Introducción-Síndrome que se caracteriza por retraso mental, rasgos faciales distintivos, deficiencias en el desarrollo motriz y anormalidades como: pulgares anchos, dedos de manos y pies grandes, baja estatura, hirsutismo, entre otras mas.-El primer caso reportado fue en 1957 en Francia y descrito formalmente por los doctores Rubinstein y Taybi en 1963.

• Se asocia a una anomalía en el gen CREBBP (CREB Binding Protein, en español: proteína de unión a CREB) localizado en el cromosoma 16, y con el gen EP300 (E1A binding protein p300) localizado en el cromosoma 22. Ambos genes codifican proteínas con el mismo nombre, y la deficiencia de estas proteínas se considera la razón del síndrome, siendo mas grave en los pacientes que carecen totalmente de estos genes, en especial el CREBBP.

EPIDEMIOLOGÍA

• Se considera un síndrome de baja incidencia ya que solo afecta a 1 de cada 125.000 personas, independientemente de su edad, raza o condición social

• En México no existen aun estudios ni cifras confirmatorias oficiales de este síndrome, esto es debido que se considera un padecimiento muy raro.

GENETICA Y EPIGENETICA• [1]La mayoría de los casos son esporádicos y probablemente

se deben a una mutación en los genes que ocurre durante el desarrollo fetal, la cual no fue transmitida por ninguno de los dos padres.

• Las deleciones en los cromosomas mencionados también han sido detectadas.

• En algunos casos (la minoría), se hereda de una manera autosómica dominante, lo cual significa que si uno de los padres le transmite el gen defectuoso al hijo, éste ultimo resultará afectado.

[1]http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_de_Rubinstein-Taybi

• [2]El gen CREBBP al estar alterado o ausente afecta en gran medida el desarrollo del organismo, pues su producto, la proteína CREBBP es una proteína nuclear que se une a proteínas de Unión a Elementos de Respuesta a AMPc, conocidas como CREB (cAMP Response Element Binding)

• [3]Esta unión es esencial, pues el CREBBP es un coactivador del CREB, la coactivacion permite la acción eficaz del CREB, permitiéndole “encender” o “apagar” diversos genes en el transcurso del desarrollo embrionario, y que son esenciales para la diferenciación de los diferentes tipos celulares en las diferentes etapas embrionarias.

• El mecanismo por el cual puede activar o desactivar genes es por la unión de CREB al ADN mediada por el dominio de Cremallera de leucina.

• http://es.wikipedia.org/wiki/CREB [2]• http://es.wikipedia.org/wiki/CREBBP [3]

• [2]Uno de los genes sometidos a este control, es el que codifica la neurotrofina BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) proteína esencial para el desarrollo y diferenciación de las células del SNC y su deficiencia se relaciona con el retraso mental y cognoscitivo que es uno de los signos principales de este padecimiento.

[4]Al igual que los CREB, las proteínas EP300 (producto del gen EP300) están relacionadas con la regulación de la trascripción de muchos productos génicos que se encargan de la regulación del crecimiento y división celular, incluyendo procesos de especialización celular.-La deficiencia de estas proteínas explica, en parte, las deficiencias en el desarrollo y los patrones anatomicos distintivos de este padecimiento, como polidactilia y desarrollo anormal de los dedos.

• http://en.wikipedia.org/wiki/EP300 [4]

• [5]Recientemente se ha detectado una deficiencia en la acetilación, por una haploinsuficiencia (situación en la cual solo un cromosoma de los 2 es capaz de producir los genes correspondientes, dando una insuficiencia génica y produciendo un funcionamiento y un fenotipo anormal) en la acetil tranferasa. Este defecto se encuentra fuertemente relacionado con la presencia de la enfermedad.

• La anterior haploinsuficiencia puede afectar de dos formas; una es en conjunto con la hipoactividad del CREB donde la poca acetilación de las histonas en los promotores de los genes neuronales y gliares afecta y modifica la correcta trascripción y control génico de los productos relacionados con el desarrollo de las células neuronales.

• [5] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20152182

• [6][7]El otro mecanismo es por hipoacetilacion en las histonas donde se encuentran los genes CREBBP, CREB y EP300. Provocando al igual que en la delecion poca cantidad de genes activos o, en casos severos, ausencia de estos mismo.

• Se ha encontrado que las histonas mas afectadas por este mecanismo son la H2B y la H2A.

• [8]Al igual que en otras enfermedades relacionadas con eventos epigeneticos, se ha identificado que la vitamina A puede ser un factor importante para la regulación de la acetilación, y una deficiencia de dicha vitamina puede favorecer una acetilación pobre o poca presencia de receptores para dicha vitamina, modificando los procesos normales. Por lo cual una alimentación con cantidades suficientes de vitamina A por parte de la madre podría ayudar a bajar el riesgo de que el producto tenga esta afectación.

[6] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21984751[7] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11331617[8] http://hmg.oxfordjournals.org/content/10/10/1071.long

SIGNOS Y SINTOMAS • Las características anatómicas de este síndrome son variadas,

algunas son muy características de este padecimiento, otras no tanto. Las mas representantes son las siguientes:

• Anomalías faciales: (pueden ser distintas en la infancia, pues pueden evolucionar con el tiempo)

• • Hipoplasia maxilar con paladar estrecho (100%)• • Prominente nariz aguileña (90%)• • Fisuras palpebrales Inclinados hacia abajo (88%)• • Ojos de implantación baja y / o mal formados (84%)• • Estrabismo (69%) Fontanela anterior grande (41%)• • Microcefalia (35%)• • Los dientes en mala posición o lleno, paladar alto,

labio superior corto, y el labio inferior protuberante

• *Recordemos que dependiendo de la gravedad de la afectación a nivel genético, será la gravedad del cuadro, presentándose variaciones de paciente a paciente*

• Anomalías numéricas:• • Dedos de los pies grandes (100%)• • Los pulgares grandes (87%)• • Amplitud de los otros dedos (87%)• • Yemas fetales persistentes en los dedos (31%)• • La sindactilia y polidactilia

Anomalías de crecimiento y desarrollo:•Retraso mental o con cociente intelectual (CI) de 30 a 79 (media 51): Más del 50% de los pacientes tienen un coeficiente intelectual inferior a 50.•Dificultad para hablar (90%) Hipotonía (67%)•Anormalidades en EEG (30%)•Retraso en el crecimiento (deficiencia de crecimiento posnatal inicio) La altura media masculina - 153 cm La altura media de mujer - 147 cm•Problemas de alimentación

• Anomalías esqueléticas:• • Retraso en maduración ósea (49%)• • Anomalías vertebrales y esternal• • Dislocación patelar

• Anomalías cardiacas (33%):• • Defecto septal ventricular (VSD) y persistencia del

conducto arterioso (PDA) son los más comunes.• • Defecto del tabique auricular (ASD), coartación de la

aorta, estenosis pulmonar y la válvula aórtica bicúspide también se ven.

• Otros síntomas y hallazgos:• • Criptorquidia (78% de hombres)• • Hirsutismo (75%)• • Formación de queloides• • Arritmia cardíaca con el uso de la succinilcolina• • Colapsabilidad de la pared laríngea• • Problemas de sueño y anestesia.• Estreñimiento • Convulsiones

• http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001249.htm

DIAGNOSTICO

• Es esencialmente clínico.• En caso de duda, por presentar un cuadro leve

del síndrome, se puede acudir a el análisis de cariotipo cromosómico aunque es raro realizarlo.

• La facilidad del diagnostico clínico aumenta con la edad por la evolución y acentuación de los signos, siendo un tanto difícil en el nacimiento y mas fácil conforme avanza la edad.

TRATAMIENTO• Al ser un padecimiento completamente genético no hay cura,

solo terapias para atenuar o evitar evoluciones muy drásticas y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

• Atención individualizada por lo general, la terapia física, terapia del habla y la alimentación y la educación especial, son complementos importantes de la infancia y la niñez temprana.

• Intervención quirúrgica en casos de cardiopatías, también para el tratamiento estético si así lo piden los padres o el paciente.

• [7]Esta en investigación una terapia genica-epigenica con inhibidores de desacetiladores de histonas, que en fases tempranas del desarrollo puede contrarrestar en buena medida la haplodeficiencia

PRONOSTICO

• Estos pacientes tienden a tener problemas en la alimentación, infecciones recurrentes, complicaciones cardiológicas (en caso de presentar alguna cardiopatía), pero en general es bueno si se tiene todos los cuidados y se tratan las complicaciones mencionadas.

• En la actualidad hay reportes de adultos con este síndrome y que viven en condiciones de salud optimas.

CONCLUSIONES

3 de julio se celebra el Día Internacional del SRT

GRACIAS POR SU ATENCION!