UNIVERSITÀ

DEGLI STUDI

DI TORINO

MEDICINA FISICA E RIABILITAZIONE

NEUROSCIENZE

rTMS applicazioni cliniche

10 Giugno 2017

rTMS applicazioni cliniche

nel Dolore Cronico e nella riabilitazione

motoria dello Stroke

Moltissimo interesse

Moltissimi studi in corso

Neuroplasticità

(Ri)Apprendimento

STROKE

15 milioni di persone all’anno nel mondo, terza causa di morte, dopo CHD e cancro

Solo il 5% recupera la funzionalità totale dell’arto superiore e

Motivatione + Ripetizionehttps://www.diygenius.com/neuroplasticity-rewiring-your-brain-for-optimal-learning/

dell’arto superiore e il 20% non recupera affatto

Spasticità attribuita alla disinibizione dei riflessi spinali

Tempo dall’evento acuto <1-3 settimane,

subacuto e cronico >6 mesi

http://www.habiliseurope.eu

Arch Phys Med Rehabil 85, 1377-81, 2004

Motivatione + Ripetizione + … Variazione

FARMACISTIMOLAZIONE PERIFERICA REALTÀ VIRTUALEROBOTICASTIMOLAZIONE CEREBRALE NIBS

high-frequencysu M1 colpita (vicaria) o low-frequency su M1 sana (equilibra TCI)2 settimane 5 gg per settimana 80-90% rMT su M1 mano 1500-2000 impulsi LF 1 Hz, HF 20 Hz ON 2 sec poi 28 sec OFF 25 minuti circa, coil 45° bifasico

Effetti collaterali non specifici per la popolazione stroke: malditesta leggero (2.4%), ansia (0.3%), sincope (0.6%), peggioramento insonnia (0.3%),

fastidio nel punto di stimolazione (Hao et al., 2013)

SICUREZZA

In pazienti epilettici possibile crisi durante la stimolazione (0-3.6%), ma non altera il decorso della

malattia. Pazienti stroke rappresentano una popolazione a rischio 3-30% sviluppa epilessia con

rischio massimo nel primo anno dall’evento

Crisi riportate raramente in letteratura

Troppo presto??19 studi e 588 pazienti

TMS o rTMS??

(A) Depressione

(B) Schizofrenia

(C) Epilessia

Tinnitus

rTMS

APPLICAZIONI CLINICHE

Applicazioni terapeutiche

…o no??

Tinnitus

(A) Dolore cronico

DOC

Disordini del movimento

(B) Stroke motorio

Disordini del linguaggio

(C) Neglect emispaziale

Applicazioni riabilitative

Lefaucheur, Clin Neurophysiol 2014

Evidence-Based GuidelinesApprovata FDA

501 pazienti valutati Fugl-Meyer, Wolf Moto Function Test, spasticitàModified Ashworth Scale

1 Hz controlesionale o 3-20 Hz ipsilesionale M1, 2000 impulsi

Cronico LF controlesionale evidenza B

Acuto o subacuto HF ipsilesionale o LF controlesionale evidenza C

Subcorticale > corticale (corteccia intatta?)

In combinazione con altri trattamenti o no? (da investigare)

Effects of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Motor Functions in Patients With Stroke

Wan-Yu Hsu, Chia-Hsiung Cheng, Kwong-Kum Liao, I-Hui Lee, and Yung-Yang Lin

Stroke Volume 43(7):1849-1857 June 25, 2012

392 pazienti

Effect size .55, subcorticale .73, LF > HF .69, forse iTBS su lesione

Buono in tutti gli stadi (.79, .63, .66) forse acuto maggiore (fattori confondenti)

An overview of the current evidence

Shafi et al. in preparation

93 pazienti MEP arto superiore a 2 e 26 settimane113 pazienti MEP arto superiore a 3 e 12 settimane

20-25!

MRI Calcolo della sovrapposizione lesione CSTfMRI calcolo dell’indice di lateralità su motoriofMRI calcolo dell’indice di lateralità su motorio

DTI asimmetria della FA in CSTTMS presenza dei MEP

Ottimo MRI e Combinazione di Biomarcatori

Shoulder Abduction Finger Extension entro 72 ore (MRC)

112 studi inclusi

Risultati simili per i diversi muscoli

M1 dell’emisfero colpito abbassata e SICI abbassata rispetto all’altro emisfero e ai sani (SICI) in fase acuta ma non in fase cronica

L’emisfero non colpito non si differenzia dai saniNo iperattività!

10 gg 45 gg 90 gg

TMS riequilibra gli emisferi piú in frettaMa esistono fenomeni adattivi 1 solo approccio generale puó non essere giusto

Bimodal Balance-Recovery

Mildly Severely affected patients improved with a new method involving facilitatory 5 Hz rTMS of contralesional dorsal premotor cortex

I recuperi motori maggiori sono probabilmente da attendersi combinando un apprendimento motorio con la TMS

per amplificare la neuroplasticità

Combinare gli interventi in modo costruttivo é fondamentale ma per farlo occorre stratificare i pazienti sui possibili fattori prognostici e

monitorare l’evoluzione della malattia

SVILUPPI

monitorare l’evoluzione della malattia

Approccio medicina personalizzata

Protocollo parametri migliori (dose impulsi, area, tempo, terapia di supporto, priming)

Interazione protocollo stato del paziente baselineInterazione protocollo stato del paziente evoluzione

Problemi sham

Fallito effetto superiore sinergico!

Effetto superiore sinergico! (Timing)Effetto superiore sinergico! (Timing)

Omeostasi metaplasticità Sommare effetti che modificano

plasticità può essere negativo (importante Timing)

La Theta-Burst Stimulation (TBS) é un possibile strumento alternativo ma ci sono ancora pochi studi Vantaggi rapiditá e sicurezzaSvantaggi poco comprese i meccanismi d’azionePossibile combinazione per eseguire priming

ALTERNATIVE

Possibile combinazione per eseguire priming

rTMS short bursts di 3 impulsi a 50 Hz, ripetuti ogni 200 ms

Intermittente (iTBS) treni da 2 sec e pause da 10 sec eccitatoria (ipsilesionale)

Continua (cTBS) inibitoria (controlesionale)

Uno studio randomizzato in doppio cieco con i seguenti obiettivi:

1. Una stimolazione prolungata può essere utile nella riabilitazione motoria

dello stroke?

2. La stimolazione motoria può esere modulata o modulare lo stato

cognitivo dei pazienti

METODI

Patients

34 pts with ischemic/hemorrhagic stroke

(>6 months from the accident),

Age range: 18-70 years

METODI

ARAT – Action Research Arm test

• Grasp (6 tasks)

• Grip (4 tasks)

• Pinch (6 tasks)

• GrossMovements(3 tasks)

ARAT score

0-57

METODI

ERP – Event Related Potential 20 channel EEG (Esaote Biomedica, Galileo Star System)

Fz, F1, F2, F3, F4, F7, F8, C3, C4, Cz, P3, P4, Pz, T3, T4, T5, T6, O1, O2

sampling rate 256 Hz, sampling rate 256 Hz, band pass filter 0.1 - 70 Hz

auditory oddball paradigm

rare stimulus (r - 1500 Hz pure tone)

frequent stimulus (f - 1000Hz pure tone)

stereophonic earphones at 100dB

random order - mean r/f ratio of 1/6

RISULTATI

Study 1 - Clinically efficacy and safety of two cycles of NIBS - ARAT

RISULTATI

Study 1 - Clinically efficacy and safety of two cycles of NIBS - ERP

T0 T1

CONCLUSIONI

1. Una stimolazione prolungata può essere utile nella riabilitazione motoria

dello stroke? YES Più di un ciclo (2–4 settimane), intervallato da una fase di riposo, potrebbe incrementare i risultati clinici

2. La stimolazione motoria può esere modulata o modulare lo stato

cognitivo dei pazienti44% rispondono (e risponderanno)Necessità di identificare i soggetti o di diminuire la variabilità delle tecniche

ERP migliorano temporaneamente legati a attenzione

CONCLUSIONI

1. Una stimolazione prolungata può essere utile nella riabilitazione motoria

dello stroke?Deficit cognitivi focali non possono essere un criterio di esclusione per la riabilitazione motoria

2. La stimolazione motoria può esere modulata o modulare lo stato

cognitivo dei pazienti

di esclusione per la riabilitazione motoria

I processi attentivi legati ad altre aree cerebrali migliorano (effetti distanti? bilanciamento emisferico?)

I miglioramenti sono transitori, ma possono essere utili in una finestra temporale per la riabilitazione

YES

Meno della metà rispondono come

previsto dal protocollo (39%, 45% and

43% per PAS25, AtDCS e iTBS).

Solo il 12.5% risponde nel modo previsto

a tutti i protocolli e ben il 25% mostra una

risposta inaspettata a tutti i protocolli

Alto tasso di fallimento della dose

somministrata!

Modello statico sbagliato il rumore adattivo deve essere messo nel sistemanel momento giusto (risonanza)

Modello passivo sbagliato (state of mind)

ERD alpha (soppressione interferenze) e beta (16-22 Hz movimento) avvengono per movimento fatto, immaginato e visto

528 pazienti <1 settimana 12% miglioramento singola seduta

No effetto per LF M1, Sì per HF M1 (endpoint 15% non raggiunto)

184 pazienti (1-6 settimane) NS

59 pazienti (>6 settimane) NS

No DLPFC (effetto antidepressivo)

An overview of the current evidence

Shafi et al. in preparation

(A) Depressione

(B) Schizofrenia

(C) Epilessia

Tinnitus

rTMS

APPLICAZIONI CLINICHE

Applicazioni terapeutiche

Tinnitus

(A) Dolore cronico

DOC

Disordini del movimento

(B) Stroke motorio

Disordini del linguaggio

(C) Neglect emispaziale

Applicazioni riabilitative

Lefaucheur, Clin Neurophysiol 2014

Evidence-Based GuidelinesApprovata FDA

Neuropatico 6-7% popolazione, solo 40% soddisfatto farmaci

50-60% con impianti epidurali risponde pazienti farmacoresistenti

TMS da usare per confermare non per escludere pazienti

per capire meglio l’effetto si é partiti da M1 ad alta frequenza come epidurali

(ma 5-20 Hz vs 40 Hz) Consigliato 10-20 Hz solo coil focale a 8 o H

30-40% diminuzione su VAS in 50-60% e >50% in 30%)

138 pazienti LF su M1 non efficace, 511 pazienti HF su M1 omotopica efficace

Controlaterale area piú dolente

Effetto maggiore con latenza 2-4 giorni

Eccellente tollerabilità e sicurezza

Livello evidenza A, ma da investigare durata e protocolli di mantenimento

Porre il coil parallelo alla linea mediana AP (interneuroni)

Sedute ripetute potenziano e prolungano l’effetto

1-2 settimane (10-20 sedute) almeno 1000-2000 impulsi

iTBS non sembra essere efficace (priming?)

Dolore facciale risponde meglio

Da usare il prima possibile nei dolori intrattabili

33 trial randomizzati Effetti significativi per HF rTMS M1

Sollievo del >30% rispetto a condizioni di controllo

8 studi inclusi 153 pazienti trattati e 143 sham

Nessun effetto per intensità dolore, numero di Nessun effetto per intensità dolore, numero di

attacchi e uso di antidolorifici

Ma nessuno studio su M1

Emicrania

Il razionale é legato alla teoria dell’ipereccitabilità che porta ad un

abbassamento della soglia per la distribuzione della depressione

corticale

Un impulso TMS modificando i livelli trasmettitoriali e interferendo col

meccanismo inibisce la cortical spreading depression (dimostrato nel

modello animale)

http://www.eneura.co.uk

Non ci sono evidenze a supporto di un uso preventivo della TMS

TMS puó avere un ruolo nel trattamento acuto del dolore

Nella stimolazione epidurale il catodo attiva le fibre parallele e l’anodoquelle perpendicolari, il meccanismo é legato alle fibre orizzontali degli

interneuroni superficiali del giro precentrale

Ripristino e potenziamento circuiti inibitori GABA-ergici

Effetto indiretto su talamo e altri nuclei sottocorticali per stimolazioneantidromica fibre afferenti (importante integrità CST)

MECCANISMI

antidromica fibre afferenti (importante integrità CST)

Potenziamento delle vie discendenti e ripristino del controllo inibitoriodella trasmissione nocicettiva nelle corna dorsali del midollo spinale

Stimolazione indiretta strutture limbiche connesse (cingolata, orbitofrontale, PFC), meccanismi oppioidergici

Produzione di scariche corollario di tipo motorio che possono attenuarela percezione di movimenti volontari e del dolore

Navigazione mostra una migliore efficacia

terapeutica

Identificazione dei punti con MEP>10% del massimo durante il mapping TMS su M1non visti in posizioni omologhe nell’emisfero non coinvolto diventano aree di possibile riorganizzazione (target alternativo)

Bersagli alternativi da non escludere a priori: S2 o DLPFC

1) Seguire le linee guida generali (Rossi et al., 2009)

2) Evitare gli avvolgimenti2) Evitare gli avvolgimenti

3) Verificare presenza di avvolgimenti

4) Spegnere lo stimolatore

5) Partire da bassa intensità e salire monitorando con EMG

55 pazienti (cluster headache 19; trigeminal neuropathic pain 21;

10 Hz a 80% rMT40 serie da 5-sec con pause di 25 secondi per 2000 impulsi in 20 min trigeminal neuropathic pain 21;

atypical facial pain 15)

per 2000 impulsi in 20 minInduzione: 10 sedute 1 al giorno per 2 settimane + 2 sedute nella settimana 3Nei responder (VAS 30%) mantenimento: 1 seduta settimane 4 e 6 1 seduta mensile per 5 mesi

Su 6 mesi 40% di responders

20 pazienti con fibromialgia, 14 sedute in 21 settimane controllo a 25

Fase di induzione 1 settimana (5 sedute)Fase di mantenimento 3 sedute settimanali

3 sedute quindicinali e 3 sedute mensili

15 serie di 10-secondi a 10 Hz con intervalli di pausa di 50 secondi, 1500

impulsi a 80% rMT

La rTMS sham produce analgesia dopo essere stata usata in una seduta reale efficace, ma non dopo una seduta inefficace (condizionamento)

PROGETTO IN CORSO...

Protocol

(preliminary data)

EFFICACY AND TOLERABILITY OF rTMS

IN NEUROLOGICAL RECOVERY OF

PATIENTS AFFECTED BY CRANIO-FACIAL, PATIENTS AFFECTED BY CRANIO-FACIAL,

CHRONIC, DRUG RESISTANT,

NEUROPATHIC PAIN

METODI

Patients

20 pts with cranio-facial, drug resistant,

chronic pain (recruited 7)

Age range: 18-85 years

Exclusion criteria:

2 ARMS

2 weeks – rTMS, N=10 + 8 months SHAM rTMS(recruited 0)

2 weeks – rTMS, N=10+ 8 months maintenance rTMS(recruited 7)

Exclusion criteria:

Cognitive impairment (MMSE < 25),

Severe psychiatric disorders,

Neuro-degenerative disorders,

Epilepsy,

Severe medical conditions

Implanted drug infusion systems

Spinal/brain-stimulators,

Endovascular coils

Outcome Measures

1. PAIN scales (NRS, DN4, CGI)

2. Neurophysiological measures

(RMT, MEP, SICI, LICI)

METODI

T0 2 weeks – rTMS

Standard rTMS

T1 34 weeks

8 rTMS (5 sessions each)OR8 Sham rTMS

T10 – Week 47

At

T2 – week 5T3 – week 8T4 – week 11T5 – week 15 T6 – week 19T7 – week 24T8 – week 29T9 – week 34

PAIN scales

N.physiol

NPS

PAIN scales

N.physiol

NPS

PAIN scales

N.physiol

NPS

PAIN scales

METODI

Stimulation Protocol

Excitatory rTMS (20Hz)

80% of RMT

20 min: 2s ON – 38s OFF (1200 stimuli)

Contralateral M1(coding for hands) Contralateral M1(coding for hands)

8-shaped coil

Neuronavigation System – cortical map

METODI

PAIN SCALES

NRS – Numerical Rating Scale

DN4 – Neuropathic Pain Assesment Four items :

1. Pain sensations1. Pain sensations

2. Associated Symptoms

3. Evoked Pain

4. Objective sensibility evaluation

RISULTATI

PAIN SCALES

NRST1a – T1b

7pt7pt

Improvement 26 %

T1a - 1 week T1b - 2 week

RISULTATI

PAIN SCALES

NRST1-T8

4pt4pt

Improvement 36 %

RISULTATI

PAIN SCALES

DN4T1-T8

4pt4pt

Reduction of Neuropathic symptoms

CONCLUSIONI

Risultati preliminari

rTMS su M1 ha un effetto analgesico nei pazienti con dolore canio-facciale farmaco resistenteSedute ripetute hanno un effetto cumulativo

Il protocollo é sicuro e ha le potenzialità di mantenersi a lungo nel tempo

UNIVERSITÀ

DEGLI STUDI

DI TORINO

MEDICINA FISICA E RIABILITAZIONE

NEUROSCIENZE

10 Giugno 2017

GRAZIE

PER L’ATTENZIONE

Qual é il protocollo rTMS con maggiore evidenza clinica nella

riabilitazione dello stroke cronico?

DOMANDE

1) Alta frequenza su M1 controlesionale

2) Bassa frequenza su M1 ipsilesionale

3) Bassa frequenza su M1 controlesionale

4) 1, 2 e 3 parimenti efficaci

Qual é un modello alternativo a quello della Competizione e

Sbilanciamento Emisferico?

DOMANDE

1) Motoric Evoked Potentiation

2) Ipereccitabilità emisfero dominante

3) Recovery Vicarious System

4) Bimodal Balance-Recovery

Qual é un bersaglio promettente alternativo alla stimolazione di M1 nello

stroke cronico grave?

DOMANDE

1) Corteccia premotoria controlesionale

2) Corteccia sensoriale secondaria

3) Corteccia premotoria ipsilesionale

4) Corteccia dorsolaterale prefrontale sinistra

Quale misura TMS é la piú utile nella prognosi dello stroke?

1) MEP

DOMANDE

2) iSP

3) IHI

4) rMT

Quali tipi di stroke rispondono meglio al trattamento rTMS?

1) Sottocorticali

DOMANDE

2) Corticali

3) Ischemici

4) Cronici

Cosa puó essere utile approfondire nelle future ricerche

su rTMS e stroke?

DOMANDE

1) Durata e parametri per ottimizzare la risposta ai protocolli terapeutici

2) Legame fra la risposta terapeutica e i valori dei biomarcatori dell’attività

cerebrale pre- e intra- trattamento

3) Effetti di interazione/sinergia con altri interventi/procedure terapautiche

4) 1, 2 e 3 parimenti importanti

Qual é il protocollo rTMS con maggiore evidenza clinica

nel dolore cronico?

DOMANDE

1) Alta frequenza su M1 controlaterale all’area dolente

2) Bassa frequenza su M1 controlaterale all’area dolente

3) Bassa frequenza su DLPFC destra

4) Alta frequenza su DLPFC sinistra

Qual é una probabile spiegazione dell’efficacia della rTMS

nel dolore cronico

DOMANDE

1) Depressione sinaptica paradossa

2) Stimolazione antidromica del talamo

3) Effetto placebo

4) nessuna fra 1, 2 e 3

Quando si ha il maggior effetto analgesico dopo la stimolazione rTMS?

1) Immediatamente

DOMANDE

2) Dopo 1-3 ore

3) Dopo 2-4 giorni

4) Dopo 60-90 minuti

Come si sceglie il bersaglio rTMS rispetto all’area dolente

nel dolore cronico?

DOMANDE

1) Area omotopica in M1 controlaterale

2) Area adiacente all’area omotopica in M1 controlaterale

3) Area adiacente all’area omotopica in M1 ipsilaterale

4) Area omotopica in M1 ipsilaterale

Cosa puó essere utile approfondire nelle future ricerche su rTMS

e dolore cronico?

DOMANDE

1) Efficacia in pazienti pediatrici

2) Efficacia di protocolli a lungo termine

3) Efficacia su differenti bersagli di stimolazione

4) 1, 2 e 3 parimenti importanti

Quale tipo di dolore risponde meglio al trattamento rTMS?

1) Cranio-facciale

DOMANDE

2) Farmaco resistente

3) Viscerale

4) Emicrania con aura