roulo tbis vhd-du16
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Hépatite Delta en 2016Virus, marqueurs
Epidémiologie, histoire naturelle, traitement
Dominique ROULOTUnité d’Hépatologie, Hôpital Avicenne
15/01/16
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3. Traitement actuel et perspectives
1. Le virus Delta: ses particularités
ses marqueurs2. Epidémiologie, histoire naturelle
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Particularités du Virus de l’Hépatite Delta
• VHD appartient à la famille des virus satellites
• Virus à ARN de 1700 nt , le plus petit génome infectant l’homme
- simple brin négatif, circulaire
- structure pseudobicaténaire (viroïdes des plantes)
• Réplication par un mécanisme en double cercle roulant
- utilisant les ARN polymérases de l’hôte
• 1 seul ARN messager
• 2 protéines : sHDAg (p24) et LHDAg (p27)
3’ 5’
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Les Particules Virales B
Virus de l’hépatite B42 nm
Particules vides19 - 22 nm
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35 –37 nm
Virus de l’hépatite DeltaVirus de l’hépatite B42 nm
Particules vides19 - 22 nm
p24 p27
VHD satellite du VHBL’infection par le VHD n’est possible que
chez les patients infectés par le VHB
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MVB
HBV mRNAs
HBVcccDNA
reversetranscription
Golgi
HDV RNA
ER
HBVNC
human hepatocyte
nucleus
DNA
HBVvirion
HDVvirion
RNA
IC
SVPs
HDVRNP
HDVRNP
AAAA
AAAAAAAAAA
AAAAA
AAAAA
AAAAA
AAAAA
AAAAA
HDV virions 1010-1011/ml HBV virions 108-109/mlHBV SVPs 1012-1013/ml
Pol-II
Le cycle de réplication du VHD
D’après C. Sureau
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Le virus DeltaPas d’enzyme virale pas d’agent anti-viral direct⇾
ARN VHDle plus petit génome infectant l’hommePas d’enzyme mais ribozymes
AgHBsAuto-assemblage des
particules
AgHD :S-HDAg : ↑réplication du génomeL-HDAg : ↑ assemblage des virions
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1
4
2
3
8
7
56
dFr45
dFr2158
dFr2600dFr2005
dFr910dFr47
dFr2703
dFr73
dFr48dFr2627
dFr2139
dFr644dFr2736
dFr2072
Peru-1 VNZD8349VNZD8375VNZD8624
L215
Tokyo
MiyakoTw2b
Miyako36AF209859
Ya26
Ya62Ya6
Japan-STW2476
Taiwan-3Miyako37
CagliariIran
Italy
US2
ChinaTW2667
Taiwan-1Nagasaki2
Ethiopia
LebanonUS1
SomaliaNauru
Variabilité du VHD: 8 Génotypes
Frédéric Legal Emerg Infect Dis. 2006 Sep;12(9):1447-50
Paul DényCurr Top Microbiol Immunol. 2006;307:151-71. Review.
Nadjia Radjef Journal of Virology 2004
Divergence Inter-génotypique > 15% (séquence R0)> 20% (séquence complète)
« Génotypes Africains »
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Génotypes VHD: répartition géographique
3 4
2
5
76 8
Radjef, J Virol 2004 ; Le Gal, Emerg Infect Dis 2006
11Afr1Eu/As
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2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 201000%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
HDV-1 HDV-5 HDV-6 HDV-7 HDV-8 HDV-2 HDV-3
Répartition des génotypes du VHD en France (de 2001 à 2009)
HDV-1
HDV-5HDV-7
N= 127 101 43 65 171 128 136 154 100
HDV-8
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Diagnostique virologique de l’infection Delta
• Ac anti VHD totaux (IgG) : élément clé +++- techniques ELISA ( pas de plasma pour Diasorin)
• Ac anti VHD IgM- Persistance = infection chronique +++ (NB: absent chez certains patients africains)
• Ag delta : fugace++ Entre 1996 et 2004 : 7 positifs sur 2524, soit 0,28% (CNR
Delta)
• ARN delta +++- RT-PCR qualitative- Quantification par RT-PCR en temps réel +++*
* Legal F. et al., J. Clin. Microbiol. 2005
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Intérêt des IgM anti VHD en pratique
Anti VHD totaux (+)98 (33,1%)
IgM Anti VHD (+)56 (57,1%)
IgM Anti VHD (-)42 (42,9%)
ARN VHD (+)15 (35,7%)
ARN VHD (-)27 (64,3%)
ARN VHD (+)46 (82,1%)
ARN VHD (-)10 (17,9%)
296 patients mauritaniens Ag HBS +
Lunel F, Mansour W et al., J Infect. 2013
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Algorithme diagnostique
Ac anti VHD Totaux (IgG) : Pos
Ac anti VHD IgM (ELISA) ?
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Algorithme diagnostique
ARN VHD+++ RT-PCR Quantitative+++ (Qualitative)
IgM (-) et ARN(-)
Traitement en cours
ou Infection guérie
IgM (-/+) et ARN(+)
Infection Aiguë
ou Chronique
Ac anti VHD Totaux (IgG) : Pos
Ac anti VHD IgM (ELISA) ?
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Quantification de l’ARN du VHD (RT-PCR):Indications
• Identifier les patients ayant une infection active : Réplication virale associée à une évolution
péjorative
• Décider l’instauration d’un traitement
• Évaluer l’efficacité du traitement antiviral La réponse virologique sous traitement
• Décider l’arrêt des traitements
• Évaluation de nouvelles drogues anti VHD
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Quantification de l’ARN du VHD : pas de standard
• Nombreuses techniques RT-PCR «maison» (n=11) nombreux tests commerciaux (n=11)
• “Quantification of hepatitis delta virus RNA by a consensus real-time PCR indicates different patterns of virological response to interferon therapy in chronically infected patients”. Le Gal F, et al. J Clin Mic. 2005
- technique RT-PCR « maison » de référence- bonne quantification de tous les génotypes- Labo de virologie d’Avicenne: labo de référence pour le VHD
• Contrôle qualité internationale (28 labos, 20 échantillons):
- La plupart des techniques «maison» et des tests commerciaux sous-estiment ou ne peuvent quantifier l’ARN VHD
nécessité standardisation de la quantification de l’ARN VHD+++
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3. Traitement actuel et perspectives
1. Le virus Delta: ses particularités ses marqueurs2. Epidémiologie, histoire naturelle
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Hépatite Delta: problème de santé publique mondial?
• 2 milliards de sujets infectés par le VHB
• 240 millions de porteurs chroniques du VHB
• 1 million de décès par an
• 5-10% des patients VHB coinfectés par le VHD
soit 15 à 20 millions porteurs chroniques du VHD
• nombre de décès par an?
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Prévalence de l’AgHBsForte ≥ 8% Moyenne = 2-7% Faible < 2%
Prévalence du VHDForteIntermédiaireFaibleTrès faiblePas de données
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Evolution de l’épidémiologie du VHD en Europe
• 1970-80: prévalence élevée• 1990: diminution car vaccination VHB• 2000: a vanishing disease?• 2007: résurgence du VHD
- Allemagne 8-10%- Londres 8.5%- Italie: 8.6% {24% (1983)-14% (1992)-8.3%
(1997)}
• 2015: prévalence 4 à 10% des sujets VHB+ sont VHD+- Immigration depuis zones de forte endémie+++- toxicomanie IV
Wedemeyer H, Hepatology 2010; Cross J Med Virol 2008
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![Page 22: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/22.jpg)
Hépatite Delta en FranceDonnées épidémiologiques
• Prévalence VHD chez les patients AgHBs+ :- Etude EPIB 2008: 2.9% (HIV-), 12.6% (HIV+)- Cohorte HIV/HBV (n=308): 7.8%- Observatoire VHB InVS (2008-9): 3%- Avicenne (2004-12): 3.6%
• Prévalence VHD en France: 3 à 4% patients AgHBs+
• Base de données LA-CNR (AVC):- 100 à 150 nouveaux patients VHD réplicants
/an
Piroth J, Hepatol 2010; Boyd, J Viral Hepat 2010
![Page 23: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/23.jpg)
785 Patients (70%)
n= 35 centres participants
n=18 centres APHP
Etude Deltavir1112 patients VHD+
![Page 24: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/24.jpg)
Mode transmission du VHD N (%)
Naissance pays endémie 780 (74%)
Toxicomanie IV 165 (16%)
Iatrogénique/Parentérale 58 (6%)
Sexuelle 47 (4%)
52.6%
19.4%
13.8%
7.1% 7.0%0.3%Sub-saharan Africa
South/East Europe
France
North Africa/ Middle East
Asia
South America
Etude Deltavir: épidémiologie
86% des patients sont migrants en majorité d’Afrique sub-saharienne
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Verticale Horizontale
Mère - Enfant Enfant -Enfant
FamillePersonnes à Personnes
Parentérale Sexuelle +++
TransfusionActivité ProfessionnelleToxicomanie I.V ou I.NTatouage , Piercing
NosocomialeAccidents d’exposition au Sang
Homo ou Hétéro
Modes de Transmission du VHD
(moins que pour VHB)
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Virus Hépatite D
Co-infection+ Virus Hépatite B
SurinfectionPorteur chronique
AgHBs
Hépatite fulminante
Hépatite aiguë B-Deltapuis guérison
Hépatite B-Deltachronique
60 à 80%
10-30%
2 à 10%
VHD: histoire naturelle
Cirrhose50-70%
Carcinome Hépatocellulaire
45% à 15ans
60 à 90%
5 à 10%
15 à 20% Hépatite fulminante
Hépatite aiguë Deltapuis guérison
Hépatite B-Deltachronique
Cirrhose
Le VHD inhibe réplication du VHB
![Page 27: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/27.jpg)
Hépatite Delta:la plus sévère des hépatites virales chroniques
Fattovich G, Gut 2000
13%
4% 2%
• 200 cirrhoses B, suivi médian 6.6 ans• Incidence plus élevée du CHC à 5 ans si coinfection B+D• VHD: risque CHC x 3; mortalité x 2
![Page 28: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/28.jpg)
Status clinique Initial Fin de suivi
Cirrhose 28.3% 48.8%
Décompens. hépatique 14.8% 24.2%CHC 2.7% 9.2%
Décès ou TH* - 19.1%
Deltavir: sévérité de l’hépatopathie
En fin de suivi: - 584 pts traités par IFN ou PegIFN - 33% d’entre eux ARN VHD négatifs
Suivi médian : 4.4 ans [0,8-8,9]
* TH: transplantation hépatique
![Page 29: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/29.jpg)
Génotypes et risque de cirrhose
37.5±6.9%37. 7±3.4%
53.9±5.9%
70.8±3.2%
AfricainsDeux fois plus de cirrhose si HVD-
1Eur/As vsHVD-1Afr
![Page 30: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/30.jpg)
32.0±3.0%
16.0±2.9%
ARN VHD + (fin suivi) associé à décompensation hépatique
![Page 31: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/31.jpg)
3. Traitement actuel et perspectives
1. Le virus Delta: ses particularités ses marqueurs2. Epidémiologie, histoire naturelle
![Page 32: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/32.jpg)
Traitement de l’hépatite Delta par Peg-IFNa
IFNa
12 mo
IFNa 24 mo
IFNa 24 mo
PEG-IFNa2b 12 mo
PEG-IFNa2b 18 mo
PEG-IFNa2b 12 mo
PEG-IFNa2b 12 mo
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1720
9
43
25
17
24
12Canbakan
2006
10Gunsar2005
23Yurdaydin
2007
14Castelnau
2006
16Niro2006
12Erhardt
2006
29Wedemeyer
2011
n=
Répo
nse
viro
logi
que
prol
ongé
e %
12Canbakan
2006
10Gunsar2005
23Yurdaydin
2007
14Castelnau
2006
14Castelnau
2006
16 Niro2006
12 Erhardt
2006
29Wedemeyer
2011
IFNa12 mo
IFNa24 mo
IFNa24 mo
PEG-IFNa2b12 mo
PEG-IFNa2b18 mo
PEG-IFNa2b12 mo
PEG-IFNa2a12 mo
n =
IFNa
PEG-IFNa 25-30%
![Page 33: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/33.jpg)
• Bi-thérapie Peg-IFN + analogue ?
• Prolonger la durée du traitement ?
• Définir des règles d’arrêt ?
• Monitorer l’AgHBs ?
Comment optimiser le traitement par Peg-IFN?
![Page 34: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/34.jpg)
HIDIT 1: Peg-IFNa2a et Adéfovir
PEG-IFNa2a 180mg/semAdefovir 10mg/j
Adefovir 10mg/j
PEG-IFNa2a 180mg/semPlacebo
n=31
n=29
n=30
N=90
S0S24 S48
Etude HIDIT-1 randomisée contrôlée, multicentrique internationale (Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce)
Wedemeyer H, NEJM 2011
![Page 35: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/35.jpg)
Traitement Hépatite Delta par PegIFNa2a:25% clairance ARN VHD ∼
Wedemeyer H, NEJM 2011; Heidrich B, Hepatology 2014
Perte tardive ARN VHD 24sem après arrêt Peg-IFN (prolonger ttt?)
![Page 36: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/36.jpg)
PegIFNa2a-Adéfovir: diminution plus importante AgHbs
Wedemeyer H, NEJM 2011
PegIFNa2a-Adéfovir: diminution plus importante titre AgHbs
![Page 37: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/37.jpg)
Rechute virologique tardive plus de 24sem après arrêt du traitement
• Suivi au long cours de 58 / 77 patients inclus dans l’étude HIDIT-1• 16 patients ARN VHD - 24sem post-ttt ; suivi médian 4.5 ans• 9/16 testés 1 fois ARN VHD +
Heidrich B, Hepatology 2014
56 % rechutes tardives (9/16)
3/8 6/8
38%
75%
0
20
40
60
80
PEG + ADV PEG
NS
ADV
Pas de RVS
![Page 38: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/38.jpg)
HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir (96 sem)
• Etude randomisée contrôlée, multicentrique internationale (Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce)
• 120 patients B/D, 50 % naïfs de traitement, 17 % AgHBe+, 45 % F4
Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31,
Schéma de l’étude
PEG-IFNα-2a 180 μg/sem. + tenofovir (TDF) 245 mg/j
PEG-IFNα-2a 180 μg/sem + placebo
Suivi 5 ans
Suivi 5 ans
96 semaines
S96 S120
(n = 59)
(n = 61)
R
![Page 39: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/39.jpg)
HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir
Efficacité comparable des deux traitements Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31
ARN VHD indétectable
Diminution titre AgHBs > 0,5 log10 UI/ml
Réponse jusqu’à S96
(%)
S960
20
40
60
80
47
33
p = 0,10
Initial S12 S24 S48
PEG-IFN + TDF PEG-IFN + placebo
Perte AgHBs : 3/59 (5,1%)
Perte AgHBs : 5/61 (8,2%)
(%)
S960
20
40
60
80
Initial S12 S24 S48
3228
![Page 40: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/40.jpg)
HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir
Plus d’un tiers des patients ont une rechute 6 mois après l’arrêt Meilleure réponse chez cirrhotiques
Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31
RVS24 (S120)
29
(%)
0
20
40
60
80
p = 0,34
S96 S120
21
33
47
PEG-IFN+ TDF
PEG-IFN+ placebo
Rechute 9/25(36%)
7/18(39%)
![Page 41: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/41.jpg)
HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir
Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31
Facteurs initiaux prédictifs de la réponse à S96 (négativation ARN VHD)
Variable RR (IC 95 %) p
Sexe (F vs H) 2,38 (1,05-5,39) 0,037
ARN VHD initial faible 0,49 (0,33-0,72) < 0,001
Titre AgHBs initial 0,42 (0,19-0,9) 0,027
Diminution titre AgHBs> 0,5 log10 UI/l jusqu’à S96 17,1 (5,9-49,4) < 0,001
- Pas d’influence du stade de fibrose
![Page 42: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/42.jpg)
Conduite du traitement en pratique
S0 S12 S24 S36 S48
• Peg IFN (180 µg/sem) au moins 48 semaines + analogue si ADN du VHB (+) (> 2 000 UI/ml ?)
ALATARN VHDADN VHBAgHBs
ALATARN VHDADN VHBAgHBs
ALATARN VHDADN VHBAgHBs
ALATARN VHDADN VHBAgHBs
ALATARN VHDADN VHBAgHBs
• Pas de règle d’arrêt (≠ VHC):- si ↓ ARN S12: pas prédictif de réponse
- si ↓ ARN mais + S24: continuer IFN
![Page 43: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/43.jpg)
Le monitoring de l’Ag HBs détermine la durée du traitement
Ouzan D, J Hep 2013
Arrêt PEG-IFN quand négativation titre d’AgHBs
![Page 44: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/44.jpg)
Traitement de l’hépatite Delta en 2016
• Un seul traitement Peg-IFN décevant:
- < 30% ARN VHD indétectable et < 10% perte AgHBs
- durée au moins 12ms, fonction ARN VHD et qAgHBS
- pas de règle d’arrêt - pas de définition de RVP - facteurs prédictifs de réponse: ARN VHD et
qAgHBS • Analogues nucléos(t)idiques
- inefficaces sur réplication VHD - associés à Peg-IFN si réplication VHB
![Page 45: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/45.jpg)
NTCP
GPC5
Thérapeutiques potentielles anti-VHD
Farnésylation de p27
Inhibiteurs d’entrée(Myrcludex B)
Polymères d’acides nucléiques (NAPs)
Inhibiteurs farnésylation(Lonafarnib)
![Page 46: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/46.jpg)
Récepteur d’entrée du VHB et VHD = récepteur NTCP
Sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP): - captation acides biliaires - récepteur VHB et VHD Yan H et al, eLIFE nov 2012
Yan H et al, J Virol sept 2014Urban S et al, Gastroenterology 2014
![Page 47: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/47.jpg)
Myrcludex B, inhibiteur du récepteur NTCP
- Lipopeptide dérivé de la protéine pré-S1 du VHB se lie au NTCP- Inhibe:
- fonction de récepteur au VHB et VHD - captation intra hépatocytaire des ac. biliaires- Cible spécifiquement les hépatocytes après injection sous-cut
MYR GmbH, Heidelberg, Allemagne
![Page 48: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/48.jpg)
Myrcludex B: cible l’entrée du VHB dans les hépatocytes
2HBV entry(1) HBV Attachment (2) Receptor binding(3) Membrane fusion(4) Establishment of infection
Myrcludex B HBV-derived 47-aa peptide Binds the receptor Steps (3) and (4) are inhibited Cell is protected
![Page 49: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/49.jpg)
Etude pilote Myrcludex B chez monoinfectés VHB
Week 0 Week 24
Myr 0.5,1,2,2.5mg
Week 48Week 12
Suivi
Entecavir Suivi
Myr 10mg Suivi
• HBeAg-negative chronic hepatitis B patients
• > 6 months without treatment
• HBV DNA >10,000 copies/mL• Active hepatitis: ALT increase or biopsy
• Myrcludex B: 0.5, 1, 2, 5 mg/day s.c. for 12 weeks + 12 weeks follow up• Myrcludex B 10 mg/day s.c. for 24 weeks + 12 weeks follow up• Control arm: Entecavir 0.5 mg/day orally
Randomization into 6 treatment arms (n = 48), 8 patients per arm
![Page 50: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/50.jpg)
AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th
Myrcludex B diminue l’ADN viral B
0,5 mg/d 1 mg/d 2 mg/d
5 mg/d 10 mg/d ETV 0,5 mg/d
Þ Diminution plus importante avec dose de 10mg
![Page 51: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/51.jpg)
• Chronic hepatitis B-Delta infected patients• > 6 month without treatment
Population
Randomization into 3 treatment arms (n = 24), 8 patients per arm• Myr B: 2 mg/day, s.c. for 24 weeks followed by PEG-IFNa for 48 weeks; 24 weeks follow up• Myr B: 2 mg/day, s.c. + PEG-IFNa for 24 weeks followed by PEG-IFNa for 24 weeks; 24 weeks follow up• PEG-IFNa for 48 weeks; 24 weeks follow up
Urban S, AASLD 2014, Poster LB20
Etude pilote Myrcludex B chez coinfectés VHB/VHD
![Page 52: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/52.jpg)
Myrcludex B: diminution de l’ARN VHD sous traitement
Þ 6/7 patients experienced HDV RNA decline > 1log10 at week 24 during Myr B monotherapy.Þ 7/7 patients experienced HDV RNA decline > 1log10 at week 24 during Myr B/PEG-IFNa combination
therapy.Þ HDV RNA became negative in 2 patients during MyrB monotherapy and 5 patients during Myr
B/PEG-IFNa combination therapy
AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th
![Page 53: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/53.jpg)
Autres Inhibiteurs d’entrée VHB/VHD
NTCP GPC5
Nucléocapside
Polymérase
ADN viral
NoyauHépatocyte
HPSG
GAG
SM
LSels biliairesCyclosporine A
RitonavirEzetimideIbesartan
NTCP siRNAAc. Anti préS1Myrcludex B
![Page 54: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/54.jpg)
Blanchet M et al, Antiviral Research 2014
Autre traitements potentiels
Irbesartan, Ezetimide, Ritonavir bloquent l’infection par le VHD des cellules Huh7/hNTCP
(Antag.AngioII)
(Hypocholest)
(Inhibiteur prot)
![Page 55: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/55.jpg)
Inhibiteurs de la Prénylation (Farnésylation)
![Page 56: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/56.jpg)
Bordier B, JCI 2003
Inhibiteur d’assemblage du VHD: Lonafarnib
Hughes SA, Lancet 2011
• Inhibe farnesylation de grande protéine Delta• bloque assemblage et empaquetage particules virales• Premier traitement oral du VHD
![Page 57: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/57.jpg)
Etude Lonafarnib et VHD (NIH)
Etude phase 2a, double aveugle, randomisée contre placebo
Groupe 1: Lonafarnib 100mg BID, traités(n=6); placebo(n=2)
Groupe 2: Lonafarnib 200mg BID, traités(n=6); placebo(n=2)
28j traitement; 6 mois de suivi
28j traitement; 6 mois de suivi
Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
Eiger Biopharmaceuticals, USA
![Page 58: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/58.jpg)
Diminution ARN VHD sous traitement par Lonafarnib
Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
![Page 59: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/59.jpg)
Lonafarnib: tolérance
Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
![Page 60: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/60.jpg)
Lonafarnib: tolérance
Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
![Page 61: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/61.jpg)
Yurdaydin C, EASL 2015,CO118
Lonafarnib (LNF) vs LNF + Ritonavir vs LNF +PegIFNReduction ARN HDV après traitement de 28 jours
0,5
0
-0,5
-1
-1,5
-2
-2,5
Dim
inuti
on C
V lo
g AR
N V
HD (c
/ml) Placebo
Lonafarnib100 mg x 2/j
Lonafarnib200 mg x 2/j
Lonafarnib100 mg x 3/j
Lonafarnib200 mg x 2/j
Lonafarnib300 mg x 2/j
Lonafarnib100 mg x 2/j
+Ritonavir
100 mg x 1/j
Lonafarnib100 mg x 2/j
+PEG-IFNα-2a
180 µg x 1/sem.
-0,2 log
-0,74 log
-1,6 log-1,5 log
-1,6 log
-2,0 log-2,2 log
-1,8 log
n = 4 n = 6 n = 6 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3
LNF+RTN: meilleure association pour ↓ARN HDV, normalisation ALT et tolérance
![Page 62: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/62.jpg)
Polymères d’acides nucléiques (NAPs)
2 mécanismes anti-VHB et anti-VHD:- bloque l’entrée VHB-VHD- bloque formation particules sous-virales (PSV) d’ou ↓ production de VHD derivée de l’assemblage PSV d’ou ↓ AgHBs sérique d’ou restauration immune et anti-HBs
![Page 63: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/63.jpg)
Réduction AgHBS et ARN HDV par le NAP REP 2139 chez patients caucasiens VHD+ (n=12)
Bazinet M et al, abs LO2,EASL 2015
REP 2139-Ca250 mg i.v. 1x/s 15 sem.
PEG IFN-α-2a (Pegasys)180 µg 1x/s SC 48 sem.
REP 2139-Ca500 mg i.v. 1x/s 15 sem. suivi
4, 12 et 24 semaines
-5 0 5 10 15 20
ARN VHD
Semaines
101
102
103
104
105
106
107
108
10
ARN
VHD
(UI/
ml)
LDQ
-5 0 5 10 15 20Semaines
AgHBs
10-2
10-1
0
101
102
103
104
105
Titr
e Ag
HBs (
UI/
ml)
LDQ
![Page 64: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/64.jpg)
NAP REP 2139:apparition des anticorps anti-HBs
Bazinet M et al, abs LO2,EASL 2015
302520151050-5
300
250
200
150
100
50
0
Semaine)
500 mg REP 2139-Ca 1x/s250 mg REP 2139-Ca 1x/s180 µg Pegasys 1x/s
Ac A
nti-H
Bs (U
I/m
l)
![Page 65: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/65.jpg)
• Dépister VHD chez tout patient AgHBs+
• Diagnostic repose sur anti-VHD totaux et quantification ARN VHD
• Le VHD inhibe la réplication du VHB
• La coinfection VHB/VHD responsable d’une maladie hépatique plus sévère que la monoinfection VHB
Hépatite Delta : les points importants
![Page 66: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/66.jpg)
• Un seul traitement : Peg-IFN décevant
• Plusieurs essais cliniques en cours: - Inhibiteur d’entrée: Myrcludex B - Inhibiteur d’assemblage: Lonafarnib - Polymères Acides nucléiques: NAPs
• Protocole thérapeutique en France +++
• Meilleur traitement: Vaccination anti-VHB +++
Hépatite Delta en 2016 : les points importants
![Page 67: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/67.jpg)
• CNR Associé Hépatite Delta
Ségolène Brichler
Paul Dény
Emmanuel Gordien
Frédéric Le Gal
• StatisticienneFrançoise Roudot-Thoraval
Unité de Virologie, Hôpital AvicenneLaboratoire de Référence pour
le Virus de l’Hépatite DeltaAssocié au Centre National de Référence
des hépatites B, C et Delta
![Page 68: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/68.jpg)
Histoire Naturelle du VHB
Régions Non Endémiques Régions
Infection : âge adulte Infection périnat
Chronicité : 5% Chronicité : 80
Cirrhose : 20 - 40 % Cirrhose : 20 – 40
CHC : 3 - 5% CHC : 20 - 5
Histoire Naturelle du VHD
Régions Endémiques
Infection périnatale
Chronicité : 80%
Cirrhose : 20 - 40 % ?
CHC : 20 - 50%Processus accéléré +++
![Page 69: Roulo tbis vhd-du16](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062901/58f249f21a28abdc7d8b4583/html5/thumbnails/69.jpg)
Lonafarnib: études cliniques
• Phase 2a proof of concept chez patients coinfectés VHB/VHD Koh C et al, AASLD 2014; Lancet Infect Dis 2015
• Phase 2 HDV LOWR- 1 : étude terminée présentée EASL Yurdaydin C, EASL 2015,CO118
• Phase 2 HDV LOWR- 2: « dose finding » étude en cours Lonafarnib boostée par ritonavir sur plus longue durée
Résultats « excitants » pour prochaine EASL
• Lonafarnib= premier traitement oral du VHD - haute barrière résistance - action plus précoce que PegIFN
Eiger Biopharmaceuticals, USA