipertansiyon yada sigara kullan›m› önemsiz mi? Hay›r. Kalphastal›¤› riskine etkisi az ya da bu insanlar si-garay› b›rak›rsa kalp hastal›¤› riskini düflürme-yecekler gibi gözükse de bunu, Ken Rothmanad›ndaki ünlü bir epidemiyolo¤un kitaplar›ndaçok s›k görülen causal pie modeli ile aç›klaya-biliriz.

Genel toplumda, her insanda bir hastal›¤›nolabilmesi için bir tak›m risk faktörlerinin biraraya gelmesi gerekir. Bunu genetikle ilgili dekonufltuk. Örne¤in risk faktörlerinden biri ge-netik, biri de sigara. Fakat bir araya gelen riskfaktörleri kifliden kifliye farkl› olabilir. Akci¤erkanseri hastalar›n›n hepsi sigara içmiyor, yaniakci¤er kanseri sigara içmeyenlerde de görüle-biliyor. Fakat bu sigaran›n risk faktörü olmad›-¤› anlam›na gelmiyor. Risk faktörlerinin pay›farkl› olabilir, risk faktörleri de farkl› olabilir.Bizim bulgular›m›zda, geleneksel risk faktörle-rinin romatoid artritte fazla etkili olmamas›n›fluna ba¤l›yoruz.

Diyelim E risk faktörü var. Bu E risk faktö-rünün ne oldu¤unu kesin bilmiyoruz ama kro-nik enflamasyon, otoimmünite vb olabilir. BuE’nin risk pay› genel toplumda da önemli ola-bilir.

Genel toplumdaki insanlar›n CRP’si belkiromatoid artritteki kadar yüksek de¤il amaenflamasyonun genel toplumdaki kalp hastal›-¤› riskinde bir role sahip. Ama biliyoruz ki enf-lamasyonun rolü romatoid artritli hastalardaçok daha büyük. Enflamasyonun rolü romatoidartritli hastalarda çok büyük ç›k›nca, di¤er riskfaktörlerinin pay› sanki daha azm›fl gibi gözü-küyor. ‹ki faktöre ba¤l›: Biri “iliflkinin ne kadargüçlü oldu¤u” bir di¤eri ise o risk faktörünün"ne kadar s›kl›kta görüldü¤ü". Romatoid ar-

tritlilerde bu risk faktörü çok daha önemli ol-du¤u için onun da pay› daha yüksek görünü-yor. Tabii bu bulgulardan yola ç›karak “demekki romatoid artritli hastalarda geleneksel riskfaktörleri önemli de¤ilse, bunlar› engelleme-miz ya da onlar› biliyor olmam›zla bir fley eldeedemeyiz” gibi yanl›fl bir sonuca varabiliriz.Hay›r, risk faktörleri gene önemli. Daha öncegösterdi¤im bulgulardaki gibi, bu bulgular at-tributable risk kavram› ile ba¤lant›l›d›r. Roma-toid artritte kalp yetmezli¤i oluflumunda hiper-tansiyonun rolünü örnek alabiliriz. Diyelim kihipertansiyon romatoid artriti olmayan hasta-larda kalp yetmezli¤ine %60 katk›da bulunu-yor. Bu oran romatoid artritte daha az. Ama bubulgular hipertansiyon önemli de¤il anlam›nagelmiyor. Bu nedenle flu analizleri yapt›k. Ro-matoid artritli hastalar› teflhis kondu¤u andarisk gruplar›na ay›rd›k. Diyelim 600 tane hasta-m›z var. Bu hastalar takip edilmifl ve bunlar›n10 y›ll›k kalp hastal›¤› riskine bak›lm›fl. Fra-mingham benzeri bir çal›flma. Biz ayn› tarzanalizleri yapamad›¤›m›zdan benzer bir analizyapt›k. 10 y›ll›k kalp hastal›¤› riski nedir? Has-talar› gruplara böldük. 10 y›la geldi¤inde kaçkiflinin ölmüfl oldu¤una bakt›k. “Düflük risk”grubunda olanlarda risk %6’dan daha düflükç›kt›. Bu kalp hastal›¤› riskini bir skalaya koy-duk. Sonra de¤iflik yafl gruplar›nda bu kiflilerinoran›na bakt›k. Her yafl grubunda, s›rf gele-neksel kardiyovasküler risk faktörlerine baka-rak romatoid artritli hastalarda riskin daha faz-la oldu¤unu gördük...

Bir Kat›l›mc›: Burada sanki hastal›k aktivi-tesi, bütün hepsinin toplam› art›fl yap›yor.

H. Maradit Kremers: Hastal›k aktivitesi dekatk›da bulunuyor.

Bir baflka tart›flma konusu, romatoid artrit,kardiyovasküler risk skorlar›n›n içine girsin migirmesin mi? Mesela Framingham risk skorun-da bütün bu risk faktörleri var ama romatoidartrit yok. Bence büyük olas›l›kla böyle bir fleyolmayacak. Çünkü romatoid artrit oldukçaender, bir toplumda romatoid artritin s›kl›¤›%0.5-%1 civar›nda. Bir skorun içine girebilme-si için daha s›k gözlenen bir risk faktörü olma-s› laz›m. Ama büyük ihtimalle s›rf romatoid ar-trit hastalar›na özel bir tak›m risk skorlamalar›olacak. Genel toplum baz›nda bu skor, hasta

RO

MA

TO

‹D A

RT

R‹T

VE

ve

KA

RD

‹YO

VA

SK

ÜLE

R H

AS

TA

LIK

H.

MA

RA

D‹T

KR

EM

ER

S

55

konma flans› olmadan ölenler var. Romatoidartritten önceki 2-5 y›l aras›nda daha fazla mi-yokard enfarktüsü görüyoruz; ayn› fleyi sedef-te de gördük. Öncesinde iltihap aktivitesi bafl-l›yor ve baz›s›nda önce miyokard enfarktüsüoluyor, sonra romatoid artrit. Baz›s›nda ise ön-ce romatoid, sonra miyokard enfarktüsü olu-yor. Ama kesin bir iltihap aktivasyonu var. So-nuç olarak, miyokard enfarktüsü noktas›na ge-len kadar zaten bir sürü hastay› kaybediyorsu-nuz. Orada miyokard enfarktüsü oldu¤u zamanda, sonras› da pek fark etmiyor. Bizim bulgula-r›m›za göre bu hastalardaki mortaliteyi en çoketkileyen kalp yetmezli¤i. Kalp yetmezli¤i çokdaha fazla çünkü bunlar yafll› hastalar. Miyo-kard enfarktüsü geçirmemifl olsa bile, bir nok-tada 70-80 yafl›na geldi¤inde kalp hastal›¤› birnoktada gelifliyor ve o hastalarda da ölümlerdaha fazla.

A. Gül: Tam kastetmek istedi¤im de o, yaniverdi¤imiz tedavi asl›nda bir miktar…

H. Maradit Kremers: Yani çok yüksek dozaç›kt›n m›, zaten o…

A. Gül: Koruyucu bile olabiliyor.

H. Maradit Kremers: Evet.

Bir Kat›l›mc›: Asl›nda bunlar›n bir k›sm› es-ki otopsi raporlar›. Bir steroid bafllamadan ön-ce, tedavileri kullan›lmadan evvelki fleyler bun-lar herhalde. Bugünkü kulland›¤›m›z tedavilerde¤il bunlar.

A. Gül: Baflka sebepleri de var sonuçtaama yap›lar› farkl›.

H. Maradit Kremers: Yeniler de var eskilerde var.

Bir Kat›l›mc›: Ama bunlar› k›yaslad›n›z m›?Yani bu ilaçlar›n kullan›lmad›¤› zamanlara görek›yaslarsak bugünkü tedaviler ifle yar›yor mu?

A. Gül: Onu söylemek zor.

H. Maradit Kremers: fiimdi burada meselayeni TNF’lere vb bakmak zor, çünkü bu ilaçla-r›n kullan›m› daha çok yeni. Bu ilaçlar piyasaya1999-2000 döneminde ç›kt›, yavafl yavafl has-talar kullanmaya bafllad›. Henüz istatistikselaç›dan de¤erlendirmemizi sa¤layacak ölümler,miyokard enfarktüsleri olmad›.

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

56

olan kiflinin riskinin belirlenmesi aç›s›ndan ta-bii ki çok önemli ama romatoid artrit hastas›olmas›n›n toplum baz›nda o kadar etkisi yok.

H. Yaz›c›: Çok k›sa bir soru. Serebrovaskü-ler hadiseyi ölçmekte, bütün bunlarda kullan-d›¤›n›z parametre nedir?

H. Maradit Kremers: Serebrovasküler olay-lara romatoid artritte bakmad›k asl›nda; sedef-te bakt›k.

H. Yaz›c›: Pardon, bütün olaylara bakt›¤›-m›zda miyokard enfarktüsü, ölüm… baflka nevar?

H. Maradit Kremers: Miyokard enfarktüsüvar, ölüm var, miyokard enfarktüsüyle ba¤lan-t›l› olarak iskemik kalp hastal›¤› denilen..

A. Gül: Kalp yetmezli¤i mi?

H. Maradit Kremers: Kalp yetmezli¤ineayr› bir olay olarak bakt›k.

Bir Kat›l›mc›: Biraz evvel söylediniz. Buhastalar›n miyokard enfarktüsü geçirdiktensonra bu riskleri romatoid artrit olmayanlardanfarkl› de¤il. Bir noktada, hastal›ktan haberdarolmak var. fiimdi normal popülasyonda koronerarter hastal›¤›ndan ölüm azal›yor. Ama bununen önemli nedeni ne kolesterol ilaçlar› ne bafl-ka fley. As›l olan, siz aktif bir kifli olarak gö¤üsa¤r›s› hissederseniz, onun için doktora baflvu-rursunuz. O noktada size stent konmas› ve birnoktadan sonra mortalitenizin düflmesi kaç›n›l-mazd›r. fiunu sormak istiyorum: Hem unstableplaque’lar›yla uyuyor hem de enfarktüs sonra-s› bunlarda mortalite düflmedi¤ine göre buhastalar asl›nda gö¤üs a¤r›s› oluflturacak eforam› ulaflm›yorlar da bu noktada hastal›ktan ha-berdar olmamadan dolay› mortalite düflerken,koronerlerinin durumu asl›nda di¤erlerindençok farkl› de¤il; plaklar›n d›fl›nda.

H. Maradit Kremers: Daha önce belitti¤imgibi, oradaki miyokard enfarktüsü sonras› bul-gular hastaneye gelenler, hastaneye yatanlar-da. Kap›da veya acilde ölmeyen hastalardan.Fakat ondan öncesinde bunlarda daha fazlasessiz miyokard enfarktüsü oldu. Bunlarda aniölümler de çok fazla. Yani hiç daha hastaneyegelemeden de bir sürü insan elimine oluyor.Hatta biliyoruz ki, bir de romatoid artrit teflhisi

‹N

TE

RA

KT

‹F

OT

UR

UM

IH

. M

AR

AD

‹T

KR

EM

ER

S, B

. Ç

AK

IR

57

‹NTERAKT‹F OTURUM I

H. Maradit Kremers, B. Çak›r

Mayo Klinik Epidemiyoloji Bölümü,Rochester, MN, ABD

Hacettepe Üniversitesi T›p FakültesiHalk Sa¤l›¤› Anabilim Dal›, Ankara

‹nteraktif Makale Tart›flmas›: Yanl›l›k I

V. Hamuryudan (Moderatör): Birinci inte-raktif toplant›da olgu-kontrol çal›flmalar›yla,ikinci bölümde ise ilaç çal›flmalar›yla ilgili ma-kale örneklerini tart›flaca¤›z. Önce Hilal Mara-dit Kremers her iki tür çal›flma tipi ile ilgili te-mel bilgileri özetleyecek. Buyurun Hilal Han›m.

H. Maradit Kremers: Bu tart›flma için ro-matoloji literatüründen iki makale seçtik. Makaleler dün konusu geçen protopatik yanl›l›kla ilgili.

H. Yaz›c›: Ben hemen bir fley sorabilir miyim? Dün yanl›l›k konuflulurken tüm yanl›l›klar›, seçme (selection) ve bilgi toplama(information) yanl›l›klar› olarak ikiye ay›rman›nmümkün oldu¤u söylendi. Peki, protopatikyanl›l›k dedi¤imiz bir seçme mi, yoksa bilgitoplama yanl›l›¤› m›?

H. Maradit Kremers: Ben onu ayr› olarakdüflünüyorum.

H. Yaz›c›: Tamam, teflekkür ederim. Ben deonu ayr› olarak düflündüm de...

H. Maradit Kremers: Evet, protopatik yan-l›l›k daha yeni bir kavram. Ben de okula gider-ken böyle bir yanl›l›k ö¤renmemifltim. Asl›ndahata (error) iki flekilde olabiliyor. Bir flansaba¤l› (random error) bir de sistematik hata.Sistematik hata, yanl›l›k (bias) demek. Yanl›l›kda üç gruba ayr›l›yor: Seçme yanl›l›¤› (selecti-on bias), ölçme (measurement) yanl›l›¤› vekar›flt›r›c›l›k (confounding). Kar›flt›r›c› faktörleryanl›l›k alt›nda büyük bir bölümü olufltururlar.Yani onlar› do¤ru kontrol edemezsek, sonuçla-r›m›z yanl› oluyor. O yüzden kar›flt›r›c› faktörlerde yanl›l›k flemsiyesi alt›ndad›r.

H. Yaz›c›: Peki tamam, ona döneriz. O ikisi-ne girmedi¤inde hemfikirsiniz, de¤il mi?

H. Maradit Kremers: Evet, protopatik yan-l›l›k daha yeni bir kavram ve ikisine de girmi-yor. Bu örne¤i, daha yeni bir kavram oldu¤uiçin ve romatolojik hastal›klarda da önemli ola-bilece¤ini düflündü¤üm için seçtim. Romatolo-jik hastal›klarda tan› konana kadar geçen uzunbir dönem var. O dönemde semptomlara ya da

r›n› “öyle birisi olmal› ki e¤er hasta olsayd› zaten bizim hasta grubuna girerdi” mant›¤›ylaseçmek gerekir. Bu flekilde düflününce, bazenkontrolleri bulmak daha kolay olabiliyor.

Her iki grupta, yani olgularda ve kontroller-de, verilerin ve kar›flt›r›c› faktörlerin do¤ru vebenzer flekilde, yani bir tarafa sapmadan toplanmas› önemlidir. Buradaki zorlu¤un enklasik örne¤i, çocuklar›nda do¤um anomalisiolan annelerin, “flunu yapt›n m›, alkol kullan-d›n m›, o ilac› içtin mi” benzeri sorulara dahafarkl› cevap vermeleridir. Çünkü bu konu zatensürekli kendilerini meflgul etmektedir. Oysakontrollerin çocuklar› normal oldu¤u için onlarböyle bir risk faktörü aray›fl› içerisinde de¤il-lerdir. Bu örnekte oldu¤u gibi, olgular›n anne-leriyle kontrollerin annelerinin geçmiflte olanlar› farkl› flekilde hat›rlamalar› bir tarafasapan (differential) veri toplamad›r. Bununolabildi¤ince benzer olmas› laz›m.

Bir de e¤er hastal›k ender görülürse, ki en-der hastal›klarda olgu kontrol çal›flmas› yap›l›-yor, odds oran› rölatif riske yak›n olmaktad›r.

H. Yaz›c›: Sözgelimi miyokard enfarktüslü-ler aras›nda kolesterol yüksekli¤i flu s›kl›ktad›rdedi¤imiz zaman baflka bir olay var, kolestero-lü yüksek olanlar aras›nda miyokard enfarktü-sü s›kl›¤› dedi¤imiz zaman baflka bir olay var…

H. Maradit Kremers: Hemen bütün ba¤dokusu hastal›klar› ender hastal›k.

H. Yaz›c›: Tamam, ender ama baz›lar› göre-ce bir olay. Ender bir olay ald›k tamam m›, bu-rada hesaplad›k ve bir odds oran› elde ettik.Ama yine olay› at ah›rdan kaçt›ktan sonra yap-m›fl›z. Onu biz söyler iken nümerik ayn› olabi-lir, ki aritme¤i onu gösteriyor, peki gerçek an-lamda da, ayn› gibi düflünebilir miyiz onu? Onusormak istiyorum. Yani bence çok temel birtart›flma konusu bu.

H. Maradit Kremers: Odds oran› ve rölatifrisk kavramlar› var. Bir de olay›n mutlak (absolute) risk yönü var. O daha ziyade s›kl›klailgili. Mesela, sigara içmek romatoid artrit riskini 2 kat› m› art›r›yor? Bu büyük bir risk. Fakat romatoid artritin s›kl›¤›, insidans› kaç?Yüzbinde…

enflamasyona ba¤l› olarak kiflilerin bir tak›mrisk faktörleri de¤iflebilir. Ama bu risk faktörle-rinin de¤iflmesi hastal›¤a m› ba¤l› yoksa riskfaktörü mü demek zor oluyor. ‹lk örne¤imiz bu-nunla ilgili.

Burada protopatik yanl›l›¤›n tan›m›n› derlitoplu olarak yapmam›z gerek. Protopatik deyi-mi hastal›¤›n bafllang›c›nda anlam›na geliyor.Özetle baz› durumlarda esas hastal›k tam orta-ya ç›kmadan, yani hastal›¤a kesin bir tan› koy-madan, onun baz› bulgular›n› iyilefltirmeye yö-nelik tedavi uygulayabiliyoruz. Daha sonrahastal›k kesinleflince de hastal›¤›n ortaya ç›k-mas›n› bu yapt›¤›m›z tedaviye ba¤l›yoruz. Ör-ne¤in esas›nda endometrium kanseri olan has-tada vajinal kanamay› önce semptomatik ola-rak östrojenle tedavi ediyoruz, sonra kanserortaya ç›k›nca da bu kanseri yapt›¤›m›z östrojen tedavisine ba¤l›yoruz.

fiimdi, olgu-kontrol çal›flmalar› düzenler-ken hangi aflamalar söz konusu, ona bakal›m.Olgu-kontrol çal›flmalar›, iflin do¤rusu epide-miyologlar›n bile zorland›¤›, en zor çal›flma ti-pi. Kohort çal›flmas› yapmaktan çok daha zor.Zor olmas›n›n sebebi de, çal›flma evreninin ya-ni kaynak toplumun do¤ru belirlenmesinde. Bubirinci aflama. Ço¤u zaman bu kaynak toplumubelirlemek zor oluyor. Örne¤in ben Mayo Kli-nik’teki çal›flmalar› anlat›rken, o bölgenin nü-fusunu ve hareketlerini çok iyi bildi¤imizi vetakip etti¤imizi belirtmifltim. Yani orada payda-y› çok net bir flekilde biliyoruz ve o kaynaktoplumdan olgular› seçmek daha kolay oluyor.Orada bir Mayo Klinik ve 5-6 tane daha hasta-ne var. Yani hastalar›n gidece¤i yerler k›s›tl›.Ama örne¤in Türkiye ortam›nda ya da ‹stan-bul’da o kaynak toplumu belirlemek tamamenolanaks›z. Ya da belki Türkiye’nin daha küçükbir kasabas›nda, sa¤l›k kurulufllar›n›n daha k›-s›tl› oldu¤u bir bölgede kaynak toplum belirle-mek, büyük flehirlerdeki kaynak toplumu belir-lemekten daha kolay olabilir.

Daha sonra olgular›n bulunmas› ve kontrolseçimi aflamalar› geliyor.

Kontrol grubu için ideal olan kaynak top-lumdan rastgele seçilmifl olmas›d›r. Fakat ço¤uzaman kaynak toplum bilinmedi¤inden, rastge-le kontrolleri seçmek de zordur. Kontrol olgula-

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

58

H. Yaz›c›: %1.

H. Maradit Kremers: Hay›r, o prevalans›.‹nsidans› yüz binde elli, yüz binde yüz gibi fi-lan. Yani yüz bin kiflide elli tane, yüz tane olguç›k›yor, yani çok ender bir fley. Öyle olunca,mesela bir flehirde 200,000 kifli var ve bu200,000 kiflinin yar›s› sigara içiyor. Bir sene ta-kip ediyoruz, diyelim ki içenler aras›nda 100olgu ç›kt›, içmeyenler aras›nda da 50 olgu ç›k-t›. Bu durumda bunun oran› ne oluyor?100/100,000 ile 50/100,000; yani rölatif risk 2oluyor. Sigara kullan›m›, romatoid artrit riskiniiki kat artt›rd›. Öyle de¤il mi?

Bir Kat›l›mc›: Diyelim hastalar› yani sigaraiçen ve içmeyenleri, 1-2 sene takip etmedenburadaki 100 tane romatoid artritliye “sen si-gara içiyor musun, içmiyor musun?” diye sor-du¤unuz zaman, bunu odds oran› olarak ver-memiz gerekti¤ini düflünüyorum. Geriye dönükoldu¤u zaman odds oran›, ileriye dönük rölatifrisk.

H. Yaz›c›: Onu çok iyi anl›yorum, tamam.Bak›n flimdi, diyelim ki, kanda bak›r seviyesi-nin yüksek olmas› nadir bir olay. Romatoid ar-tritle iliflkili. Bu iliflkiyi iki türlü göstermek var;bir tanesi, burada bak›r seviyesi yüksek olan-lar› ve olmayanlar› ikiye bölüp, befl sene içinderomatoid artrit ç›kma s›kl›¤›na bakars›n›z, bubize istedi¤imizi verir. Tam tersini yapal›m.Öbür olayda, romatoid artrit olanlarda ve ol-mayanlarda bak›r seviyesi ölçüp bakt›¤›n›zda,odds oran› kullanmaya mecbursunuz. Çünküneden-sonuç s›ras› de¤iflik. Ender olaylardasay›lar, do¤as› itibariyle aritmetik bak›mdanbirbirine çok yak›n ç›k›yor.

Bir Kat›l›mc›: O zaman ben bir fley sorabilirmiyim? Hocam›n söyledi¤i olgu-kontrolde ro-matoid artritlilerden bak›ra gidiyorsunuz. Ba-k›rlar› yüksek olanlar ve olmayanlar. Veyahutda bak›rlar› al›p takip ediyorsunuz. Bir tanesiileriye dönük, bir tanesi geriye dönük…

H. Maradit Kremers: Romatoid artrit çokseyrek oldu¤u için asl›nda bak›r örne¤indekiçal›flmay› farkl› ele almak laz›m. 100,000’de 50kifli yani 50 tane romatoid artritli olgusu bul-mak için 100,000-200,000 kiflinin bak›r düzeyi-ni y›llarca takip etmek zor bir fley; de¤mez.

Ama ne yapabilirsiniz? Bak›rla çal›flan iflyerin-deki insanlar› takip edersiniz. Örne¤in zamaniçerisinde onlar›n bak›r düzeyini ölçersiniz. Za-man içerisinde 50 tane olgu ç›kt›ysa bu 50 ol-guyu al›rs›n›z. Sonra takip edilen 100,000 kifli-nin içinden de bir kontrol grubu bulursunuz.50 olgu ile birlikte 100 ya da 200 tane de kon-trol bulursunuz ya da yuvalanm›fl olgu kontrol(nested-case) çal›flmas› yapabilirsiniz.

B. Çak›r: Ben olas›l›kla baflka bir fley sor-du¤unuzu düflündüm. Dün akflam Hilal Han›mile de konufltuk; biz odds kavram›n› anlamaktada zorluk çekiyoruz. Kohortu anlamakta zorlukçekmiyoruz. Yani etkenle bafltan karfl›laflan›al›yorsunuz ya da alm›yorsunuz, takip ediyor-sunuz. Onu anlamakta s›k›nt› olmuyor, riskihesapl›yoruz. San›yorum hocam›n dedi¤i fley,olgu kontrol ya da kesitsel çal›flmada risk he-saplayam›yoruz. Bak›r örne¤indeki gibi, bak›r›yüksek olanlar/alçak olanlar, romatoid artritgeliflen/geliflmeyenler... fiimdi burada oddsoran›n› hesaplarken, bak›r› ister sat›ra, istersütuna koyun; yani hangisi ba¤›ml› ya da hangisi ba¤›ms›z, hata bile yapsan›z ayn› oddsoran›n› verir.

H. Yaz›c›: Bir örnek vereyim: Y›llardan beritüm Behçet hastal›klar›nda veya Behçet’i b›ra-kal›m, bütün hastal›klarda HLA iliflkisine ba-karken, hep rölatif risk diye söyledik tamamm›? Benim yaz›lar dahil. Hiçbir zaman kimsetutup HLA B5 pozitif olan, negatif olanlar ara-s›nda Behçet s›kl›¤›na bakmad›; yani gerçekrölatif risk hesaplamad› Ama nadir olan birdurumda, iki tane nümerik olay›n birbirine yak›n olmas› bize, rölatif risk gibi neden sonuçbildiren, bir de¤er veriyor. Halbuki odds oran›sadece iliflki (association) bildiriyor.

H. Maradit Kremers: Ancak her rölatif riskde illa nedensellik bildirmiyor.

H. Yaz›c›: Ama rölatif risk nedensele dahayak›n bir kavram.

H. Maradit Kremers: Unutulmamas› gere-ken illa neden sonuç iliflkisi olmadan da röla-tif riskin hesaplanabilece¤i.

B. Çak›r: Tekrar vurgulamak istiyorum, ör-ne¤in kesitsel çal›flmay› söylerken, yani bizdeodds’un tam Türkçe karfl›l›¤› olmad›¤› için hep

‹N

TE

RA

KT

‹F

OT

UR

UM

IH

. M

AR

AD

‹T

KR

EM

ER

S, B

. Ç

AK

IR

59

den bir sürü insan geliyor. Bunlar›n bir k›sm›FMF’in çok yo¤un oldu¤u iller. O zaman, benhasta seçimimi ve kontrol seçimimi yaparken,daha en baflta yanl› davranm›fl olmayacak m›-y›m?

H. Maradit Kremers: E¤er farkl› farkl› böl-gelerden gelen FMF hastalar›n›, sizin klini¤ini-ze gelen hastalar› seçiyorsan›z hastane temellibir olgu-kontrol çal›flmas› yap›yorsunuzdur. Bu durumda kontrolleri de yine hastane temelli bulman›z gerekir. Ya da bu hastalar›nyak›nlar›, akrabalar›, arkadafllar› yani FMF hastas› olmayan ama onlarla belirli bir çevreyipaylaflan, bir anlamda hasta olsa yine size gelebilecek tarzda kontrol olgular› bulman›zgerekir. Ve ifli en çok kolaylaflt›ran fleylerdenbiri de, olabildi¤ince s›n›rlar› belirli eflleflme(restriction matching) yapmak. Bir tak›m fak-törleri incelemek istiyorsunuz ama yani örne-¤in yafl›n etkisini ortadan kald›rmak istiyorsu-nuz, cinsiyetin etkisini ortadan kald›rmak isti-yorsunuz ya da sigaran›n etkisi varsa vb.. Nekadar bilinen ve esas hipotezinizle ilgili olma-yan faktör varsa onlar› çal›flma ve kontrolgruplar› aras›nda olabildi¤ince efllefltirmenizgerek.

H. Yaz›c›: Kontrol seçiminde, Türkiye örne-¤i her zaman güzel bir örnek olmayabilir. Kon-trol seçmek, ne yapmak istedi¤inize ba¤l› birolayd›r. fiimdi diyelim ki Sapanca’da sigaraiçenler daha uzun yafl›yor fleklinde bir gözlemyapt›n›z; size gelen, 95 yafl›nda hasta sigaraiçerek geliyor. fiimdi çal›flma yapmak ve gös-termek istiyorsunuz. Sapanca’da sigara içenle-rin oran› %30, flimdi bunu gidip, kendi varsa-y›m›n›z› çürütmek yolunda bir akci¤er hastal›k-lar› bölümünde de s›nayabilirsiniz. Yani kon-trol seçmek varsay›m›n›z› ne yolla, nas›l çürüt-mek istedi¤inize ba¤l›. Aynen briç oynar gibi,ne yapaca¤›n›z› düflünerek yapmak laz›m bura-da.

Bir Kat›l›mc›: Ben bir fley sorabilir miyim?Hastalarda çal›flma yaparken, hasta popülas-yonunu üç gruba ay›rabiliriz: Bir, hastaneyegelmeyen, hastanece önemsenmeyen bir hastapopülasyonu var. ‹ki, takip edemedi¤imiz,uzun sürecek, kaybedilen hastalar var. Bizimu¤raflt›¤›m›z hastalar bu ikisinin aras›nda:

risk diyoruz ama hocan›n dedi¤i fley çok do¤-ru; e¤er say›lar küçükse, zaten bu riski tahminediyor. O zaman risk desek ne olur? fiöyle biryan›lg› oluflabilir: Risk, gerçek bir olas›l›¤› ver-di¤i için, toplumdaki risk ile sizin riskiniz asl›n-da üç afla¤› befl yukar› benzerlik de gösteriyorolabilir. Ama bir olgu-kontrol veya kesitsel ça-l›flamadan her zaman bir birlikte gidifl, yaniiliflki ç›kar ancak risk ç›kmaz

H. Maradit Kremers: Önemli bir di¤ernokta, olgular ve kontroller aras›ndaki risk fak-törlerinin prevalans› kaynak toplumundanfarkl› ise sistematik hata olas›l›¤›n›n olmas›.Örne¤in bu kaynak toplum Sapanca’n›n nüfusuolsun. Oradaki romatoid artritli olgular› buldukve bir de kontrollere bakaca¤›z. Örne¤in bukaynak toplumda sigara içme s›kl›¤› %30 diye-lim. Ama biz kontrol olgular›n› hastanenin ak-ci¤er hastal›klar› bölümünden bulduk ve onlar-daki sigara içme s›kl›¤› ise %50. Bu durumdabu kontroller kaynak toplumu yans›tm›yor.Çünkü kaynak toplumda sigara içme s›kl›¤›farkl›. Özetle kontrollerin olabildi¤ince kaynaktoplumu yans›t›yor olmas› laz›m.

Bir Kat›l›mc›: Türkiye gibi genifl bir yerde,kalabal›k bir toplumda, o zaman bizim Türki-ye’yi kapsayacak bir çal›flma yapabilmemiz bukoflullarda imkans›z görünüyor.

H. Maradit Kremers: Ama iflte en büyükhata da oradan kaynaklan›yor. Dünkü konufl-mamda söyledim gibi e¤er etiyolojik bir çal›fl-ma yap›yorsan›z bütün Türkiye’nin geneliniyans›tan biyolojik bir çal›flma yapman›za zatengerek yok. Sizin hipoteziniz ya da ilgi duydu-¤unuz, örne¤in bak›r düzeyinin romatoid artritriskini art›rmas› konusu biyolojik bir iliflki. SizTürkiye’nin genelinde bak›r düzeylerinin ne ol-du¤unu incelemiyorsunuz. Türkiye geneliniyans›tmas› gerekmiyor. Sigara ve akci¤er kan-serinde verdi¤im gibi, e¤er Atlanta’da sigaraiçme akci¤er kanserini art›r›yor diye bir çal›fl-ma varsa, ayn› çal›flmay› Fransa’da, Türki-ye’de, Hollanda’da yapman›n anlam› yok za-ten; o etiyolojik bir çal›flma.

Bir Kat›l›mc›: Hay›r, flöyle bir örnek alabil-sek: Örne¤in ailesel Akdeniz ateflinde bir ge-netik analiz yapmak istiyorsunuz ve ben Anka-ra’dan geliyorum. Ankara’ya do¤udan, güney-

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

60

Hastaneye gidip gelen insanlar. Hastaneye gi-dip gelen üç gruptan biri üzerinde çal›flma ya-parken, normal popülasyondan örnek seçimiyerine hastaneye gelen ama bakaca¤›m›z fleyleiliflkisi olmayan, sigara konusunda akci¤er bö-lümüne gelenleri de¤il de genel dahiliye polik-lini¤ine gelenleri seçmekle hata m› yapm›floluruz? Çünkü biz hasta popülasyonunu olufl-tururken, normal popülasyonu yans›tmayan,hastaneye gelen bir grup al›yoruz sonra da“hastaneye gelenler olmas›n, d›flar›dan insan-lar bulal›m” diyoruz. Onun için hastane popü-lasyonunu da kontrol popülasyonu olarak kullanabiliriz diye düflünüyorum.

H. Maradit Kremers: Tabii, e¤er kad›nlardabir çal›flma yap›yorsan›z, örne¤in jinekolojiyegelen kad›nlar› alabilirsiniz, rutin kontrole ge-lenleri alabilirsiniz. Her seferinde “Onu al›rsamne olabilir?”, “Onlar›n risk faktörleri farkl› ola-bilir mi?” tarz›nda tek tek düflünmek gereki-yor. Ama olgu-kontrol çal›flmas› zor bir çal›flmatürü; epidemiyolojinin önde gelen isimlerininbile bazen de¤erlendirmekte zorland›¤› çal›fl-malardan biri. ‹nsanlar›n olabildi¤ince de iyitakip edilebildi¤i kohort çal›flmas› gibi de¤il.Kohortta yanl›l›k olas›l›klar› çok daha az.

Devam edersek; görüflme mülakat yoluylaolunca olgular›n baz› fleyleri farkl› hat›rlamas›riski var. Olgu ve kontrollerden ayn› do¤ruluk-ta bilgi toplamak önemli. Bu bir çeflit ölçümyanl›l›¤›, hat›rlama (recall) yanl›l›¤›. Kar›flt›r›c›faktörlerin olgu ve kontrollerde ayn› flekilde veideal olarak hastal›k öncesi toplanmas› önem-lidir. Örne¤in Mayo Klinik’te ben bir olgu-kon-trol çal›flmas› yaparken benim oradaki avanta-j›m, bütün hasta dosyalar›n›n eksiksiz olmas›,hiçbir bilginin at›lmam›fl olmas›. Bütün doktorkay›tlar›, e¤er kifli o flehirde do¤mufl büyümüfl-se bütün do¤um kay›tlar› var. Örne¤in do¤umöncesi ve do¤um an›ndaki erken hayat döne-mindeki risk faktörlerine eriflilebiliyor. Ve ben,immünologlar›n da u¤raflt›¤›, çok kardefli olan-larda, ayn› odada yaflad›klar›ndan, erken yafl-larda daha çok enfeksiyon olmas›na dayanan,erken yaflta daha çok enfeksiyona maruz kal-man›n ileri yaflta otoimmün hastal›k riskiniazaltmas› hipotezi ile ilgili bir çal›flmay› rahat-l›kla yapabilirim. Elimde, oradaki romatoid ar-

trit hastalar›m›n diyelim ki 100 tanesi oradado¤mufl ise, bunlar›n tüm do¤um kay›tlar› veayr›ca o flehirde yafl›yorsa bir enfeksiyonu ol-du¤unda doktora yapm›fl oldu¤u baflvurular›da var oldu¤undan, burada hat›rlama yanl›l›¤›olas›l›¤› pek söz konusu olmuyor çünkü verilerhastal›k olmadan önce toplanm›fl.

Bir Kat›l›mc›: O'Duffy’nin, Olmsted County’de Behçet’in S›kl›¤› çal›flmas› akl›mageldi. Biz onu hep, bu hastane kay›tlar›na da-yanan bir s›kl›kt›r diye tan›mlar›z. Oysa flimdiben Hilal Han›m’›n dünden beri anlatt›¤›n› din-leyince, bu sizin veritaban› ya da kütü¤ünüz,bu oradaki s›kl›¤› veriyor esas›nda…

H. Maradit Kremers: Biz Behçet olgular›n›tekrar toparlad›k. Onlar› yaparken, sadece okasabada yaflayan kiflileri ele ald›k. Aralar›ndabir Türk vard›. Y›lda bir orada bir ay ev tutarakMayo Klinik’e gidiyor. Mayo Klinik kay›tlar›nada ‹stanbul adresi yerine oradaki ev adresiniveriyor. Nerede yaflad›¤›n› çözmek için 2-3 ayu¤raflt›m. Ama sonunda, her y›l ‹stanbul’dangelip check-up yapt›rd›¤›n› anlay›nca onu çal›fl-maya katamad›k. Tabii kiflinin Behçet için niyeMayo Klinik'e gitti¤i de ayr› bir konu… Sadeceve sadece oradaki hastalar›n, orada yaflayanhastalar›n kay›tlar› al›nmal›. Hatta öyle bir du-rum var ki, örne¤in bir adam o flehirde yafl›yor.Sonra diyelim ki o flehirde yaflayan bir kad›nlaevlenip çal›flt›¤› komflu kasabaya yerlefliyor. Oromatoid artrit hastas›n› da çal›flmaya koymu-yoruz. Belki yine romatoid artrit hastas› olaraksürekli Mayo Klinik’e geliyor ama komflu kasa-bada iken hasta oldu¤undan bizim çal›flmam›ziçinde yer alm›yor. Belki 2,000-3,000 tane ro-matoid artrit hastas› varsa, biz bunlar›n 100 ta-nesini al›yoruz çünkü sadece 100 tanesi o fle-hirde yaflayanlar. Baz›s›na da di¤er lokal birhastanede teflhis konmufl olabiliyor; o nüfusuniçinde oldu¤undan onu da al›yoruz. Tekrar vur-gulamak gerekirse, verilerin olabildi¤ince has-tal›k oluflmadan toplanmas› çok önemli.

Bugünkü örneklerden birincisi, protopatikyanl›l›¤›n ne oldu¤unu daha iyi anlayabilmekiçin seçti¤imiz, alkol kullan›m›n›n lupus riskiniart›rd›¤›n› inceleyen iki çal›flman›n karfl›laflt›r-mas›. K›saca özetlemek gerekirse, literatürdeolgu-kontrol tarz›nda yap›lm›fl, sigara ve alkol

‹N

TE

RA

KT

‹F

OT

UR

UM

IH

. M

AR

AD

‹T

KR

EM

ER

S, B

. Ç

AK

IR

61

olgular› ‹nternet’ten buluyorlar. ‹nternet’te birsite aç›yorlar. Olgular için bir Google ilan› daveriyorlar. Ondan sonra hastalar, yeni bir lu-pus hastas›, doktor önerisiyle “bu nedir, nede¤ildir” diye araflt›r›rken Google’daki linkarac›l›¤›yla çal›flmaya kat›l›yor. Yani olgular›bulma tarz› iyice kar›fl›k; hasta ‹nternet kulla-nacak, Google’a girecek ve oradan da onlar›nçal›flma sayfas›na gidecek...

Bir Kat›l›mc›: Ama bu bir yönden, öncedenayr›nt›l› bir flekilde böyle bir baflvuru referans›gösteriyor orada.

H. Maradit Kremers: Belki lupuslu hastalarromatoid artrite nazaran daha erken yafltakiinsanlar ve dolay›s›yla ‹nternet kullan›m› dahayayg›n bir grup. Amaç o evrendeki bütün olgu-lara olabildi¤ince ulaflabilmek. Ama InternetteAmerika’daki bütün lupus olgular›n› bulmakdiye bir fley söz konusu de¤il. Google araflt›r-mas› yapan lupuslu olgular, Google’a girmeflans› olmayan ve araflt›rmayan olgulardan çokdaha farkl›.

Bir Kat›l›mc›: Burada daha en baflta seçmeyanl›l›¤› yap›lm›fl olmuyor mu?

H. Maradit Kremers: Evet, en baflta seçmeyanl›l›¤› var zaten kesinlikle. Bu çal›flmadahepsi var asl›nda, seçme yanl›l›¤› da var, ölçme yanl›l›¤› da. Ama bu yay›n› özellikle deprotopatik yanl›l›kla ilgili diye seçtik. Olgu toplamak için Google ilan› veriyorlar, “olgularinsidans olgular” diyorlar. Zaten “ben lupuslu-yum” diyen 1,727 kifli buluyorlar. Baflvuran1,727 kifliyi 432’ye indiriyorlar, 124’ye indiri-yorlar. Güya doktor kay›tlar›na ulafl›p do¤rula-maya çal›fl›yorlar ve diyorlar ki “bunlar 2 y›ll›khastalar”. Sonuç olarak, Bengtson ve ark.’n›nçal›flmas›ndaki olgular daha eski, 9 y›ll›k hastalar; bu çal›flman›n olgular› daha yeni,yani 2 y›l önce teflhisi konmufl hastalar. Kontrolleri de yine böyle kuflkulu bir flekildeGoogle arac›l›¤›yla buluyorlar. San›r›m Google’da baflka hastal›klar› tarayan kifliler-den buluyorlar yani o da böyle bir garip flekilde. Verileri de anketle topluyorlar. Her nekadar çal›flma çok kötü bir çal›flma olsa daönemli bir noktay› dile getiriyor, o da yay›nözetinin giriflinde dile getirilen protopatik yanl›l›k. Hastalar›n lupus semptomlar›n›n

kullan›m›na bakan çeflitli çal›flmalar yay›mlan-m›fl. Alkol kullanan lupus olgular›nda, alkolkullan›m›n›n daha düflük oldu¤u bulunmufl.Bunlar içinde, biri 2002’de [1], di¤eri de2009’da [2] yay›mlanan iki çal›flma var. Birinciçal›flma (Bengtson et al.) ‹sveç’te Lund bölge-sinde, sadece kad›nlar aras›nda yap›lm›fl. Ol-gular› Lund bölge hastanesinden bulmufllar.Hastane denince insan›n akl›na “acaba bütünlupus olgular› hastaneye gider mi gitmez mi”sorusunu getiriyor. Makalede “buradaki tekbüyük hastane bizimki, hepsi bize geliyor” ifa-desi var. Fakat yine de tabii, büyük ihtimallehastalar hastaneye hemen gitmiyor çünkü ol-gular prevalans olgular›. Yani ortalama 9 y›ll›khastalar ve sonuç olarak araflt›r›c›lar hastal›¤›en erken aflamada yakalam›fl de¤iller. Bu ne-den önemli? Hastalar›n lupusun ilk bafllang›-c›yla bu çal›flmaya kat›lmas› aras›nda geçenbir 9 y›ll›k dönem var. Bu hasta 9 y›ld›r lupus-la yafl›yor. Bu arada ne oldu ne bitti onu takipetmiyor. Sonuç olarak bilmiyor yani, prospektifolarak incelenmifl de¤il. Orada bir problem var,yani hastalar insidans olgular› de¤il prevalansolgular›. Kontroller Lund bölgesinden rastgeleseçilmifl, bu güzel. Demek ki bölgeyi, bir bölgenüfusunu takip edebiliyorlar. Fakat veriler na-s›l toplanm›fl? Anket tarz›nda toplanm›fl, yanihasta kay›tlar›na bak›larak toplanmam›fl. Has-taya sorularak toplanm›fl. “Sigara içiyor muy-dun?”, “Alkol kullan›yor muydun?” ve daha birsürü risk faktörünü sormufllar. Ve lupus için al-kol kullan›m›n›n koruyucu oldu¤unu bulmufl-lar. Yani lupuslu hastalar az içiyormufl. Oddsoran› 0.4, 0.2 daha çok içenlerde. Bir de doseresponse gibi yapm›fllar. Olabildi¤ince düflükbulmufllar. Sonradan bunun gibi birkaç tanedaha çal›flma var, yani olgu-kontrol çal›flmala-r›nda alkol kullan›m›n› sormufllar, buna benzerç›km›fl. Sonra, bu toplant›n›n haz›rl›k sürecibafllad›¤›nda Annals of Rheumatic Disease’inyeni say›s›nda Wang ve ark.’n›n, protopatikyanl›l›ktan bahseden yay›n›n› gördüm [2]. Ko-nuyla ilgili bir makale oldu¤u için buraya al-d›m. Bu di¤eri ile k›yasland›¤›nda daha da kö-tü bir çal›flma; baya¤› kötü bir çal›flma asl›nda.Bu çal›flman›n yöntemlerinin bafl›nda bir çal›fl-ma evreni tan›m› var; çok enteresan: Amerika;sanki neredeyse bütün Amerika nüfusu. Çünkü

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

62

bafllamas›ndan sonra alkol kullan›m›n› de¤ifltirdiklerini gösteriyorlar. Bu çok mant›kl›bir fley. Yani hastan›n bir tak›m s›k›nt›lar› varve bu s›k›nt›lar›ndan dolay› yeme al›flkanl›¤›n-da, alkol ya da sigara kullan›m›nda de¤ifliklik-ler oluyor. Çal›flma iflte bu de¤ifliklikleri göste-riyor ki romatolojik hastal›klarda bu çok önem-li bir fley. Örne¤in miyokard enfarktüsündekigibi hemen an›nda oldu ve bitti ya da enfeksi-yöz hastal›klar› gibi de¤il. Burada çok uzun birlatent/prodromal dönem var. O dönemde has-tay› olabildi¤ince erken yakalamal›y›z. Teflhiskriterlerinin bafllang›ç olmad›¤›n› biliyoruz ya-ni hastal›¤›n bafllang›c› asl›nda çok daha önceama hasta bizim teflhis kriterlerimizi ancak bunoktada dolduruyor. Bu çal›flmada asl›nda al-kol kullan›m›n›n lupusla ba¤lant›l› olmad›¤›,sadece bulgular›ndan dolay›, lupus bulgular›-n›n bafllamas›ndan dolay› bu insanlar›n alkolkullan›m› al›flkanl›¤›n› de¤ifltirdi¤i gayet güzelgösterilmifl. Ama gerçekten dedi¤iniz gibi bu-rada seçme yanl›l›¤› da var.

H. Yaz›c›: Benzer durum tabii kalp hastal›¤›için de var. Acaba fiimdi birinci ö¤renmek iste-di¤im fley; az miktarda, alkol içmenin miyo-kard enfarktüsüne engel oldu¤una dair bir sü-rü laf var etrafta. Bu veriler benzer flekilde top-lanm›fl veriler mi? Yani burada böyle bir yanl›-l›k var m›? Yoksa az alkol alanlar–almayanlararas›nda miyokard enfarktüsü ile ilgili verilergerçekten var m› etrafta?

H. Maradit Kremers: fiimdi ben kesin netolarak bilmiyorum ama san›yorum ki miyokardenfarktüsü ve alkol kullan›m› bulgular› dahauzun, çok büyük prospektif çal›flmalardan eldeedilmifl. Kardiyologlar›n romatolojiye nazaranavantaj› bu. Yani alkol kullan›m›yla ilgili detay-l› verileri topluyor ve o insanlar› zaman içeri-sinde takip ediyorlar.

H. Yaz›c›: ‹nflallah öyledir, ona tekrar dö-nüp bakaca¤›m.

H. Maradit Kremers: Kardiyolojide öyle biravantaj var. Çünkü romatolojide 100,000’de50-100 kifli hasta oluyor. Ama kardiyovaskülersonuçlara (outcomes) bakt›¤›n›z zaman, her-kes eninde sonunda kalp hastal›¤›ndan ölüyorzaten. Ölümlerin yar›s› kalp hastal›¤›ndan olu-yor. O yüzden onlar›n sonuçlar› çok daha s›k

oldu¤u için onlar güzel kohort çal›flmas› yapa-biliyorlar.

H. Maradit Kremers: Bu oturumdaki di¤erbafll›¤›m›z kohort çal›flmas›. Örne¤imiz de bu-nunla ilgili olacak. Önce kohort çal›flmas›n›nözelliklerini bir hat›rlayal›m. Kohort çal›flmas›daha kolay çal›flma. Veriler nas›l toplanacak?Prospektif, retrospektif, kar›fl›k olabilir. Tarih-sel kohort (historical cohort), prospektif ko-hort gibi terimler de kullan›l›yor. Ama genellik-le prospektif demek, bir araflt›rman›n bafllang›-c›ndan, kohortun oluflturulmas›ndan ileriyedo¤ru bütün hastalar›n takip edilmifl olmas›demek. Retrospektif, araflt›rmac›n›n bulundu-¤u andan eski kay›tlara gidip verileri toplama-s›n› ifade ediyor. Kar›fl›kta ise araflt›rmac› orta-da bir yerde bafll›yor. Eski hastalar›n kay›tlar›-n› ç›kar›yor ve yeni hastalar› da eski hastalarayavafl yavafl ekliyor.

Kohort çal›flmas›n›n bir baflka özelli¤i, ko-horta olgular›n kat›lmas›n›n aç›k ya da kapal›olmas›. Aç›k demek, her yeni hasta geldi¤indekohorta katman›z demek. Bir y›l, 2 y›l, 3 y›l içe-risinde gelen hastalar›, geldikçe kohorta kat›-yorsunuz.

Baflka bir seçenek de özellikle kütük (registry) çal›flmalar›nda gündeme gelen ilaçtedavi kullan›m›. Kimi zaman, örne¤in baz› bi-yolojik ilaç kütüklerinde oldu¤u gibi sadeceilaca yeni bafllayanlar›n kat›lmas› söz konusuolabiliyor. Yeni bafllayanlar› katman›n avantaj›,yan etkilerin genellikle ilaca ilk baflland›¤› dö-nemde görülmesi. Baz›lar› ise bütün hastalar›kat›yor. Bunlar hep metodolojik çal›flmay› dü-zenlerken, düflünerek verilen kararlar.

Karfl›laflt›rma kohortu kayna¤› ise iç veyad›fl olabilir. Örne¤in bizim Mayo Klinik’teki ça-l›flmalarda romatoid artritte takip etti¤imizhastalar ve bir de kontrol kohortu var. Asl›ndabuna kontrol dememem laz›m tabii ki; karfl›-laflt›rma kohortu demek gerek. Bunlar romato-id artriti olmayan hastalar. Verileri romatoidartritli hastalarda ne kadar miyokard enfarktü-sü görülmüfl, romatoid artritli olmayan kohort-ta ne kadar hasta görülmüfl diye karfl›laflt›r›yo-ruz. Bazen de bu karfl›laflt›rma grubu olmuyorve hasta grubunda ne kadar olgu görmüflüz,toplumda ne kadar görülüyor onu karfl›laflt›r›-

‹N

TE

RA

KT

‹F

OT

UR

UM

IH

. M

AR

AD

‹T

KR

EM

ER

S, B

. Ç

AK

IR

63

sensitivite ile veya sonuç olmayan olgular›nsonuç diye say›lmas› yani spesifite ile ilgili ola-bilir. Örne¤in enfeksiyonlara bak›l›rken, hastagrubundaki enfeksiyonlar› bulma çabas› kon-trol grubundan farkl› ise bu süregen olarakyanl› ölçüm hatas›na yol açar. Ya da örne¤inbiyolojik ajan kullanan hastan›n olas›l›kla dok-tora daha s›k gelmesi ile karfl›laflt›rma grubun-daki hastan›n daha seyrek gelmesi durumundadaha s›k kontrole gelen hastadan detaylar›toplama olas›l›¤›n›z karfl›laflt›rma grubundakiolgulara nazaran daha fazla olaca¤›ndan veri-lerin toplanmas› birbirinden farkl› olacakt›r. Buölçüm hatas› örnekleri sensitivite ile ilgilidir.Bunun d›fl›nda, örne¤in büyük kütüklerde ya-p›lan çal›flmalarda bir enfeksiyon ya da bir tefl-his kodu fleklindeki kodlar›n geçerli olup olma-mas›na ba¤l› durumlar yani sonuç olmayan olgular›n sonuç diye say›lmas› durumlar› daçal›flman›n spesifitesini etkileyen ölçüm hatas› örne¤i olarak verilebilir.

Kar›flt›r›c› faktörlerin kaydedilmesi aflamas›da çok önemlidir. Örne¤in romatoid artritina¤›r seyretmesi kar›flt›r›c› bir faktördür. E¤erbiyolojik ajanlar ve kalp krizi aras›ndaki iliflkiyiinceliyorsak, biyolojik ajan alan hastalar ge-nellikle a¤›r seyreden hastalard›r ve hastal›¤›na¤›r seyretti¤i kiflilerde risk daha fazlad›r. Buörnekte romatoid artritin seyrinin, araflt›r›laniliflkideki nedensel yolda yer almamas› çokönemli bir kavramd›r.

Endikasyondan do¤an yanl›l›k (confoun-ding by indication) da çok önemli bir kavramolarak karfl›m›za ç›k›yor. Örnek olarak gastro-intestinal risk aç›s›ndan koksiblerle NSA‹D’lerikarfl›laflt›ran bir çal›flmadaki yanl›l›¤› verebili-riz. Çünkü koksib kullanan hastalar mide kana-mas› riski daha yüksek olan hastalard›r ve pi-yasaya ilk ç›kt›klar› dönemde, zaten ilac›n kul-lan›m önerilerinde de yazd›¤› gibi doktorlar ila-c› daha ziyade gastrointestinal riski yüksekolan, daha önce kanamas› olan hastalara veri-yorlard›. Buna ba¤l› olarak ortaya bir endikas-yondan do¤an yanl›l›k ç›kar. Fakat bu dönem-de koksib kullan›m› ve kalp krizi riski iliflkisiniaraflt›ran bir çal›flma yap›ld›¤›nda bu tür biryanl›l›k problem olmayacakt›r çünkü doktorunkoksib yazarken hastan›n kalp riskini göz önü-ne almas› söz konusu de¤ildir.

yoruz. Wegener örne¤inde kontrol kohortuyok, d›flar›dan ülke temelinde verilerle karfl›-laflt›rma yap›l›yor.

Kohort çal›flmas›n›n aflamalar›na gelirsek;ilk aflama olgular›n tan›m› ve izlem süresininbelirlenmesini kapsayan kohortun saptanmas›-d›r. Bunu risk faktörleri ve tedavi de¤ifliklikleri-nin kaydedilmesi izler. Burada önemli olan,risk faktörlerinin de¤ifliyor olabilece¤i unutul-madan, sadece s›f›r noktas›nda de¤il hastan›nher geliflindeki ya da hasta ile olan her ileti-flimdeki tedavi de¤iflikliklerinin kaydedilmesi-dir. Bir di¤er aflama ise tüm sonuçlar›n (outco-mes) ve di¤eri de kar›flt›r›c› faktörlerin kayde-dilmesidir. Kar›flt›r›c› faktörler de risk faktörlergibi benzer flekilde, çal›flman›n devam etti¤isüreç içinde sürekli kaydedilmelidir. Son afla-ma ise analizdir.

Tedavi de¤ifliklikleri, analiz aç›s›ndan çokönemli olan tedavi bilgilerinin do¤ru kaydedil-mesiyle izlenmelidir. Tedaviler dönem dönemya da sürekli olabildi¤inden ve ayn› tedaviyialan her hastada farkl› paternler gösterebildi-¤inden analiz de çok zor olabilmektedir.

Tedavi bilgisinin toplamada çeflitli kaynak-laran yararlan›l›r. Bunlar›n bafl›nda do¤rudanhastadan elde edilen bilgiler gelir. Doktor ka-y›tlar›, eczane kay›tlar›, SGK kay›tlar› ve labo-ratuar kay›tlar› olabilir. Do¤rudan hastadanelde edilen bilgiler bazen do¤ru olabilse dedo¤ru bir tedavi bilgisi toplayabilmek için san›-r›m ço¤u zaman söz konusu kaynaklar›n hepsi-ni kullanmak gerekir.

Sonuçlar (outcomes) morbidite ve mortali-te, etkililik ya da iyi etkiler (effectiveness) veyayan etkiler olabilir. Son y›llarda romatolojikhastal›klarda sonlan›m olarak en çok bak›lanyan etkiler genellikle kardiyovasküler olaylar,enfeksiyonlar, kanser, ülser ve kanama ile ha-milelik döneminde ilaç kullan›m› ile ilgili etki-lerdir. Olgu-kontrol çal›flmas›nda ölçüm hatas›,olgular›n ve kontrollerin farkl› bir flekilde hat›r-lanmas› ya da sigara örne¤inde oldu¤u gibirisk faktörünün kontroller aras›ndaki da¤›l›m›-n›n farkl› olmas›ndan kaynaklan›r. Kohort ça-l›flmas›nda sonuçlar›n toplanmas› s›ras›ndakiölçüm hatas› ise, hasta ve karfl›laflt›rma gru-bundaki sonlan›mlar›n farkl› belirlenmesi yani

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

64

Bugünkü ikinci örnek çal›flmam›z Wegenergranülomatozu ile ilgili, Danimarka’da yap›l-m›fl bir çal›flma [3]. Burada veriler geriye dö-nük olarak toplanm›fl. Danimarka’da belirli birzaman diliminde hastaneye baflvuran Wegenerhastalar›n›n kay›tlar›n› alm›fllar. Danimarka kü-çük bir ülke olmas›na karfl›n epey olgu (293)bulmufllar. Kohorta olgular›n kat›l›m› aç›k. Yanio dönem içerisindeki her yeni hastay› çal›flma-ya alm›fllar. Olgular›n tan›m› ve izlem süresi ileilgili olarak tan›y› do¤rulamak için hasta kay›t-lar›n› incelemifller. Fakat hasta kay›tlar›nda ta-n›y› kesinlefltirmek için ne kadar bilgi oldu¤u-nu tahmin etmek zor. Örne¤in romatoid artritlihastalarda ACR kriterlerine bak›l›yor. Ama e¤erorada kriterleri doktor kaydetmemiflse kay›tla-ra bak›p hastan›n kriterlerin ne kadar›n› dol-durdu¤unu bilmek kolay de¤il. Romatolojidegeriye dönük kay›tlara bakarak araflt›rma yap-mak biraz zor. Örne¤in romatolojik çal›flmalar-da da eklem say›lar› genellikle kaydedilmiyor.

Karfl›laflt›rma kohortu kayna¤› burada d›fla-r›dan. San›r›m “Danimarka’da miyokard en-farktüsü h›z› nedir?” ve “Ben bu hastalardakaç olgu buldum? sorular›n› soruyor. Bu Dani-marka’daki h›zlara bakarak kaç tane olgu bek-lerim?” tarz›nda d›flar›dan karfl›laflt›rma verile-rini topluyor. Tüm sonuçlar›n kaydedilmesi ileilgili olarak miyokard enfarktüslü hastalar› bu-luyor çal›flmada. Tabii e¤er, romatoid artrit ör-ne¤inde oldu¤u gibi, bu hastalarda ani ölümlerya da sessiz miyokard enfarktüsü gibi olaylardaha fazlaysa onlar› kaç›rm›fl oluyor

Miyokard enfarktüsü öyle bir fley ki genel-likle ortalama miyokard enfarktüsü geçirenhastalar›n afla¤› yukar› %50’si hastaneye ula-fl›yor. Sonuç olarak kimisi yolda, kimisi evdeölüyor. Ülkedeki miyokard enfarktüsü insidan-s› kulland›¤›nda, bunun sadece hastaneye ula-flan hastalara ba¤l› insidans oldu¤u unutulma-mal›. Bu durumda daha hastaneye ulaflama-dan oluflan ani ölümlerin varl›¤› atlanm›fl olu-yor. Yani çal›flma sonuçlar›n tamam›n› yakala-yam›yor. O zaman da riski yanl›fl, düflük tah-min ediyor.

H. Yaz›c›: Onun tam tersi de var ve seçmeyanl›l›¤›na güzel örnek oluflturuyor. Çünkü bü-tün dünyada Wegener granülomatozuna tan›m

üzerine hastaneye yat›r›p bakanlar›n iyi bir k›s-m› nefrologlar; Kuzey Avrupa’da da öyle. Onlargenellikle hipertansiyonla da beraber onlar›yat›r›yorlar, tabii Wegener granülomatozununçok hafif flekilleri de var, yatmadan romatolojipolikliniklerinde takip edilenler de var ortada.Buradaki ölümler, Wegener’in kendisinden de,hipertansiyondan da olabilir. Bu olas›l›k gözönüne al›nm›fl m›? Wegener’in seyri çokça tekdüze de¤il.

H. Maradit Kremers: ‹flin içine tedavi girin-ce durum daha da zor oluyor. Bütün bu ko-nufltuklar›m›z› özetlemek gerekirse, e¤er birçal›flman›n sonuçlar› pozitif ise burada kar›flt›-r›c› faktörler var m› diye sormak gerekir. Örne-¤in bir ilac›n etkisini bildiren, bu ilaç koruyorya da risk faktörü gibi bir bilgi varsa, ilac› ter-cihen iyi veya kötü prognozlu hastalara veriyorolabilirler mi? Karfl›laflt›r›lan gruplarda riskfaktörleri farkl› m› toplanm›fl? Bazen karfl›lafl-t›rma gruplar› da apayr› oluyor. Veriler tama-men farkl› toplanm›flsa onun detaylar›n› dü-flünmek laz›m. “Evrene genellenebilir mi vebaflka çal›flmalar ne gösteriyor acaba?” diyebakmak laz›m. E¤er çal›flman›n sonuçlar› nega-tifse, dünkü K›r›m Kongo örne¤indeki makale-de oldu¤u gibi, çal›flman›n gücü yeterli mi? Ya-ni bu sonuca varm›fllar ama bu sonuca varmakiçin gerçekten çal›flman›n gücü yeterli mi? Ve-riler nas›l toplanm›fl? Karfl›laflt›rma gruplar›neler? Rastgele ölçüm hatalar› olabilir mi?Rastgele hatalar oldu¤u zaman baflka çal›flma-lar ne gösteriyor? Bütün bunlara dikkat etmekgerekir.

Bir Kat›l›mc›: Dünkü Kongo çal›flmas›n›söyleyince, orada endikasyondan do¤an yanl›-l›k var m›? Sanki orada bir önyarg›yla bir fleygöstermemek amaçlan›yor yani oradaki niyetbir fleyi göstermek de¤il de ya da pozitif bir fle-yi göstermek de¤il de negatif bir fleyi göster-mek ve bunun için önyarg›yla bafllanm›fl.

H. Maradit Kremers: Orada bir kere proto-patik yanl›l›k ya da “immortal time bias” gibibir yanl›l›k var. Çünkü hastal›k çok h›zl› seyre-diyor. Asl›nda bugünkü ikinci interaktif toplan-t›da görüflülecek romatoid artrit makalelerindede ayn› fley söz konusu. Diyor ki, “hastal›¤›nhangi aflamas›nda ilac› verdiyseniz, gözleyece-

‹N

TE

RA

KT

‹F

OT

UR

UM

IH

. M

AR

AD

‹T

KR

EM

ER

S, B

. Ç

AK

IR

65

¤iniz etkinlik farkl› olacakt›r.” Orada da ayn›flekilde gösterildi¤i gibi hastal›¤›n hangi afla-mas›nda ilac› vermiflseniz, ya etkili olacak yada art›k çok geç olmufl olacak. Örne¤inDMAR’lar; erken verildi¤inde baflka bir sonuçelde ediliyor. Öyle bir yanl›l›k var. Ama bir de“immortal time bias” var yani miyokard en-farktüsü ve statin kullan›m› örne¤inde göster-di¤im gibi, ilac› alabilmek için hastan›n yafla-mas› yani o noktaya varmas› laz›m. Ertesi günölen hastan›n ilac› alma flans› olmuyor.

Moderatör: Hilal Han›m’a çok teflekkürediyoruz.

KAYNAKLAR

1. Bengston AA, Rylander L, Hagmar L, Nived O,Sturfelt G. Risk factors for developing systemiclupus erythematosus: a case–control study insouthern Sweden. Rheumatology 2002;41:563-71.

2. Wang J, Kay AB, Fletcher J, Formica MK,McAlindon TE. Alcohol consumption is not pre-tective for systemic lupus erythematosus. AnnRheum Dis 2009;68:345-8.

3. Faurschou M, Mellemkjaer L, Sorensen IJ,Svalgaard Thomsen B, Dreyer L, Baslund B.Increased morbidity from ischemic heart diseasein patients with Wegener's granulomatosis.Arthritis Rheum 2009;60:1187-92.

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

66

‹N

TE

RA

KT

‹F

OT

UR

UM

II

B.

ÇA

KIR

, H

. M

AR

AD

‹T

KR

EM

ER

S

67

‹NTERAKT‹F OTURUM II

B. Çak›r, H. Maradit Kremers

Hacettepe Üniversitesi T›p FakültesiHalk Sa¤l›¤› Anabilim Dal›, Ankara

Mayo Klinik Epidemiyoloji Bölümü,Rochester, MN, ABD

‹nteraktif Makale Tart›flmas›: Yanl›l›k II

V. Hamuryudan (Moderatör): Bu oturumdayanl›l›k örneklerine devam ediyoruz. Banu Çak›r da bize klinik çal›flmalar›n özellikleri ves›k hata kaynaklar› ile birlikte iki klinik çal›flmaörne¤i sunacak. Banu Han›m, buyurun.

B. Çak›r: ‹ki tane makalemiz var. Her ikimakale de, birinci interaktif oturumda tart›flt›k-lar›m›zdan farkl› olarak, klinik çal›flma.

Birkaç y›ld›r bu toplant›larda hep farkl› ça-l›flma tiplerini ve hata kaynaklar›n› konufltuk.Hatta geçen y›l, özellikle ilaç araflt›rmalar›ndaetkiyi, gerçek etkiyi bulmak için klinik çal›flma-lara ihtiyac›m›z oldu¤unu ama faz-4 çal›flmala-r›n›n da kullan›ma girmesi gerekti¤ini ve faz-4’lerle gözlemsel araflt›rmalar› karfl›laflt›rarakklinik çal›flmalar›n da san›ld›¤› kadar mükem-mel çal›flmalar olmad›¤›n›, onlar›n da s›n›rl›l›k-lar› oldu¤unu dile getirdik. O zaman hangisiniseçece¤imize duruma ve amac›m›za göre ken-dimiz karar vermemiz laz›m.

Gözlemsel araflt›rmalardaki hata kaynakla-r›na bakt›¤›m›zda önce Tip 1 hata vard›r. Burastgele hatad›r ve hiçbir flekilde önlenemez.Ama bunu p de¤eriyle ölçebiliriz. Bir de betaylaölçtü¤ümüz Tip 2 hata vard›r. Onu önlemeninbirtak›m yönleri var. Bafltan çal›flman›n gücüneyani power’›na bak›yoruz. Bunlar gözlem çal›fl-malar›nda var, deneysel çal›flmalarda da var.

Üçüncü olarak kar›flt›r›c› faktörler var vebunlar oldukça ayr›nt›l› olarak dünden beri eleal›nd›. Randomize klinik çal›flmalar›n özellikleriya da klinik çal›flmalar›n önemi iflte kar›flt›r›c›faktörlerde ortaya ç›k›yor. Olgu-kontrol tipi ça-l›flmalarda kar›flt›r›c› faktörü kontrol etmeninne kadar zor oldu¤unu gördük. Kohortlarda bi-raz daha kolay, kesitsellerde ise yine zor. Ka-r›flt›r›c› faktörlerle bafla ç›kma yöntemi olarakasl›nda biz özellikle randomize olmak üzereklinik çal›flmalar› yap›yoruz. Randomizasyonbizi, bildi¤imiz ve bilmedi¤imiz bütün kar›flt›r›-c› faktörlere karfl› güvenli k›l›yor. Ama baz› so-runlar var ve bugün örnek makalelerle onu ko-nuflaca¤›z.

E¤er randomizasyonu en ufak bir flekildede olsa bozarsak çal›flmaya devam ederken bir

bakmak laz›m. Zarar› yoksa bir grup insan bu-nu yine isteyebilir. Fakat bir gözlemsel araflt›r-mada hastaya zarar var dendi¤inde hiçbir za-man randomize klinik çal›flma önerilemez.Randomize klinik çal›flma zaten etik olarak çoksorumluluk isteyen bir fleydir. Hastaya potan-siyel zarar› olmad›¤›n› söyleyeceksiniz ki sonrarandomize klinik çal›flma yapacaks›n›z. Sonuçolarak o yay›nda beni en çok rahats›z eden buyön idi. “Gözlemsel araflt›rmayla sonuca kararveremiyorum, o zaman randomize klinik çal›fl-ma yap›ls›n” denebilir ama randomize klinikçal›flma yap›ls›n karar› hiçbir zaman hastan›nzarar görece¤ini bile bile verilemez.

Bugün iki örnek makalemiz var. ‹lk çal›flmaromatoid artritli hastalarda anti-TNF alfa ajan-lar›n›n kullan›m›yla ilgili [1]. Randomize klinikçal›flmalarda romatoid artritlilerde bunlar›nçok etkili oldu¤u gösterilmifl. Bu gerçekten ge-nellenebilir mi? Bunun genellenebilirli¤inin öl-çütü nedir? E¤er normal popülasyondaki in-sanlar ve romatoid artritli hastalar bu randomi-ze klinik çal›flmalara al›nan insanlara benziyor-sa, o zaman randomize klinik çal›flmalardan(kula¤›m›z› biraz öbür taraftan göstermekama) geriye dönüp bakarak “bu durumda bun-lar topluma genellenebilir” diyebiliriz.

Bu örnek çal›flmam›zda araflt›rmac›lar›n el-lerinde Tennessee, Nashville’den iki romatoidartrit kohortu var. Bunlardan biri erken dönem-li romatoid artrit olgular›n› içeren bir kohort,di¤eri de ortalamas› 4.5, 4.9, 5 y›l gibi olan,daha geç dönemli romatoid artritli olgular.Bunlar› iki klinik çal›flma grubuyla karfl›laflt›ra-rak, bu olgular gerçekten benzer mi, yani ran-domize klinik çal›flmalara al›nan gruptaki in-sanlar toplumdaki di¤er romatoid artritli olgu-larla benzerlik gösteriyor mu diye yap›lm›fl birkarfl›laflt›r›lmal› çal›flma. Çal›flman›n tipini ke-sin olarak nitelemek biraz zor. Asl›nda her ça-l›flmaya bir tip bulmak zorunda de¤iliz ama ir-delersek burada iki tane kohort, iki tane derandomize klinik çal›flma var. Onlar› birebir al›-yorlar, dolay›s›yla bir kohortla bir randomizeklinik çal›flman›n gruplar›n› karfl›laflt›r›yorlar.Bunlar›n benzer olup olmad›klar› çok önemli.Bu noktay› örneklemek gerekirse; bir çal›flmayap›yoruz ve çal›flmada bir grup hastay› kaybe-

de bu randomizasyonun getirdi¤i bütün kar›fl-t›r›c› faktörlerle ilgili kontrolümüzü yine kay-betmifl oluyoruz. O zaman bir randomize klinikçal›flma yap›yorsak, randomize dedi¤imiz an-dan itibaren her fleyi sabit k›lmam›z laz›m. Buda her zaman çok olas› de¤il.

Gözlemsel çal›flmalarda yanl›l›k deyinceseçime ya da bilgi toplamaya ba¤l› yanl›l›klar-dan s›k bahsediyoruz. Bu yanl›l›klar acaba ran-domize klinik çal›flmalarda hiç mi yok? As›l s›-k›nt›, randomize klinik çal›flmalarda da önemliyanl›l›k olabiliyor: Bir cins seçime ba¤l› ya dagrubu belirlemeye ba¤l› yanl›l›k. O da klinikçal›flmalarda, çal›flman›n genellenebilirli¤iniengelliyor. Klinik çal›flmalar çok güzel, etkiyioldu¤u gibi gösteriyor ama sonuçlar› kimi ör-nekte önemli bir sorun. Randomize klinik çal›fl-ma için her ne kadar “tamam bu bizim istedi¤i-miz mükemmel araflt›rma tipi” desek de genel-leme ile ilgili s›k›nt›m›z var. Acaba biz yinegözlemsel çal›flma m› yapsak? Yine çok tart›fl-t›¤›m›z bir soru, daha öncelerinde de konufl-tuk, faz-4 çal›flma m›, gözlemsel araflt›rma m›?Faz-4 çal›flma neden gerekli? Özellikle faz-3araflt›rmada, ruhsatland›rma öncesinde, bizher ne kadar etkilili¤e bakt›ysak da hastan›ngüvenilirlik verisi için bir süre izlenmesi laz›m.Faz-4 çal›flma daha uzun bir çal›flma ve büyük,daha heterojen bir grupta çal›flmak hofl amayine de gözlemsel araflt›rmalara da ihtiyaç var.Randomize faz-4 bir araflt›rma, klinik bir arafl-t›rma oldu¤u için her fley mükemmel gitse dene yaz›k ki yaflam mükemmel de¤il. Klinikaraflt›rmada da mutlaka hata kayna¤› var. Ozaman yaflamda gözlemsel araflt›rmalara dayer var.

Bu ba¤lamda, dünkü konuflmada ÖnderBey’in gündeme getirdi¤i K›r›m Kongo kana-mal› atefli makalesi ile ilgili de birkaç yorumyapmak istiyorum. Hatal› ya da de¤il ama ma-kalenin geldi¤i nokta ribavirinin destek tedavi-sine göre üstün olmad›¤›. Burada, “çal›flman›nflu hatalar› varsa bunlar› göz önünde bulundur-mak laz›m” denmeli. Çal›flman›n hatas› yoksa,gücü düflükse, yine daha güçlü daha de¤iflikçal›flmalar yap›lmas› belirtilmeli. Bu aflamadaeminsek, o zaman destekleyici tedaviye üstünolmamakla birlikte zarar› olup olmad›¤›na da

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

68

diyoruz. O hastalar› kaybetti¤imiz zaman, dünDr. Boers’in de söyledi¤i gibi, bir tak›m analiz-ler yap›yoruz. Yapt›¤›m›z ilk analiz kay›p veri-lerle elimizdeki kiflilerin birbirlerine benzerolup olmad›klar›. Bunun önemi elimizdeki kifli-lerin tüm kiflileri temsil edip etmedi¤i ile ilgili.Burada da e¤er bu kohorttaki kiflilerle rando-mize klinik çal›flmadaki kifliler temel özellikler,hastal›k özellikleri aç›s›ndan, birbirlerine ben-zerlik gösteriyorsa, o zaman bu ilaç randomizeklinik çal›flmalarda iyi geliyorsa, bu grupta daiyi gelir ya da topluma da genellenebilir gibibir yarg›ya gitmeye çal›flaca¤›z.

Burada bu iki kohortun da toplumdaki tümromatoid artritlileri temsil edip etmedi¤ini tar-t›flmakta yarar var. Romatologlar taraf›ndandaha iyi de¤erlendirilece¤i düflüncesiyle birlik-te üzerinden geçelim istiyorum. Bu kohortlar-dan biri erken (early) romatoid artrit olgular›-n›n oldu¤u ve bu nedenle kohort E ad›n› ver-dikleri, 232 romatoid artrit hastas› taraf›ndanoluflturulmufl kohort. Hastalar, Nashville’deçal›flan 5 tane romatolo¤un özel ofisine, fiu-bat-Ekim 2001 aras› gelen ve semptomlar›1998 y›l›nda itibaren bafllam›fl olan kifliler.Bunlar›n ortak özellikleri, bu gruba girmeleriyani kohort olma sebepleri.

Bunlar, etanersept ile metotreksat›n karfl›-laflt›r›ld›¤› ERA klinik çal›flmas›ndaki hastalarlakarfl›laflt›r›l›yor. Kriterlerine bakt›¤›m›zda kar-fl›laflt›r›lan gruptakiler de hep erken dönemlihastalar. Dolay›s›yla bu erken dönem kohort-tan da daha önce hiç metotreksat kullanmam›flhastalar› al›yorlar. Burada da, belki yanl›l›kba¤lam›nda tart›flabilece¤imiz iki fley yap›yor-lar. Diyorlar ki, hastan›n metotreksat kullan-mam›fl olmas› gerekiyor ama iki grup hastavar: Biri, ben uzun süredir hastay›m, daha ön-ce size de geldim ama hiç metotreksat kullan-mad›m diyenler; ikinci grupta da ben size ilkkez geliyorum ve hiç metotreksat kullanmad›mdiyen hastalar. Bu iki gruba farkl› farkl› mu-amele etmifller. Belki hekim, hastal›k bulgular›çok ortada olmad›¤› için hastaya ilk aflamadametotreksat vermemifl olabilir. Belki bunlar,bu uzun süredir izlenen ama bugün itibar›ylailaç almayan, daha hafif olgular, di¤erleri isebiraz daha a¤›r olgular olabilir. Böyle bir hata

olmas›n diye bu grupta iki subgrup analizi yap-m›fllar.

‹kinci kohorta da eski (long-term) kohortutemsilen kohort L ad› verilmifl. Bu kohort birakademisyen romatolog taraf›ndan haftada birmuayene edilen ve ayn› dönemde ard›fl›k ge-len 152 hasta taraf›ndan olufluyor. Bunlar, or-tak özelli¤inin uzun dönemli romatoid artrithastalar› olmas› sebebiyle de ATTRACT çal›fl-mas›yla karfl›laflt›r›l›yorlar.

Dolay›s›yla çal›flmadaki kohort E’deki has-talar ERA klinik çal›flma grubundaki insanlarlave akademisyen romatologa gelen kohortL’deki hastalar da ATTRACT çal›flmas›ndakiler-le benzefliyorsa bu sonuçlar topluma genelle-nebilir diye bir sonuç ç›karacaklar. Makalede 1.grubun karfl›laflt›rmas›nda, ilk kez doktora ge-len, romatoid artrit yak›nmalar› olan ve metot-reksat kullanmam›fl 19 hastalar› var. Bunlar›nkaç›n›n ERA klinik çal›flmas›n›n kriterlerini kar-fl›lad›¤›na bak›yorlar. Kriterlere göre say› gide-rek azal›yor ve sonuçta 19 kifliden 8’inin, asl›n-da e¤er al›nm›fl olsayd› o randomize klinik ça-l›flmaya al›nma kriterlerine sahip olaca¤› görü-lüyor. Bu grupta bir de daha önceden de dok-tora gelmifl ama metotreksat kullanmayan 36kifli var. Onlar›n aras›ndan da %31’i benzerözelli¤e sahip. Ama tüm gruba bakt›¤›m›z za-man, bu erken dönemli romatoid artrit yak›n-mas› olan kiflilerin ancak %37’si randomize kli-nik çal›flmaya al›nabilirlerdi diye görünüyor.Yani o zaman o randomize klinik çal›flman›nverileri bu grup insan›n en iyi olas›l›kla ancak%37’sine genellenebilecek sonuçlar. Bu dabafltan, o özellikteki romatoid artritlilerin kabaca %60’›na genellenemeyecek sonuçlardemektir.

Uzun dönemli semptomlar› olan ikinci ko-horta bakt›¤›m›z zaman bu aç›dan daha da kö-tü oldu¤u görülüyor. Bu grupta say› 152 kifli-den iniyor ve ancak %5’i ATTRACT çal›flmas›n›nkriterlerini karfl›layabilecek durumda görülü-yor. Bu durumda, bizim elimizdeki romatoidartrit olgular›ndan gitti¤imiz zaman asl›ndarandomize klinik çal›flmalara giren kesim ro-matoid artritli kiflilerin özelliklerinin farkl› ol-du¤unu görüyoruz, diyorlar. Dolay›s›yla anti-TNF alfa tedavisi her ne kadar metotreksattan

‹N

TE

RA

KT

‹F

OT

UR

UM

II

B.

ÇA

KIR

, H

. M

AR

AD

‹T

KR

EM

ER

S

69

Bir Di¤er Kat›l›mc›: Ben tart›flmay› birazde¤ifltirmek istiyorum. Bir önceki slayt›n›zdagörüldü¤ü üzere bu çal›flma asl›nda anti-TNFçal›flmalar›n›n bu ERA, ATTRACT, TEMPO ney-se, genel günlük prati¤e genellenebilirli¤initest etmiyor. Çünkü e¤er ERA’n›n, ATTRACT’›n,TEMPO’nun veya di¤erlerinin sonucu, bu ilaçromatoid artritli hastalarda etkin olursa, evetgenellenip genellenemeyece¤ini araflt›rmakgerekiyor. Ama sonuçta üzerine ›srarla bas›la-rak söylenen bir fley var. Bu ilaçlar metotrek-sata dirençli veya metotreksata yetersiz yan›tveren, orta veya fliddetli aktif, romatoid artritlihastalarda etkilidir deniliyor. O yüzden deaç›kças› kendi içinde bak›ld›¤›nda bu çal›flma-lar›n sonuçlar›n›n bence genellenebilirli¤ininsorunu yok. Ama flu var, bu klinik çal›flmalargünlük prati¤imizi yans›t›yor mu? Evet, yans›t-m›yor. Bu buradan da ç›k›yor, daha sonra yap›-lan çal›flmalardan da ç›k›yor. Günlük prati¤imi-ze çok uymuyor ama bu, mevcut çal›flmalar›ngenellenebilirli¤inin sorunu de¤il bence. Bumakaleden ç›kacak sonuç bu çal›flmalar›n ge-nellenebilirli¤ini test etmek de¤il. Bu, günlükprati¤imize yak›n m›? De¤il. Bizim de benzerprati¤imiz var, bizim de anti-TNF alan hastala-r›m›z yaklafl›k tüm hastalar›m›z›n %10’u kadar;hiçbir zaman %40’› de¤ildir, ama netice itibar›yla bizim de anti-TNF’lerle elde etti¤imizyan›t bu çal›flmalardan elde edilene benzer yan›tlard› çünkü kullanma endikasyonlar›m›zbenziyor.

B. Çak›r: Burada bir fley söylemek istiyo-rum. Asl›nda çok iyi bir fley söylediniz. Ayn› dilikullanmad›k muhtemelen. fiimdi genellenebi-lirlik demek çal›flman›n herkese uygulanabil-mesi demek de¤il. Yani epidemiyolojik anlam-da genellenebilirlik, Türkçe’de, dilimizde kul-land›¤›m›z “herkese uygulanabilir” demek de-¤il. Çal›flma, yapt›¤›n› varsayd›¤› fleyi, yani ça-l›flman›n sonuçlar›n› “ben bu grup insan içinsöylüyorum” diyor. Bu grup insan için bir fleysöylüyor. fiimdi o anlamda da bunun genelle-nebilirli¤i, o grup insan› günlük pratikte bulupisterseniz bir odaya, laboratuvara sokun bura-da uygulay›n, isterseniz günlük prati¤inizdeuygulay›n ayn›d›r anlam›na gelir. Yani genelle-nebilirlik bu kadar zaten. Ama bu çal›flma, çokgüzel söylediniz, buradaki uygulanabilirli¤in

daha etkili görünüyorsa da randomize klinikçal›flmalarda, tüm bu hasta popülasyonundagerçek olmayabilir deniyor. Ama öte yandan,dünkü örnekte oldu¤u gibi, ilaç hiç kullan›lma-s›n dememifller. Demek ki bu gruba uygun daçal›flmalar yap›lmas› laz›m. Yani bu d›fllanmadurumunda olan bir grupta %60, di¤er grupta%95 kifli kimse o kiflilerde de benzer çal›flma-lar yap›lmal› ki biz orada da anti-TNF alfa teda-visinin etkili olup olmad›¤›n› gösterebilelim diyorlar.

fiimdi bu çal›flmada ne tür hatalar var, bir-likte tart›flal›m dilerseniz. Bir, bu çal›flmada dabelli olmak üzere, klinik çal›flmaya seçti¤imizhastalar e¤er toplumdaki hastalar›n hepsinitemsil edemiyorsa ya da geneli temsil edemi-yorsa, bir d›fl geçerlilik ya da genellenebilirlikproblemi söz konusudur. Bu çal›flman›n enönemli özelli¤i bu. Bunu göstermek için yap›l-m›fl zaten. Yani bize bunu ispat etmek için gös-termifl. Bu romatoid artrit olgular› da özellikledaha uzun dönemli takip hastalar› olursa, buçal›flman›n uzun dönemli hastalar› temsili iyicedüflük. O yüzden iyice s›k›nt› yarat›yor. ‹kincisi,randomizasyonu…

H. Yaz›c›: Sizin demin dedi¤inizden de ge-lerek ve alt›n› çizerek, bu çal›flman›n amac›kontrollü klinik çal›flmalar›n genellenebilirli¤in-de sorun oldu¤unu göstermek bak›m›ndan vur-gu yapmak ve kulland›¤› kontrol grubu da bunugöstermek için. Yusuf Yaz›c›, Tennessee’dekiromatoid artritliler, New York, Brooklyn’dekiromatoid artritlilere ne kadar uyuyor?

Y. Yaz›c›: Çok uymuyor. Bizim yapt›¤›m›zdada öyle idi. Hem belirli romatolojik hastalardayapm›flt›k, hem de bizim kendi hastalar›m›zdabakm›flt›k. Tennessee’dekilerin %95’i beyaz.Bizim yapt›¤›m›zda %30’u beyaz, %30’u zenci,%30’u hispanik ç›km›flt›. Ancak bu böyle de ol-sa bir fleyi daha belirteyim: Nas›l bütün antiTNF’lerin, yeni ç›kanlar›n da dahil, fiyat› hepkabaca ayn› oluyorsa, y›ll›k 18,000 dolar dola-y›nda, klinik çal›flmalara girenlerin özellikleride öyle. Klinik çal›flmalara girenlerde de hep30 tane a¤r›l› eklem ve 20 tane flifl eklem var!Bu çal›flma S›rbistan’da da yap›lsa, Arjantin’dede yap›lsa, Amerika’da da yap›lsa hep ayn› fleyç›k›yor.

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

70

günlük prati¤imizi yans›tmad›¤›n›, yani bura-daki uygulanabilirli¤in, bu grup insan için gün-lük uygulamada öyle olmad›¤›n› gösteriyor.Peki, neden olmuyor? Demek baflka faktörlervar. ‹lk olarak, asl›nda bir k›sm›n›, hocam›n dasöyledi¤i bir k›sm›n› makalede kendi söylemifl;bir k›sm›n› Yusuf Bey de söyledi. Yani, örne¤in,bizim pratikte bakt›¤›m›z eklem say›s› uymu-yor olabilir diyor. ‹kincisi bu kiflileri al›rken,mesela bu çal›flmay› baflka bir yerde dahayay›mlam›fllar, orada yay›mlarken bu kiflilerinizlemi sonundaki son durumuna bakm›fllar;tüm o hasta popülasyonunu tan›tmak için.Ama burada örne¤in ilk y›lki ilk muayenesinebak›yor; hemen bafllamad›. Orada da bir hatayap›lm›fl olabilir diyor, dozlar de¤iflmifl olabilirdiyor. Bir de tam demin Hasan Hoca’n›n dedi¤ifley flu mu acaba? Yani bu çal›flmada sadecehastan›n klinik bir tak›m fleyleri için efl k›lmaya(match etmeye) çal›flm›fllar. Çal›flmaya dahiledilme kriterlerinde iflte eklem say›s›, sedi-mentasyonu vs. var ama bunun d›fl›nda hastabaflka bir ilaç kullan›yor olabilir, ko-morbidite-si olabilir, sizin dedi¤iniz gibi, ›rk olabilir vs.Onlar›n hiçbiri burada zaten kontrol edilme-mifl. Dolay›s›yla o faktörler de oldu¤u zamangünlük prati¤e ayn› toplumda bile, bu Tennessee’de de olsa yans›t›lamayabilir.

H. Yaz›c›: Afedersiniz, hepinizin laf›n›z› bal-la kestim. Benim demek istedi¤im baflka. Be-nim demek istedi¤im çok s›k kullan›ld›¤› gibiexternal validity veya genellenebilirlik, aynenspesifite gibi tek bafl›na kullan›lmas› hatal› birlaf. Bu çal›flman›n external validity’si yok. Bu external validity’i tan›mlamam›z laz›m. Bu çal›flman›n genel siyahlar aras›ndaki genellenebilirli¤i azd›r, sar›lar aras›nda azd›r,üç tane olanda azd›r gibi o laflar› söyledi¤imizzaman, o zaman daha iyi tan›nabilir. Sadeceexternal validity’si azd›r demek tek bafl›na biranlam ifade ediyor ama çok fley ifade etmiyor.Onun nerede oldu¤unu daha spesifik söyleme-miz laz›m.

B. Çak›r: Makalede ERA’n›n al›nma kriterle-ri var. Dolay›s›yla e¤er ERA iyi bir çal›flmaysabu kime genellenecek? Yani içsel olarak inter-nal validitesi güçlü bir çal›flmaysa kime genel-leyece¤iz? Daha önce hiç metotreksat kullan-

mam›fl; 12’den fazla hassas, 10’dan fazla flifleklemi olan, romatoid faktörü pozitif olan yada radyolojik olarak erozyon gösteren, sabahtutulmas› sertli¤i 45 dakikay› geçmifl, sedi-mentasyon h›z› 28’in üstünde, C-reaktif protei-ni 2’nin üstünde olan kifliler söz konusu. Amaburada dedi¤iniz gibi hiç ›rk fark› yok. Hiç ka-d›n-erkek fark› yok. Dolay›s›yla bu çal›flmay›yapan kifli bu özelliklerin örne¤in kad›n hasta-larda erkek hastalardan farkl› oldu¤unu dü-flünmüyor. Benim sonuçlar›m kad›na da erke-¤e de genellenir diyor. E¤er öyle bir fleyse biralt grup analizi yapmak laz›m. Ben flimdi bukonuflmam›zdan genellenebilirli¤in kime ya dahangi gruba yap›laca¤›n›n da tan›m›n›n yap›l-mas› laz›m geldi¤ini ö¤rendim.

H. Yaz›c›: O laf da flimdi akl›ma geldi be-nim zaten.

B. Çak›r: Bu çal›flmada güzel bir tak›m fley-ler yapm›fllar. Onlar› da vurgulamak isterim.Al›nma ve d›fllanma kriterlerini detayl› olarakyazm›fllar. Onun d›fl›nda çal›flan kohortlar›n daözelliklerini seçmifller ama örne¤in bu kohort-lar da di¤er romatoid artritlileri ne kadar tem-sil eder sorusunu tart›flmam›fllar. Yani bir tane-si bir akademisyen ve haftada bir muayene ya-p›yor, öbürü de 5 tane de¤iflik özel çal›flan he-kim. Bunlara kimler gidebiliyor, ne özellikte in-sanlar gidiyor, nas›l bir ödeme yap›yorlar, ne yap›yorlar, o konuda da belki biraz bilgiolabilirdi.

Yine hofl bir fley, dün Önder Bey’in konufl-mas›ndan hat›rlarsak, yine K›r›m Kongo'da ör-ne¤in ilk 8 gün içinde örtüflüyorlard›, hatta ri-bavirin daha kötü görünüyordu, ondan sonraribavirin aray› aç›yordu ama tümüne bak›ncaribavirin etkili de¤il diyordu. Oysa 8. gündenbir kesim yapsa belki 2. yar› etkili olacak. Buda benzer bir fley. Burada bir olas› kar›flt›r›c›faktör rol oynayabilece¤i için hastal›¤›n fliddetidoktorun metotreksat› erken dönemde baflla-mas›na neden oluyorsa, bu grubu yakalayama-yaca¤› için o gün itibariyle ilk gördü¤ü ve bafl-lamayan hastalar›, daha önce bafllamayan has-talardan ayr› tutarak bir farkl› analiz yapm›flama görmüfl ki ayn› sonuç ç›k›yor. Demek kiburada bir kar›flt›r›c›l›k yok. Bu makalede be-nim genel olarak söylemek istediklerim bunlar.

‹N

TE

RA

KT

‹F

OT

UR

UM

II

B.

ÇA

KIR

, H

. M

AR

AD

‹T

KR

EM

ER

S

71

Yazarlar önce 6 ayl›k dönemdeki verilerianaliz ederek fonksiyonun gösterilmesindekietkilerin biyolojik ajanlarda klasik DMARD’laragöre daha belirgin oldu¤unu ama daha uzunvadede bu etkinin iki grupta da azald›¤›n› orta-ya koymufllar. Bunun sebebinin de bir olas›l›k-la klasik ajanlar›n etkisinin biraz geç bafllama-s› olabilece¤ini düflünmüfller. Yani etki görül-dükten sonra ister aktif iki ajan birbirleriylekarfl›laflt›r›ls›n, ister aktif ajanla plasebo karfl›-laflt›r›ls›n incelenen romatoid artrit kinik çal›fl-malar›nda fonksiyonel düzelmeyi gösterme et-kisinin zaman içerisinde azald›¤› ve özelliklede biyolojik ajan tedavilerinin erken dönemde-ki etkilerinin bu nedenle yeterince gösterile-meyebildi¤i sonucuna varm›fllar. Klasik ajanlararas›nda metotreksat tek bafl›na da ayr›ca de-¤erlendirilmifl ve onda da benzer sonuçlar eldeedilmifl. Buna göre yazarlar, fonksiyonel duru-mun kal›c› bir komponent oldu¤u düflünülürseve de¤erlendirme için HAQ gibi bir skorlamasistemi kullan›lacaksa, bu skorlama sistemininetkiyi uzun dönemli romatoid artritlilerde yete-rince gösteremeyebilece¤i ve bu nedenle deözellikle bu grup hastada sadece fonksiyoneldurumlar›n de¤il ayn› zamanda hastal›k aktivi-tesini gösteren di¤er objektif belirteçlerin dekullan›lmas› gerekti¤ini vurgulam›fllar. Ameri-can Collage of Rheumatology, HAQ de¤erlen-dirilmesini ya da fiziksel fonksiyon de¤erlendi-rilmesini bir sonuç kriteri olarak ald›¤›m›zda,bu grup çal›flmalar› yaparken do¤ru sonuç ala-bilmek için örneklem büyüklü¤ünün yüksek vedaha uzun süreli takip yap›lmas›n› önermifl.

Burada tüm çal›flmalarda hastalar klasikajan kullananlar, biyolojik ajan kullananlar veplasebo gruplar› olmak üzere 3 grup inceleni-yor. Makalede, “Her çal›flma içerisinde bugruplar aras›nda da romatoid artritlilerinhastal›k süreçleri farkl› ve bu süreçler hiçbirflekilde bu çal›flmaya yans›mam›fl oluyor”, de-niyor. Di¤er bir nokta, bizim üst üste ölçümler-de karfl›laflt›¤›m›z bir sorun olan regression tothe mean ya da popülasyon ortalamas›na do¤-ru regresyon yanl›l›¤› var. Burada bir bafllang›çHAQ ölçümü, bir 6. ay ölçümü ve bir de 12. ayölçümü var. Kiflilerin kendi ölçüm de¤erleri dezaman içerisinde de¤ifliklik gösterebiliyor. Do-lay›s›yla ölçümler, ilk ölçüm kiflinin ortalama-

Hilal Han›m’a da bu makaleyi bize bulup gön-derdi¤i için teflekkür ediyorum.

fiimdi dilerseniz bir de di¤er makaleye bakal›m [2]. Burada bir havuzlanarak (pooled)yap›lm›fl analiz var, romatoid artritli hastalar-daki klinik çal›flmalar›n sonuçlar› farkl› çal›fl-malardan toplanarak birlefltirilmifl. Bu gibi du-rumlarda verilerin bir araya getirilmesinin nekadar iyi yap›ld›¤› da bir hata kayna¤› olarakyine gündeme geliyor. Dilerseniz bir de onabakal›m, burada neler var ve neden böyle birçal›flmaya gerek duymufllar?

Özetlemek gerekirse; romatoid artritli has-talarda fiziksel fonksiyon, bir kal›c› hasarlar, birde geri dönüfllü hasarlar olmak üzere iki özel-likte seyretti¤inden, yazarlar, “uzun dönemlihastalarda kal›c› hasar olmas› acaba romatoidartrite karfl› verdi¤imiz ilaçlar›n etkinli¤ini bir-birleriyle ya da plaseboyla karfl›laflt›r›rken s›rfbu fonksiyonel aktiviteyi iyi ölçemememizeba¤l› olarak yeterince görünmüyor olabilir mi”hipotezinden yola ç›km›fllar. Bunun için HAQyani Health Assessment Questionnaire Disabi-lity Index kullanm›fllar. Bu çal›flman›n sonuçla-r›, romatoid artritin hastadaki süresi artt›kçaHAQ’a verilen cevab›n azald›¤›n› destekliyor.‹laçlar›n birbirleriyle ya da plaseboyla karfl›lafl-t›r›lmas›nda HAQ’a verilen cevaplar farkl› olabi-liyor. Yazarlar, yöntem olarak 1980’den 2005y›l›na kadar konuyla ilgili yap›lan tüm randomi-ze kontrollü çal›flmalar› bir araya getirmifller.Bunlar›n kaç›nda HAQ kullan›ld›¤›na ve dönemönemli oldu¤u için kaç›nda bafllang›çta, 6. ve12. aylarda olmak üzere üç ölçüm yap›ld›¤›nabakm›fllar. Geleneksel ilaçlar, biyolojik ajanlarve plasebo olmak üzere üç grup ilac› birbirleriy-le karfl›laflt›rm›fl ve de¤erlendirmelerini yapm›fl-lar. Sonuç olarak da tüm de¤erleri elimizdeolan bu konuda yap›lm›fl 42 randomize klinikçal›flma saptam›fllar ve bunlara bakarak, plase-bo için de kontrol sa¤land›ktan sonra kiflilerinHAQ skorlar›n›n romatoid artrit geçirilen y›lba-fl›na 0.37 düfltü¤ünü ve ister aktif ilaçlar› birbir-leriyle karfl›laflt›rmakta ister plasebonun etkin-li¤ini göstermekte uzun döneme gittikçe bufonksiyonel göstergelerin etkisinin azald›¤›n›bulmufllar. Dolay›s›yla, asl›nda ilac›n etkisi olsabile bu gösterilemiyor.

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

72

s›ndan farkl› olabilece¤i için tekrarlayan öl-çümlerde de kiflilerin ortalamas›n›n kendi öl-çümlerine yaklaflaca¤› varsay›larak zaman içe-risinde popülasyona yaklaflt›¤› için asl›nda bi-raz azal›yormufl gibi görünebilir. Ancak yazar-lar “ama e¤er bu söz konusu olsayd› 6. aydada, 12. ayda da olurdu” yorumunu yap›yorlar.

Ayr›ca de¤iflik modeller uygulan›yor. Bumodellerden bir tanesinde, biyolojik ajanlar,klasik ajanlar ve plasebo tedavisinde 6. aydave 12. ayda ayr› göstermedeki farkl›l›klar ince-lenip karfl›laflt›r›labilir olup olmad›klar› çok gü-zel bir flekilde gösterilmifl. Bir de, çal›flma tipi-ni yani bölüfltürmek suretiyle çal›flman›n kol-lar›n› tamamen bozarak ve orijinal randomizas-yonu bozmadan plaseboya göre üstünlü¤ünüalmak suretiyle yeni analizler yaparak benzersonuçlar ç›kt›¤›n› bulmufllar.

Son olarak da sensitivite analizi yapm›fllar.Çal›flma tiplerinin kalitesine göre, yani rando-mize klinik çal›flmalar›n kalitesine ve özellikle-rine göre bakt›klar›nda da hep benzer sonuçlarbulmufllar.

fiimdi dilerseniz buradaki olas› yanl›l›k kay-naklar›n› irdeleyelim. Uygunluk aç›s›ndan seçi-me ba¤l› taraf tutma olabilir. Randomizasyondahata olabilir ya da randomizasyon do¤ru yap›l-sa da gruplar›n atamas›nda hata olabilir, grup-lar uygun flekilde atanamayabilir, eflit bölün-meyebilir. Baz› çal›flmalarda da randomizas-yondan sonra kiflinin bir anda uygunlu¤u bozu-labilir. Hasta çal›flmaya gelemem, yapamam di-yebilir. Ya da siz “bu hastan›n tan›s›ndan eminde¤ildik ama art›k çal›flmaya ald›k, fakat dahaileri bir tan› yapt›¤›m›zda asl›nda bunun uygunolmad›¤›n› gördük” deyip hastay› gönderebilir-siniz. Bu tür fleyler de hata yapabilir.

Di¤er bir nokta, randomize klinik çal›flmalar-da izlem süresindeki kay›plar›n çok ciddi s›k›nt›-lara yol açabilmesi. Uzunlamas›na incelemeler-de, y›llar içerisinde, aylar içinde bile olsa, özel-likle de romatoid artritli bir hastan›n size tekrartekrar gelmesi, bedensel olarak da zor.

Ayr›ca analizlerde de bir s›k›nt› olabilir. Dr.Boers dünkü konuflmas›nda, kaybolan verilerin(missing data’n›n) nas›l de¤erlendirmesi ge-rekti¤ini anlatt›. Ço¤u klinisyenin de art›k daha

çok kabul etti¤i, kiflinin kaybolsa bile bafltanhangi gruba bölündüyse o grupta analiz edildi-¤i intention to treat analizi var; geçen y›lki top-lant›m›zda da Türkçesi için “niyet ettim tedavi-ye” terimi önerilmiflti. fiimdi burada da bu yan-l›l›k ne tür sorun oluflturabilir diye düflünmüfl-ler. Diyorlar ki; biz kiflilerin e¤er tüm verilerivarsa onlar› kulland›k, ama baz› durumlardatüm verileri yoktu. O zaman intention to treatyapt›k.

Makalenin olumlu yönlerinden biri al›nmave d›fllanma kriterlerinin güzel tan›mlanm›fl ol-mas›. Verileri nas›l ald›klar›n› ve kay›p verilerioldu¤unda ne yapt›klar›n› söylemifller.

Buradaki bir di¤er soru romatoid artritinsüresi, gerçekten kiflinin romatoid artrite ba¤l›vücut hasar›n› bir surrogate measure yani ika-me (yerine) ölçüm olarak kullanabilir miyiz so-runu. Yani herkes ayn› sürede ayn› hasar› m›gösteriyor? Bu çok önemli bir sorun. E¤er de-¤ilse, romatoid artritte geçen süre, hastal›¤›nciddiyetini ve hasar›n› göstermiyorsa, bafltanitibaren birçok fleyimiz yanl›fl olacakt›r. ‹kinci-si, yine bu çal›flmada hastalara ilaç al›p alma-d›¤›, nas›l ald›¤› ya da di¤er bilgiler soruluyor.Burada Hilal Han›m’›n daha önce söyledi¤iunutma ya da hat›rlama yanl›l›¤› önemli olabi-lir. Hasta zaten semptomlar›ndan sonra çokgeç gelmifl ve semptomlar›n›n tam olarak nezaman bafllad›¤›n› size söyleyemiyor olabilir.Ayr›ca kifli bilgisinin ne kadar objektif oldu¤uya da HAQ’›n ne kadar objektif oldu¤u önemli.

‹ki tane model yapt›klar›n› söylemifltim,onlar› güzelce anlatm›fllar. Sensitivite analiziyani benim size söylenen cevab›n gerçektendo¤ru olup olmad›¤›n› nas›l test edebilirim?Bir tak›m alt-grup analizleri yap›yorsam ve ay-n› sonucu buluyorsam do¤rudur. Burada da 6.ay için gelifltirdikleri model 12. ayda da yinegeçerli. Bütün klinik çal›flmalar› bir arada ana-liz ediyorlar. Sonra kaliteli klinik çal›flmalar› biralt-grup analizine tabi tutuyorlar ve ayn› sonuçç›k›yor. Bunlar olumlu yönler.

Bir de son olarak, yine randomize klinik ça-l›flmalarda da ama belki gözlemsel araflt›rma-larda daha do¤ru olmak üzere, kiflilerin sonuç-lar› nas›l de¤erlendirdi¤i çok önemli. Sonuçlartart›flmaya paralel olmal› ve tart›flma sonuçlara

‹N

TE

RA

KT

‹F

OT

UR

UM

II

B.

ÇA

KIR

, H

. M

AR

AD

‹T

KR

EM

ER

S

73

do¤ru yaz›lmal›. Yani bizim kafam›zda bir tar-t›flma varsa ve onu yaz›yorsak ve bizim sonuç-lar›m›z bunu söylemiyorsa bu çok yanl›fl bir so-nuca götürebilir. Yani sonuçlar›n de¤erlendiril-mesinde dikkat etmemiz laz›m, çok özenli dav-ranmam›z laz›m, konuyla ilgili çok sektördenkifliyi bir araya getirip birlikte çal›flmam›z la-z›m.

Hata kaynaklar› ile ilgili bir özet yapmakgerekirse, rastgele hata, gözlemsel çal›flmalar-da da, klinik çal›flmalarda da var; farkl› de¤il.Tip 2 hata da, yani örnek büyüklü¤ünün yete-rince iyi olmamas›, gözlemsel çal›flmalarda da,klinik çal›flmalarda da var. Önleme yöntemleriayn›. Yanl›l›k da gözlemsel çal›flmalarda da,klinik çal›flmalarda da var ve hatta randomizeçal›flmalarda biraz genellenebilirli¤i k›s›tlartarzda bir seçme yanl›l›¤› var ama öte yandanolgu-kontrol çal›flmalar›nda unutma faktörü vbçok önemli. Kar›flt›r›c› faktörler aç›s›ndan bak-t›¤›m›zda, randomize çal›flmalar kalite aç›s›n-dan biraz daha de¤erli ve bu nedenle kan›tolarak en iyisi. Ama yorumlamaya bakt›¤›m›z-da asl›nda bir çal›flma öbürüne üstün de¤il.Her ikisinde de hata kayna¤› var ama hatalarfarkl›; dolay›s›yla biz çal›flmalar› seçerken veyorumlarken asl›nda bu hatalar›n istedi¤imizsonucu ne kadar yanl›fl yönlendirdi¤ine bak-mak gerek.

Moderatör: Burada bitiriyoruz. 20 kifliylebafllad›k ve hiç fire vermeden 20 kifliyle bitir-dik. 9 kifli konufltu, interaktivite düzeyimiz%45’te kald›. Baflta Banu Han›m olmak üzerehepinize kat›l›m›n›z için çok teflekkür ediyo-rum.

KAYNAKLAR

1. Sokka T, Pincus T. Eligibility of patients in rou-tine care for major clinical trials of anti-tumornecrosis factor alpha agents in rheumatoidarthritis. Arthritis Rheum 2003;48:313-8.

2. Aletaha D, Strand V, Smolen JS, Ward MM.Treatment-related improvement in physicalfunction varies with duration of rheumatoidarthritis: a pooled analysis of clinical trialresults. Ann Rheum Dis 2008;67:238-43.

RO

MA

TO

LO

J‹D

E K

L‹N

‹K

A

RA

fiT

IR

MA

LA

R V

E N

ES

NE

L T

IP

IV

74

AAç›klay›c› çal›flmalar 43ADVANTAGE çal›flmas› 9AIMS 39Allocation bkz. Gruplara atamaAnalitik çal›flmalar 43Anemi 1,2Arthritis Impact Measurement

Scales bkz. AIMSAvrupa Yaflam Kalitesi Ölçümü bkz. EuroQoLAyd›nlat›lm›fl onam bkz. Bilgilendirilmifl olur

BBehçet hastal›¤› 1-6, 53,67Besleme çal›flmalar› 8,9Bias bkz. Yanl›l›kBilgilendirilmifl olur 7-13

CCenevre Deklarasyonu 7Confidence interval bkz. Güvenirlik aral›¤›Confounder bkz. Kar›flt›r›c› faktörConfounding by indication bkz. Endikasyondan

do¤an yanl›l›k

ÇÇal›flma protokolü 7,8- sorunlar› 9- süresi 9

Çal›flman›n erken bitirilmesi 9Çal›flmaya kat›lmama hakk› 11Çevresel faktörler 5, 15

DDeneysel çal›flmalar 43

EEffect modification bkz. Etki de¤iflimiEkipoz 9Eksik veri 49,50,73- MAR 50- MCAR 49,50- MNAR 50- LOCF 50- Yaklafl›m 50Endikasyondan do¤an yanl›l›k 18,46,64Error bkz. HataEtik kurul 8- izni 13Etki de¤iflimi 47EuroQoL 39,40

GGeçerlilik 23,25,36,38- D›fl 23,70,71- ‹ç 23,49- Yap›sal 38,40Genellenebilirlik 24,25,68,69Gruplara atama 30Güç 4,11,65, 67,68 - hesab› 4,19-21Güvenirlik aral›¤› 23-25

HHAQ 39,72Hata 23,67- Rastgele 23,63,65,67,74- Sistematik 23,63Hazard ratio bkz. Tehlike oran›Health Assessment Questionnaire Disability

Index bkz. HAQHelsinki Deklarasyonu 7

‹‹kame (yerine) ölçüm 72Immortal time bias 27,65,66Information bias bkz. Yanl›l›k, Bilgi toplamaInformed consent bkz. Bilgilendirilmifl olurInstrumental variable analysis 32,33- Prognoz çal›flmalar› 44Intention to treat 73

D‹Z

‹N

75D‹Z‹N

Olgu-kontrol çal›flmalar› 57-6- Yuvalanm›fl 51,59Opt-in 11Opt-out 11Outcome bkz. Sonuç- Continuous bkz. Sonuç, Süregen - Cathegorical bkz. Sonuç, Kategorik Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis

Clinical Trials bkz. OMERACT

ÖÖrneklem büyüklü¤ü 19,23-25,72- seçimi 23-27,44

PPopülasyon ortalamas›na do¤ru regresyon 72Precision bkz. KeskinlikPrescription bias bkz. Yanl›l›k, SeçmePrevalence bias bkz. Yanl›l›k, SeçmeProtopathic bias bkz. Yanl›l›k, ProtopatikPower bkz. GüçPrincipal component analysis 34Propensity skoru 32

RRAMSIS 39Randomizasyon 20,44,67,73Recall bias bkz. Yanl›l›k, Seçme, Hat›rlamaRedüksiyonizm 2Referral bias bkz. Yanl›l›k, Seçme, Berkson biasRegistry çal›flmalar› bkz. Kütük çal›flmalar›Regression to the mean bkz. Popülasyon

ortalamas›na do¤ru regresyonRegresyon- analizi 48,49- formülleri 48- katsay›s› 48- yanl›l›¤› 72Representativeness bkz. Temsil edilebilirlikRestriction bkz. K›s›tlamaRheumatoid Arthritis Magnetic Resonance Image

Scoring bkz. RAMSISRochester Epidemiyoloji Projesi 51

SSeeding çal›flmalar› bkz. Besleme çal›flmalar›Selection bias bkz. Yanl›l›k, Seçme- Differential bkz. Yanl›l›k, Seçme, Ay›rt edici- Non-differential bkz. Yanl›l›k, Seçme,

Ay›rt edici olmayanSensitivite 30,38,39,64,73Single determinant bkz. Etiyolojik

çal›flmalar, Analiz, Belirleyici, Tek

KKan›ta dayal› t›p 6Kardiyovasküler hastal›k 51- riski 52-56Kar›flt›r›c› faktör 18,23-25,31-33,44-46,57- Kontrol alt›na al›nmas› 48,49Keskinlik 23K›r›m Kongo kanamal› atefli 15-21, 65, 68, 71Kohort çal›flmalar› 43-50,67-74- Etiyolojik çal›flmalar 44- - Analiz 47- - - Belirleyici 43,44,47- - - - Tek belirleyici 47- - - - Çoklu belirleyici 47,48- - - Eflleflme 48- - - K›s›tlama 32,48- - - Tabakalama 32,49- Prognoz çal›flmalar› 44,49- - Analiz 49- Veri toplama 63- - Kar›fl›k 63- - Prospektif 12,26,43,63- - Retrospektif 63- - Tarihsel 63Koksib 28Kontrol gruplar› 5Küme yaratma 4,5Kümelemeyi sevenler 4Kütük (kohort) çal›flmalar› 31,63

LLast observation carried forward bkz. LOCFLojistik regresyon 32,48

MMaastricht küpü 39,40Measurement bias bkz. Yanl›l›k, ÖlçmeMendelian randomization bkz. Instrumental

variable analysisMissing data bkz. Eksik veriMissing at random bkz. MARMissing completely at random bkz. MCARMissing not at random bkz. MNARMultiple determinants bkz. Etiyolojik çal›flmalar,

Analiz, Belirleyici, Çoklu

NNested-case control study bkz. Olgu-kontrol

çal›flmalar›, Yuvalanm›fl

OOdds oran› 29,44,47,58,59,62OMERACT 35-41

D‹Z

‹N

76

Sonuç 33,44,47,63,64- Kategorik 47-49- Süregen 47,49Spesifite 30,64,71Splitters bkz. Ayr›mc›l›¤› sevenlerSplitting bkz. Ayr›mc›l›kStokastik olay 1,3,5Stratification bkz. TabakalamaSurrogate measure bkz. ‹kame (yerine) ölçümSurvival time bias bkz. Immortal time bias

TTaksonomi küpü 41Tehlike oran› 47Tip 1 hata 19,20,67Tip 2 hata 20,67,74Validity bkz. Geçerlilik

WWHO/ILAR temel seti 36

YYanl›l›k 18,23-34,44,45,57-74- Seçme 23-28,31,34,44,57- - Berkson bias 26,34- - Hat›rlama 27,58,61,73- - Prescription bias 27- - Prevalence bias 26- Ölçme 23-25,29,30,57-- Ay›rt edici 29,30,58-- Ay›rt edici olmayan 29- Bilgi toplama 23,44,57- Protopatik 23,24,28,57,58,61,65

D‹Z

‹N

77