rotary. presentacion salvadordef5pdf professor sanchez de toledo
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ONCOLOGIA E HEMATOLOGIA PEDIÁTRICA. ESTADO DE ARTE
José Sánchez de Toledo i CodinaHospital Materno Infantil Vall d’Hebron
Barcelona
- Proliferação celular descontrolada
- Diferenciação anormal
- Invasão de tecidos circundantes
- Capacidade de metástase
CÂNCER
Quais são os pontos de interesse?
- Prioridades políticas- Incidência- Sobrevivência- Organização dos cuidados- Ensaios Clínicos- Acesso a novos medicamentos- O financiamento da investigação
National Paediatric Oncology Study groups
AIEOP-Italy
BFM-Austria
BFM-Germany-Switzerland
COALL-Germany
CPH- Czech Republic
DCOG-Netherlands
EORTC-Belgium,France
FRALLE-France
NOPHO-Norway,Sweden,Finland,
Denmark
UKCSG-UK
SEHOP- SPAIN
EBMT Paediatric Committee
Clinical Trial Groups
E-NAIL
EpSSG
SIOP Neuroblastoma
EURAMOS
European HD
EWOG-MDS
Euro-Ewings
I-BFM
ITCC
LCH trials
NHL
SIOP Brain tumors trials
SIOP Wilms tumor
SIOPEL
COMUNIDAD EUROPEA DE ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA
EMEA Ped
TEDDY Task forcein Europe for drug
development in young
- ExPO-r-NET
Europe
Comunidade Europeia de Oncologia Pediátrica
CASOS REGISTRADOS EN EL RNTI-SEHOP, 1980-2012
11%
36%
29%
25%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
0 1-4 5-9 10-14
Edad0 1-4 5-9 10-14
40
35
30
25
20
15
10
5
0
11%
%36%
29%
25%
* Primeira causa de morte por doença após
o primeiro ano de vida
Total casos registrados
1980-2012 = 26.576
• 1980-2014
0-19 a = 26.576
0-14 a = 25.412
15-19 a = 1.164
Niñas43%
Niños
57%
0-14 años
Leucemias 25%
Células germinales 3%
STB 8%
Renales 6%
Otros tumores 6%
SNS 10%
Hepáticos 1%
Óseos 8%
Retinoblastomas 3%
Epiteliales 2%
Linfomas 14%
SNC 20%
CASOS REGISTRADOS EN EL RNTI-SEHOP POR GRUPO DIAGNÓSTICO
0-14 años, 1980-2012, excluidos no clasificables en la ICCC
LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN: TUMORES NEURALES Y SARCOMAS
El Neuroblastoma y el Rabdomiosarcoma son dos de los tumores sólidos más prevalentes en niños
Los casos de riesgo bajo o intermedio tienen un pronóstico favorable
Pero los casos de alto riesgo tienen una supervivencia inferior al 40% debido a que no responden a las terapias convencionales
Quais foram as causas?
- Quimioterapia- Tratamento multidisciplinar- Cuidado para vários profissionais- Ensaios clínicos- Colaboração Internacional & Nacional
- Famílias
estudos colaborativos
LÍNEAS PRINCIPALES DE INVESTIGACIÓN Y PROYECTOS ASOCIADOS
• OBJETIVOS SECUNDARIOS :
- Melhorar o diagnóstico pela identificação de novos marcadores prognósticos
• OBJETIVO PRINCIPAL:
- AUMENTAR a sobrevivência e qualidade de vida de pacientes com câncer pediátrico
- Melhorar o tratamento através da identificação de novos alvos terapêuticos e desenvolvimento de medicamentos novos, mais potentes e específicos
- Personalizar e individualizar o tratamento de modo a permitir uma medicina de precisão
OBJETIVOS DO GRUPO
1632-1723
Farber S, Diamond LK, Mercer RD, et al. Temporary remissionsin acute leukemia in children produced by folic acid antagonist
4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). N Engl J Med 1948;238:787–793.
Aminopterina Remissió en LLA
Pui, C.-H. et al. N Engl J Med 2006;354:166-178
Kaplan-Meier Analyses of Event-free Survival (Panel A) and Overall Survival (Panel B) in 2628 Children with Newly Diagnosed ALL
GETMON (Grupo Español de Trasplante de Médula Ósea en Niños)
CIC N
H. Vall d'Hebrón (Barcelona) 1057+40
H. del Niño Jesús (Madrid) 766
H. Sta Creu i St Pau (Barcelona) 432
H. Infantil "La Fe" (Valencia) 430
H. La Paz (Madrid) 419
H. Virgen del Rocío (Sevilla) 276
H. Reina Sofia (Córdoba) 1 262
H. Ramón y Cajal (Madrid) 1 226
H. Marqués Valdecilla (Santander) 207
H. Carlos Haya (Málaga) 134
H. Gregorio Marañón (Madrid) 51
H. Universitario (Salamanca) 1 40
H. Clínico (Santiago Compostela) 32
H. Donostia 22
H. Clínico (Valencia) 1 16
HUC de Asturias N 10
H. San Joan de Deu (Barcelona) 1 93*
H. Cruces (Baracaldo) 1 73*
H. 12 de Octubre (Madrid) 1 56*
Clínica Univ. de Navarra 1 18*
HUC La Laguna. Tenerife N 4*
H. Miguel Servet (Zaragoza) N 1*
TOTAL 4625+40 Octubre 2013
Programa Pediátrico Vall d’Hebron
Inicio año 1984
Nº de TPH
Autólogos: 472Alogénicos: 626
- de hermano HLA-idéntico: 283- de donante alternativo: 353
- de DNE (mo, sp): 137- de DNE (scu): 146
Quais são os pontos de interesse?
- Prioridades políticas- Incidência- Sobrevivência- Organização dos cuidados- Ensaios Clínicos- Acesso a novos medicamentos- O financiamento da investigação
Destaques
- Equidade de acesso a uma saúde melhor
- Tratamento especializado e multidisciplinar
- Equilíbrio entre centros de referência e de apoio local
- A colaboração com os pais e os pacientes.
A organização da assistência
Centros especializados caracterizados por:
- Realizar o processo de diagnóstico
- Planear e prescrever o tratamento
- Realizar aspectos tecnicamente complexos do tratamento
- Desenvolver ensaios clínicos
- Realizar educação e formação
Centros de Referência
Specialist Centre
Red de Cuidados compartidos
HospitalLocal
Centro deReferencia
Algunos aspectos de los cuidados pueden ser administrados localmente, de acuerdo a protocolos consensuados.
Redes de Excelência
Colaboraçaõ entre Centros de Referência para:
Registros de Câncer
Ensaios clínicos
Investigaçaõ traslacional
Specialist
Centre
Hospital
Local
Cento de
Referencia
Specialist
Centre
Hospital
Local
Centro de
Referencia
Specialist
Centre
Hospital
Local
Centro de
Referencia
Specialist
Centre
Hospital
Local
Centro de
Referencia
Specialist
Centre
Hospital
Local
Centro de
ReferenciaGrupo Nacional
Grupo Nacional
Grupo Nacional
Red Europea de ExcelenciaTratamiento e Investigación
Quais são os pontos de interesse?
- Prioridades políticas- Incidência- Sobrevivência- Organização dos cuidados- Ensaios Clínicos- Acesso a novos medicamentos- O financiamento da investigação
Ensaios clínicos em oncologiapediátrica
Aumentam a sobrevivência
Representam os “standard dos cuidados”
Habitualmente náo sáo comerciais (Académicos)
Baseados no acordo professional e na cooperaçáo& cooperación
Deficitariamente financiados
RESULTADOS DE LA ASISTENCIA: PROTOCOLIZACIÓN TERAPÉUTICA 1990-92 vs 2002-06
% p
acie
nte
s p
roto
colit
zad
os
40
71
32
51
13
38
3
52
35
27
39
21
0
61
7976 74
42
62
24
71
6570
56
40
22
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Todos
LLA LH LN
HSN
CSN
S
Ret
inob
l
Ren
ales
Hep
atic
Óse
osSTB
Cel
ger
m
Car
y e
pit
1990-92 2002-06
Fuentes: RNTI-SEHOP
Survival curves for cancer patients diagnosed at age 0-14 in EuropeThe ACCIS project (funded by EU & IARC)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
1970s 1980s 1990s
Years since diagnosis
West East
Survival of children with cancer shows continued improvement but less so in Eastern Europe, where entry into
clinical trials is less common
Ensayos Clínicos en oncología pediátrica
Han de ser internacionales
Para incrementar la supervivencia del 60% →70% se necesitan > 1000 pacientes
en un ensayo clínico.
Un ensayo en LLA en un gran país Europeo (~ 60 m población) necesitaría incluir pacientes durante > 5 – 6 años
Otros diagnósticos pueden necesitar de mucho mas tiempo
Insurance costs related to patients in EORTC clinical trials
€40
€60
€80
€100
€120
€140
€160
€180
€200
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Milla
res
Cost/year
• Quais são os pontos de interesse?
- Prioridades políticas- Incidência- Sobrevivência- Organização dos cuidados- Ensaios Clínicos- Acesso a novos medicamentos- O financiamento da investigação
Considerações generais generales sobre os fármacos em pediatria
Falta de interesse no desenvolvimento de novas drogas ( escasso incentivo comercial)
Problemas relacionados com as indicações
Desaparição de fármacos por razoesfinanceiras
• A maioria das drogas usadas naõ dispõem da la autorizaçaõ para o seu uso en crianças
• Somente 2 / 26 novos fármacos aprovadospela EMEA entre 1995 – 2002 dispoem de dados pediátricos
• O atraso en el acceso a novas drogas reduz a possibilidad de melhorar o tratamento
Situaçaõ actual das drogas de uso en crianças com câncer
NUEVA LÍNEA DE INVESTIGACIÓN – MARCO EXPERIMENTAL
Resección del tumor
Niños y adolescentes con
tumores refractarios o con
recaídas.
Transplantes en ratones
humanizados
Análisis Molecular del
tumor:
-WES
- RNAseq
-IHC, FISH
-Array de metilación
-Array de miRNAs
-Marcadores
inmunomoduladores
Terapias personalizadas
en función del análisis
molecular
Ratón Avatar
Uso de terapias que han funcionado
en los ratones. Inclusión del
paciente en ensayos clínicos
Análisis Bioinformático,
interpretación de los
datos y sugerencia del
tratamiento
Quais são os pontos de interesse?
- Prioridades políticas- Incidência- Sobrevivência- Organização dos cuidados- Ensaios Clínicos- Acesso a novos medicamentos- O financiamento da investigação
- Melhor diagnóstico
- Classificação prognóstica em relação ao risco.
- Individualização do tratamento
- Novas drogas para novos alvos terapêuticos
- Medicina de precisão
Biologia molecular
Herència
Radiació
Virus
el càncer és una malaltia genètica
En el càncer s'altera l'estructura de l'ADN
Substàncies
químiques
oncogèn mutat/fet malbé
cèl·lula cancerosa
cèl·lula normal
Protooncogen normal
Gens que regulen el creixement de la
cèl·lula
S'acceleren el creixement i
la divisió cel·lular
Gens que que promouen el càncer: els oncogèns
cèl·lula cancerosa
cèl·lula normal
Gens protectors: els gens supressors de tumor
Deixa inactius als gens supressors
La aparición de un cáncer y la resistencia a la terapia es debidaa múltiples factores
casp
8
casp
3
Expresión alterada de oncogenes o genes supresores tumorales
Desregulación del ciclo celular
Incapacidad para la diferenciación
Alteraciones en las vías de muerte celular
Nuestra estrategia es desarrollar nuevos tratamientos personalizados que afecten a algunos de los factores mencionados mediante el desarrollo de TERAPIAS
MOLECULARES ESPECÍFICAS
LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN: TUMORES NEURALES Y SARCOMAS
El grupo de investigación ha identificado algunos factores moleculares cruciales para la malignización de los tumores.
ANTECEDENTES DEL GRUPO – DESARROLLO DE NUEVAS DROGAS ANTI-ONCOGÉNICAS
* El bloqueo farmacológico de estos factores moleculares conduciría a
una disminución del crecimiento del tumor y a una menor formación
de metástasis. Por lo tanto, su aplicación podría conducir a unos
mayores índices de supervivencia.
ANTECEDENTES DEL GRUPO – DESARROLLO DE NUEVAS DROGAS ANTI-ONCOGÉNICAS
Sobreviventes. Quantos são?
1:680 adultos, entre 20 - 50 anos de idade é um sobrevivente de câncro na infânciaRobison LL et al. Long term outcomes of adult survivors of childhood cancer. Cancer 2005; 104 (11 suppl) 2557-64)
Dados dos EUA sugerem que há mais de328.000 sobreviventes de câncer
Na UK, a populaçao de adultos sobreviventes de câncer infantil aumenta a cada ano por 850-900 casos
Possíveis consequências do tratamento
- Segundas neoplasia
- Problemas de crescimento e hormonal
- Fertilidade prejudicada
- Danos a órgãos: coração, rim, etc.
- Deficiência neurocognitiva
- Problemas sociais e educacionais.
Conclusiones
Existem demasiados problemas
Importância de da CE
Importância do papel de SIOP Europa Europa e de grupos nacionais (SEHOP)
Resolver as diferencias Este : Oeste
Uma populaçao de 500 milhõesrepresenta uma poderosa base para a investigaçaõ clínica.
…mas fazem falta recursos e organizaçõesciones para dar respostaa estes desafíos.
“Laboratorio de investigación traslacional en el cáncer
de la infancia y la adolescencia”
Jefe de Grupo: Dr. José Sánchez de Toledo Codina
NUEVA LÍNEA DE INVESTIGACIÓN – DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS
Proyecto de investigación:
Aplicación de nuevas terapias basadas en evidencias moleculares para el tratamiento de pacientes con tumores
pediátricos refractarios o en recaída
TOTS ELS TUMORS. SUPERVIVÈNCIA A 5 ANYS, PER COHORTS
Catalunya, 1980-2004
% Supervivència a 5 anys del diagnòstic
Risc de mort als 5 anys següents al diagnòstic
* Probabilitat acumulada de mort a 5 anys del diagnòstic
% S
up
erv
ivè
ncia
a 5
an
ys d
el d
iagn
òstic
Anys de diagnòstic
Risc de mort*disminueix 49%
Supervivènciaaugmenta 21 punts (36%)
57
66
7276 78
43
34
2824 22
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
80-84 85-89 90-94 95-99 00-04
Font: RNTI-SEHOP
Cohorts
diagnòstic N
80-84 497 57 ( 53 - 62 )
85-89 606 66 ( 62 - 69 )
90-94 670 72 ( 68 - 75 )
95-99 636 76 ( 73 - 79 )
00-04 668 78 ( 75 - 81 )
TOTAL 3077
5 anys
% Supervivència
Casos registrados en el RETI-SEHOP por el Hospital Vall d'Hebron, 0-19 años
Es el hospital que más casos registrados tiene en el RETI-SEHOP (el 12%)
1980-2014 Total casos: 3.060
2014 Total casos: 117
Distribución de los casos por grupo de edad
Distribución de los casos por grupo diagnóstico
Grupos de edad
% P
orc
enta
je
5.736 (26,2%)
2.902 (13,2%)
4.448 (20,3%)
2.246 (10,3%)
662 (3,0%)
1.334 (6,1%)
296 (1,4%)
1.526 (7,0%)
1.545 (7,1%)
709 (3,2%)
444 (2,0%)
64 (0,3%)
0 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000
XII Otras y no especificadas
XI Melanomas y epiteliales
X Células germinales
IX STB
VIII Óseos
VII Hepáticos
VI Renales
V Retinoblastomas
IV SNS
III SNC
II Linfomas
I Leucemias
CASOS REGISTRADOS EN EL RNTI-SEHOP POR GRUPO DIAGNÓSTICO
0-14 años, 1980-2012, excluidos no clasificables en la ICCC
RNTI-SEHOP. Sevilla, 23-25 de mayo de 2013
CASOS REGISTRADOS EN EL RNTI-SEHOP POR GRUPO DIAGNÓSTICO
0-14 años, 1980-2012, excluidos no clasificables en la ICCC
Total casos = 21.912
5.736 (26,2%)
2.902 (13,2%)
4.448 (20,3%)
2.246 (10,3%)
662 (3,0%)
1.334 (6,1%)
296 (1,4%)
1.526 (7,0%)
1.545 (7,1%)
709 (3,2%)
444 (2,0%)
64 (0,3%)
0 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000
XII Otras y no especificadas
XI Melanomas y epiteliales
X Células germinales
IX STB
VIII Óseos
VII Hepáticos
VI Renales
V Retinoblastomas
IV SNS
III SNC
II Linfomas
I Leucemias
ONCOLOGIA E HEMATOLOGIA PEDIÁTRICA. ESTADO DE ARTE
José Sánchez de Toledo i CodinaHospital Materno Infantil Vall d’Hebron
Barcelona
Distrito 4550 Rotary E-Club da Bahia e RC da Bahia
Sir Percival Pott 1713-1788
Chirurgical Observations Relative to the Cataract, the Polypus of the
Nose, and the Cancer of the Scrotum, the Different Kinds of Ruptures,
and the Mortification of the Toes and Feet . London, 1775
• A sarcoma involving the jaws in African children.Br J Surg. 1958 Nov;46(197):218-23.
• Malignant lymphoma in African children. A clinical syndrome.Cancer. 1961 Mar-Apr;14:258-69
• The african lymphoma: preliminary observations on response to therapy.Cancer. 1965 apr;18:399-410.
"All cells come from other cells... Where a cell originates it must have been
preceded by another cell, just as animals are produced only by other animalsand plants by other plants."
Rudolf Virchow 1821-1902
“Cellular Pathology”1858
Joseph Lister 1827-1912
Acido fenico
On the antiseptic Principle of the practice of surgery. Lancet (1867)
W. Conrad Röntgen
1845 - 1923
1895
¿Cuales son los puntos de interés?
Situación política
Incidencia
Supervivencia
Organización de los cuidados
Ensayos Clínicos
Acceso a nuevas drogas
Fondos para investigación
Nivel Centro Informante Casos % Total y (%) grupo
Vall d’Hebrón (Bar.)
26.576 100,0 26.576(100,0)
≥10%
5-10%
2-5%
<2%
UNIDADES DE ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA POR VOLUMEN DE CASOS REGISTRADOS
10 Hospitales
30 centros
TOTAL
3.060 11.5 3060 (11.5)
38%
27,1%
23,9%
RETI-SEHOP. Centros ordenados por número de notificaciones, incluidos cambios de hospitales y excluidos contactos repetidos por seguimiento. 0-19 años, 1980-2014. Excluidos no clasificables en la ICCC-3.
5 Hospitales
La creación de la Red Europea de Excelencia puede basarse en el actual sistema de cooperación y organización
Pero requiere,
Priorización del cáncer pediátrico en los estados miembros
Estandares de cuidados y objetivos consensuados
Recursos para educación y formación
Recursos para Registros
Estructuras y legislación que faciliten los ensayos clínicos y la investigación