PL 18

7337

B1

RZECZPOSPOLITAPOLSKA

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 187337(21) Numer zgłoszenia: 328168 (13) B1(22) Data zgłoszenia: 13.02.1997

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:13.02.1997, PCT/EP97/00714

(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

21.08.1997, W097/29733,PCT Gazette nr 36/97

(51) IntCl7

A 61K 7/06A61K7/48

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej

(54) Szampon

(30) Pierwszeństwo:16.02.1996.EP,96200409.9

(73) Uprawniony z patentu:JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Beerse, BENEUTROGENA CORPORATION,Los Angeles, USJOHNSON & JOHNSON CONSUMER COMPANIES, INC., Skillman, US

(43) Zgłoszenie ogłoszono:18.01.1999 BUP 02/99

(72) Twórcy wynalazku:Frank C. Odds, Beerse, BE Piet R.G. De Doncker, Beerse, BE Kie Ho, Skillman, USCandelario A. Fernandez, Los Angeles, US Gerard F. M. J. Cauwenbergh, Skillman, US(45) o udzieleniu patentu ogłoszono:

30.06.2004 WUP 06/04(74) Pełnomocnik:

Ostrowska Elżbieta, POLSERVICE

(5 7 ) 1. Szampon zawierający znane składniki środków do oczyszczania ciała lub wło-sów jako nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancje aktywne, znam ienny tym, że zawiera

(a) 36 - 45% wagowo środków powierzchniowo czynnych;(b) 2 -6 % wagowo środka pieniącego;(c) 0 , 1 - 2 % wagowo ketokonazolu lub elubiolu jako pierwszego składnika ak-

tywnego;(d) 0,05 - 2% wagowo soli pirytionu jako drugiego składnika aktywnego;

(e) 0,2 -1,3% wagowo środka zagęszczającego; (f) 0 , 0 1 - 1 % wagowo butylowanego hydroksytoluenu lub butylowanego hydrok-

syanizolu; i (g) wodę w uzupełnieniu do 1 0 0 %.a

Szampon

Z a s t r z e ż e n i a p a t e n t o w e

1. Szampon zawierający znane składniki środków do oczyszczania ciała lub włosów jako nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancje aktywne, znamienny tym, że zawiera

(a) 36 - 45% wagowo środków powierzchniowo czynnych;(b) 2-6% wagowo środka pieniącego;(c) 0,1 - 2% wagowo ketokonazolu lub elubiolu jako pierwszego składnika aktywnego;(d) 0,05 - 2% wagowo soli pirytionu jako drugiego składnika aktywnego;(e) 0,2 -1,3% wagowo środka zagęszczającego;(f) 0,01 -1% wagowo butylowanego hydroksytoluenu lub butylowanego hydroksyanizolu;i(g) wodę w uzupełnieniu do 100%.2. Szampon według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól pirytionu zawiera pirytion

cynku lub pirytion sodu.3. Szampon według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera pierwszy składnik aktywny

i drugi składnik aktywny w ilościach dających wzajemny synergiczny efekt hamowania wzro-stu grzybów skórnych, przy czym stosunek ten wynosi od 5:1 do 1:5, korzystnej od 2:1 do 1:2, a najkorzystniej 1:1.

4. Szampon według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera jako środek powierzchniowo czynny jeden lub wiele środków z grupy obejmującej C 14-16 olefmosulfoniany sodu, siarczan laurylowo-sodowy, laureto-siarczan sodu, tlenek kokamidopropyloaminy, tlenek lauryloaminy, lauramido-dietanoloamid, kokamidopropylobetainę, laurylodimetylobetainę, kokodimetylo- -sulfopropylobetainę, kokoilosarkozynian sodu, oleamido-monoizopropanoloamidosulfo- -bursztynian disodowy, kokamido-monoizopropanoloamido-sulfobursztynian disodowy, laureto- -sulfobursztynian disodowy, kokoamfokarboksy-glicynian, oleamido-monoetanoloamidosulfobur- -sztynian disodowy, aminoglicyniany, aminopropioniany i aminosultainy i ich mieszaniny.

5. Szampon według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek pieniący zawiera środek wybrany z grupy mono- i di-alkanoloamidów kwasów tłuszczowych obejmującej kokamido-mono- -etanoloamid, kokamido-dietanoloamid, oleamido-monoetanoloamid, oleamido-dietanoloamidi ich mieszaniny.

6. Szampon według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto zawiera środek kondycjonujący.7. Szampon według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto zawiera jeden lub wiele

środków nadających perłowy wygląd wybranych z grupy obejmującej distearynian glikolu etylenowego, monostearynian glikolu etylenowego i ich mieszaniny.

8. Szampon według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto zawiera jedną lub wiele sub-stancji zapachowych i jeden lub wiele barwników.

* * *

Przedmiotem wynalazku jest szampon do oczyszczania ciała lub włosów. Tak więc, przedmiotem wynalazku jest produkt służący do oczyszczania ciała i włosów, w szczególno-ści szampony, zawierające jeden lub więcej środków przeciwgrzybiczych inhibitujących bio-syntezę ergosterolu w grzybach jako pierwszy składnik aktywny, sól pirytionu jako drugi składnik aktywny, i znane ze stanu techniki składniki produktu służącego do oczyszczania ciała lub włosów jako nośniki.

Znanymi szamponami leczniczymi są np. szampony ketokonazolowe, które są sprzeda-wane w formie o zawartości 2% i które wykazują korzystny wpływ na łojotokowe zapalenie skóry po miejscowym podaniu. Ketokonazol ujawnili Rosenberg i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4569935 jako przydatny w miejscowym leczeniu

187 337 3

łuszczycy i łojotokowego zapalenia skóry. Szampony ketokonazolowe wykazujące korzyst-niejsze cechy kosmetyczne, takie jak pienienie i kondycjonowanie, oraz dopuszczalnie trwałe względem degradacji, tak że można je formułować by zawierały mniej niż 2% składnika ak-tywnego, ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-5456851. Szampony z elubiolem o działaniu regulującym smarowanie skóry oprócz działania przeciw- grzybiczego znane są z publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO-93/18743. Pewne receptury przeciwłupieżowe zawierają smołę węglową, siarczek selenu lub sól pirytionu, np. pirytion cynku lub sodu, jako składnik aktywny. W publikacji międzynarodowego zgło-szenia patentowego nr WO-96/29045 ujawniono ogólnie kombinacje takiego środka cytotok- sycznego i środka przeciwgrzybiczego dla leczenia łojotokowego zapalenia owłosionej skóry głowy; konkretnie ujawniono łączne użycie nieokreślonej kompozycji zawierającej 1,8% smoły węglowej i nieokreślonego roztworu obejmującego 2% ketokonazolu. W publikacji między-narodowego zgłoszenia patentowego nr WO-96/29983 ujawniono łagodne wodne kompozycje detergentowe obejmujące od około 4 do około 12% wagowo anionowego środka powierzch-niowo czynnego, amfoteryczny środek powierzchniowo czynny w ilości co najmniej około 0,75 części wagowych na część wagową wspomnianego anionowego środka powierzchniowo czynnego i jeden lub wiele z 11 wymienionych środków terapeutycznych. Jeszcze inne szam-pony przeciwłupieżowe zawierają siarczek selenu, który jest toksyczny przy przyjmowaniu przez usta lub nanoszeniu na rozległe obszary skóry.

Szampony według stanu techniki obejmujące środki przeciwłupieżowe są zaprojekto-wane w taki sposób, by osiągnąć optymalną równowagę między skutecznością i tolerowalno- ścią; stężenie składnika aktywnego w szamponach leczniczych, jest takie, by można było sku-tecznie leczyć możliwie najwięcej osób je stosujących i by jak najmniej osób odczuwało nie-korzystne efekty. Niemniej pozostaje znacząca liczba pacjentów, którzy nie odnoszą korzyści z szamponów według stanu techniki, ponieważ nie reagują na leczenie albo też, co jest jeszcze gorsze, ponieważ nie tolerują leczenia przy użyciu konkretnego szamponu leczniczego.

Liczba pacjentów nie reagujących na konkretny szampon leczniczy może być dość wy-soka (ketokonazol do 30%; siarczek selenu do 40%). W konsekwencji, wyraźnie odczuwa się potrzebę nowych szamponów, zapewniających skuteczną kurację przeciwłupieżową dla więk-szej liczby pacjentów przy stosowaniu nowego szamponu; tzn. gdy na nowy szampon nie re-aguje mniejsza liczba pacjentów niż w przypadku szamponów według stanu techniki.

Z drugiej strony, pacjenci cierpiący na łupież lub łojotokowe zapalenie skóry, jak rów-nież władze zatwierdzające szampony lecznicze, stosują coraz ostrzejsze kryteria dla takich szamponów. Najważniejsze spośród tych kryterów to: brak dalszego pogorszenia stanu wywo-łanego leczeniem, możliwie najniższe występowanie efektów ubocznych, częstszy brak obja-wów takich jak podrażnienie, swędzenie i łuszczenie się (zarówno luźne jak i przylegające); zwiększona akceptowalność kosmetyczna, w szczególności, dobre właściwości oczyszczające, nieobecność woni lub brzydkiego zapachu, brak plamienia lub brudzenia odzieży i całkowite kondycjonowanie (właściwości czesania na mokro i sucho). Łupieżowi lub łojotokowemu zapaleniu skóry często towarzyszy wysokie lub nadmierne wytwarzanie tłuszczu lub łoju i kompo-zycje wykazujące korzystny wpływ na to stanowiłyby dalszy postęp w leczeniu łupieżu.

Dla zaspokojenia powyższych potrzeb większość wysiłków wiązała się z opracowaniem na nowo receptury podstawy szamponu. Jednak wciąż istnieje potrzeba zwiększenia tolero- walności/akceptowalności szamponów leczniczych, tzn. są pożądane nowe szampony, które są lepiej tolerowane przez większy procent pacjentów stosujących takie nowe szampony.

Wynalazek dotyczy szamponu zawierającego znane składniki środków do oczyszczania ciała lub włosów jako nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancje aktywne, który według wynalazku zawiera:

(a) 36 - 45% wagowo środków powierzchniowo czynnych;(b) 2-6% wagowo środka pieniącego;(c) 0,1 - 2% wagowo ketokonazolu lub elubiolu jako pierwszego składnika aktywnego;(d) 0,05 - 2% wagowo soli pirytionu jako drugiego składnika aktywnego;(e) 0,2 - 1,3% wagowo środka zagęszczającego;

(f) 0,01 - 1% wagowo butylowanego hydroksytoluenu lub butylowanego hydroksyanizolu; i wodę w uzupełnieniu do 100%.

Szampon według wynalazku, korzystnie, jako sól pirytionu zawiera pirytion cynku lub pirytion sodu.

Szampon według wynalazku, korzystnie, zawiera pierwszy składnik aktywny i drugi skład-nik aktywny w ilościach dających wzajemny synergiczny efekt hamowania wzrostu grzybów skór-nych, przy czym stosunek ten wynosi od 5:1 do 1:5, korzystniej od 2:1 do 1:2, a najkorzystniej 1:1.

Szampon według wynalazku, korzystnie, zawiera jako środek powierzchniowo czynny jeden lub wiele środków wybranych z grupy obejmującej C 14-16olefinosulfoniany sodu, siarczan laurylowo-sodowy, laureto-siarczan sodu, tlenek kokamidopropylo-aminy, tlenek lauryloaminy, lauramido-dietanoloamid, kokamidopropylobetainę, laurylodimetylobetainę, kokodimetylo- -sulfopropylobetainę, kokoilosarkozynian sodu, oleamidomonoizopropanoloamido-sulfoburszty- -nian disodowy, kokamido-sulfobursztynian disodowy, kokamido-monoizopropanoloamido- -sulfobursztynian disodowy, laureto-sulfobursztynian disodowy, kokoamfokarboksy-glicynian, oleamido-monoetanoloamido-sulfobursztynian disodowy, aminoglicyniany, aminopropioniany i aminosultainy i ich mieszaniny.

Szampon według wynalazku, korzystnie, jako środek pieniący zawiera środek wybrany z grupy mono- i di-alkanoloamidów kwasów tłuszczowych obejmujących kokamido-monoeta- -noloamid, kokamido-dietanoloamid, oleamidomono-etanoloamid, oleamido-dietanoloamid i ich mieszaniny.

Szampon według wynalazku, korzystnie, ponadto zawiera środek kondycjonujący.Szampon według wynalazku, korzystnie, ponadto zawiera jeden lub wiele środków na-

dających perłowy wygląd wybranych z grupy obejmującej distearynian glikolu etylenowego, monostearynian glikolu etylenowego i ich mieszaniny.

Szampon według wynalazku, korzystnie, zawiera jedną lub wiele substancji zapacho-wych i jeden lub wiele barwników.

Kombinacja dwóch różnie działających środków przeciwłupieżowych ma dwie wyraźne zalety w porównaniu do szamponów według stanu techniki zawierających tylko jeden z ak-tywnych składników. Po pierwsze, większa ilość pacjentów cierpiących na łupież lub łojoto- kowe zapalenie skóry reaguje na szampony według niniejszego wynalazku. Po drugie, pewne kombinacje działają synergicznie i w konsekwencji, stężenie jednego lub obydwu różnych rodzajów środka można obniżyć, tym samym zwiększając tolerowalność. Obecnie zostanie omówiona kolejno każda klasa składników.

Środkiem przeciwgrzybiczym inhibitującym biosyntezę ergosterolu w grzybach jest ko-rzystnie związek azolowy. Korzystne azole są wybrane z grupy obejmującej ketokonazol i elubiol lub ich mieszaniny. Związki typu azoli - ketokonazol i elubiol są najbardziej korzystne po-nieważ najmniej szkodzą normalnej florze skóry, w szczególności owłosionej skórze głowy. Ketokonazol i elubiol są szczególnie korzystne, ponieważ wytwarzają wzajemny efekt syner-giczny na grzyby skórne w przypadku użycia w kombinacji z solą pirytionu (patrz niżej). Skutecz-ne ilości środków przeciwgrzybiczych w kompozycjach według niniejszego wynalazku są zawarte w zakresie od 0,1% do 2% wagowo, i korzystnie od 0,5% do 1% wagowo. Jak będzie to wyjaśnione dalej, przy dolnej granicy tego zakresu, może być niezbędne podjęcie kroków dla zapewnienia, by szampon nie utracił swojej skuteczności wskutek degradacji związku przeciwgrzybiczego przy przechowywaniu. Stężenia wyższe niż wskazane nie polepszają już leczenia tych stanów i są w sumie bardziej szkodliwe niż korzystne.

Drugi składnik aktywny, pirytion, może być obecny w ilości wynoszącej od 0,05% do 2% wagowo, a korzystnie od 0,3% do 1% wagowo. Specjalista w tej dziedzinie bez trudu uzna, że charakter konkretnej postaci soli pirytionu ma wpływ na ilość wyrażoną jako % wagowy. Zatem, wspomniane wyżej ilości, i wszystkie poniższe odniesienia do ilości pirytionu, są wyrażone dla pirytionu cynku [M.cz. = 317,7]. Pirytion cynku i pirytion sodu są korzystnymi solami pirytionu.

Korzystnie, składniki aktywne: pierwszy i drugi są obecne w ilościach wytwarzających wzajemny efekt synergistyczny inhibitowania wzrostu grzybów skórnych, w szczególno-ści gatunków związanych z łupieżem i łojotokowym zapaleniem skóry, tzn. Malessezia

4 187 337

187 337 5

(Pityrosporum) ovale, M. f urfur, lecz także innych gatunków, takich jak Epidermopityton, Microsporum, Trichophyton związanych np. z mikrosporozą, grzybicą skóry owłosionej głowy, łupieżem pstrym itp. Stosunek ilościowy pierwszego i drugiego składnika aktywnego będzie zależeć od charakteru wspomnianych składników aktywnych i docelowych gatunków. W szcze-gólności, uważa się, że stosunek wagowy ciężarów pierwszego i drugiego składnika aktywne-go (środek przeciwgrzybiczy : pirytion) może wynosić od 5:1 do 1:5, w szczególnej postaci od 2:1 do 1:2. Np., jak wspomniano, ketokonazol i elubiol w przypadku użycia w kombinacji z solą pirytionu, w szczególności w przypadku użycia w podobnych ilościach jak w stosunku wago-wym sięgającym od 2:1 do 1:2, w szczególności w zakresie ciężaru około 1:1, wytwarzają wzajemny efekt synergiczny przy działaniu na grzyby skórne, w szczególności na Malessezia (Pityrosporum) ovale. Nieoczekiwanie, te kombinacje także wytwarzają wzajemny efekt sy-nergiczny przy działaniu na chorobotwórcze drożdże Candida albicans.

Szampony według niniejszego wynalazku mogą obejmować ponadto środki przeciwłu- pieżowe, takie jak np. siarczek selenu, pirokton lub cyklopiroksolamina.

Szampony według niniejszego wynalazku można dogodnie formułować stosując znane według stanu techniki szampony bazowe. Znane według stanu techniki szamponu obejmują jeden lub wiele środków powierzchniowo czynnych, środek tworzący pianę, zagęszczacz wy-starczający do końcowej formulacji o lepkości w zakresie 4000 do 9000 mPa • s w temperatu-rze pokojowej, konserwant, przeciwutleniacz i kwas lub zasadę, lub bufor wystarczający do nadania szamponowi pH w zakresie 4-10. Pojedynczy składnik może mieć dwie lub wiele funkcji, np. środka powierzchniowo czynnego i środka tworzącego pianę, lub przeciwutlenia- cza i buforu.

Odpowiednie środki powierzchniowo czynne do stosowania w szamponach według ni-niejszego wynalazku mogą być wybrane z grupy obejmującej C 14 -16 olefmosulfoniany sodu, siarczan laurylowy TEA, siarczan lauretowo-sodowy, tlenek kokamidopropylaminy, tlenek lauryloaminy, lauramido-DEA, kokamidopropylobetainę, laurylodimetylobetainę, kokodime- -tylosulfo-propylobetainę, kokoilosarkozynian sodu, oleamido-MIPA-sulfobursztynian diso- dowy, kokamido-MIPA-sulfobursztynian disodowy, laureto-sulfobursztynian disodowy, kokom- -fokarboksy-glicynian, oleamido-MEA -sulfobursztynian disodowy, aminoglicyniany, amino- propioniany i aminosultainy i ich mieszaniny. Korzystnie, w tych szamponach może być użyta mieszanina dwóch lub więcej różnych środków powierzchniowo czynnych, w szczególności laureto-siarczanu sodu i kokoilosarkozynianu sodu lub siarczanu laurylowo-sodowego, laure- -to-siarczanu sodu, siarczanu laurylo-TEA i kokamidopropylobetainy. W szamponach według niniejszego wynalazku, całkowita ilość środków powierzchniowo czynnych może wynosić od 36% do 45% wagowo. Korzystnie, ciężar amfeterycznych środków powierzchniowo czyn-nych wynosi mniej niż 15% wagowo całkowitej ilości środków powierzchniowo czynnych.

W powyższych określeniach, i dalej, określenie „MEA” oznacza monoetanoloamido wzorze RCO-NH-CH2CH2-OH, określenie „DEA” oznacza di-etanoloamid o wzorze RCO- -N(CH2 CH2 -OH)2 , „TEA” oznacza ugrupowanie trietanoloamoniowe; określenie „MIPA” oznacza mono-izopropanoloamid o wzorze RCO-NH-CH2-CHOHCH3; w którym każda grupa RCO oznacza resztę kwasu tłuszczowego, taką jak C 13-19alkilokarbonyl lub Cn-igalkenylo- -karbonyl.

Odpowiednie środki tworzące pianę (do wzrostu i stabilizacji piany) do stosowania w szamponach według niniejszego wynalazku mogą być wybrane z grupy mono- i dialkanolo- -amidów kwasów tłuszczowych obejmujących kokamido-MEA, kokamido-DEA, oleamido- -MEA, oleamido-DEA i ich mieszaniny. Środek tworzący pianę może być obecny w zakresie od 1 do 10% wagowo, korzystnie od 2 do 6% wagowo, w szczególności około 4 do około 5% wagowo. Składniki te w typowym przypadku mają także efekt zgęszczający formulację.

Konserwantami odpowiednimi dla stosowania w tych szamponach są dermatologicznie dopuszczalne konserwanty, np. EDTA tetrasodowy, metyloparaben, propyloparaben, butylo- -paraben, etyloparaben, imidazolidinylomocznik, fenoksyetanol, kwatemium 15, kwas cytrynowy, korzystnie w kombinacjach między sobą. EDTA tetrasodowy i kwas cytrynowy działają także jako środki chelatujące.

6 187 337

Jak ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-5456851, gdy stężenie ketokonazolu lub jakiegokolwiek innego środka przeciwgrzybiczego do tego celu, znajduje się przy dolnej granicy zakresów wspomnianych powyżej, dodanie starannie kontrolowanej ilości przeciwutleniacza wybranego z grupy składającej się z butylowanego hydroksytoluenu („BHT”), butylowanego hydroksyanizolu („BHA”), kwasu askorbinowego i N-acetylo-cysteiny skutecznie stabilizuje ketokonazol lub inny azol obecny w szamponie zapobiegając degradacji podczas przyspieszonego starzenia przez 13 tygodni w 50°C, co uwa-ża się za prognozę zachowania podczas przechowywania w temperaturach otoczenia przez dwa lata. Skuteczna stabilność oznacza nie więcej niż 10% straty składnika aktywnego pod-czas przechowywania. Ustalono, że najbardziej skuteczny stosunek ilościowy BHT lub BHA mieści się w zakresie od 0,01% do 1% wagowo. Stosunki ilościowe wyższe niż ta ilość nie stabilizują ketokonazolu tak skutecznie podczas przyspieszonego starzenia przez 13 tygodni, jednak jeśli przedłuży się okres przyspieszonego starzenia powyżej 13 tygodni, wyższe sto-sunki ilościowe BHT lub BHA stają się bardziej skuteczne, ponieważ same BHT lub BHA także ulegają degradacji. Jednak rządowe agencje rejestracyjne i przemysły farmaceutyczny i kosmetyczny uznają, że badanie trwałości przez 13 tygodni w 50°C jest całkiem wystarcza-jące do przewidywania trwałości produktu podczas normalnego dopuszczalnego okresu prze-chowywania przez dwa (2) lata w temperaturze pokojowej.

Równie ważne - ze względów bezpieczeństwa (tzn. by zminimalizować potencjalne uwrażliwienie skóry) - jest użycie możliwie małej ilości BHT lub BHA.

Ponieważ użytkownicy szamponu oczekują, by był on nieco lepki, często do receptury włącza się jeden lub więcej zagęszczaczy, by osiągnąć lepkość w zakresie 4000 do 9000 mPa • s w temperaturze pokojowej. Odpowiedni zagęszczacz jest karbomerem lub kwasem polikar- -boksylowym, takim jak Carbopol™ 1342, który jest zagęszczony przez dodanie przy końcu procesu wytwarzania wodorotlenku sodu lub chlorku sodu. Innymi odpowiednimi zagęszcza-czami są wspomniane powyżej środki tworzące pianę, korzystnie kokamido-MEA.

Szampon może ponadto obejmować kondycjoner, taki jak polikwatemium-7 lub podob-ny kationowy polimer czwartorzędowy, np. czwartorzędowy polimer silikonowy; jeden lub więcej środków nadających perłowy wygląd wybranych z grupy obejmującej: distearynian glikolu etylenowego, monostearynian glikolu etylenowego i ich mieszaniny; i/lub jedną lub wiele substancji zapachowych i jeden lub wiele barwników. pH szamponów według niniej-szego wynalazku dogodnie ustala się stosując dermatologicznie dopuszczalne kwasy, zasa-dy i bufory. pH może wynosić od 4 do 10, lecz korzystnie jest w zakresie 6,5 do 8, w szcze-gólności od 6,9 do 7,4.

Pewne sole pirytionu, jak również pewne z pierwszych aktywnych składników, przy w przybliżeniu obojętnym pH (pH 6 do 8) wykazują ograniczoną rozpuszczalność. Aby utrzy-mywać jednorodne rozprowadzenie tych środków w szamponie, można dodać środek tworzący zawiesinę, taki jak np., Avicel RC-591™ (mieszanina CMC sodu i mikrokrystalicznej celulozy). Jednak szereg składników podstawowego szamponu bazowego ma wyraźne wła-ściwości tworzenia zawiesiny, a zatem włączenie konkretnych środków tworzących te zawie-siny w tych szamponach jest całkiem opcjonalne.

Składniki szamponu stosuje się w typowych ilościach np.:(a) 36% do 45% środków powierzchniowo czynnych,(b) 2% do 6% środka tworzącego pianę,(c) 0,1% do 2% środka przeciwgrzybiczego,(d) 0,05 do 2% soli pirytionu,(e) 0,2% do 1,3% zagęszczacza,(f) 0,01% do 1% BHT lub BHA;(g) konserwanty wystarczające do opóźnienia degradacji końcowej kompozycji, by nadać

odpowiedni czas dopuszczalnego przechowywania,(h) kwas, zasada lub bufor dla nadania żądanego zakresu pH, i(i) woda qs do 100% (tzn. wystarczająca ilość wody do osiągnięcia 100%).

187 337 7

P r z y k ł a d yPoniżej przedstawiono ogólny sposób wytwarzania szamponów według niniejszego wyna-

lazku. Odpowiednie ilości każdego ze składników można wyprowadzić z poprzedzającego opisu i z przykładowych receptur podanych w tabelach poniżej. Do naczynia załadowano 1,64% roztwór podstawowy Carbopolu 1342 (wytworzony przy użyciu dyspergatora Quadro, działa-jącego na zasadzie utrzymywania równorozmieszczonego sproszkowanego polimeru i zacią-gnięcia próżnią proszku do strumienia wody) i wodę demineralizowaną i ogrzano do około 70°C. Dodano obydwa środki powierzchniowo czynne, tzn. laureto-siarczan sodu i kokoilosarkozy- -nian sodu, a następnie środek tworzący pianę, kokamido-MEA, i środek nadający perłowy wygląd (distearynian glikolu etylenowego), i zmieszano do całkowitego rozpuszczenia. Następnie dodano BHT i mieszaninę mieszano do całkowitego ich rozpuszczenia. Roztwór pozostawiono do nieznacznego ochłodzenia i dodano składnik przeciwgrzybiczy podczas intensywnego mie-szania. (Środek przeciwgrzybiczy dodaje się przy pH słabo kwaśnym, by ułatwić rozpuszczanie). Następnie sól pirytionu dyspergowano w mieszaninie i mieszano do osiągnięcia stanu jedno-rodnego dyspergowania. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do około 40°C, w której to temperaturze dodano kondycjoner (polikwatemium-7), konserwanty kwatemium-15 i EDTA tetrasodowy, barwniki i substancje zapachowe, i NaCl dla zgęszczenia roztworu. pH roztworu doprowadzono do 6,9-7,4 stosując 25% wodny roztwór NaOH i dodano wodę demineralizo-waną do końcowej objętości. Podobne formulacje szamponu można wytworzyć stosując ana-logiczne sposoby widoczne dla biegłych w sztuce.

Podczas, gdy powyższy sposób zasadniczo jest zadowalający, ma on wadę w postaci tworzenia różowawego koloru podczas procesu na etapie, gdy ketokonazol jest rozpuszczony w bazowym szamponie; w produkcie końcowym kolor może zniknąć lub zblaknąć, gdy pH jest doprowadzone do 6,9-7,4, lecz gdy produkt końcowy jest poddany badaniom trwałości pod naciskiem (w podwyższonej temperaturze) kolor różowy ponownie się pojawia. Badanie tego problemu nieoczekiwanie pokazało, że znaczenie decydujące ma nie temperatura lecz zakres pH, przy którym składnik aktywny jest rozpuszczony; nawet warunki nieznacznie kwa-sowe powodują powstawanie zabarwienia. Podczas gdy szybkość rozpuszczania ketokonazolu w warunkach zasadowych jest mała, zadowalający kompromis między zapobieżeniem two-rzeniu barwy a wystarczającą szybkością rozpuszczania można osiągnąć przez rozpuszczanie ketokonazolu w zakresie pH 6,9 do 7,3. Szampony otrzymywane w wyniku ulepszonego spo-sobu mają szereg zalet: nie wymagają dodawania sztucznych barwników; mają większą trwa-łość w dłuższym okresie czasu, ponieważ nie zmieniają zabarwienia w czasie; i po raz pierw-szy umożliwiają otrzymanie klarownych, białych formulacji.

Poniżej, przedstawiono dwa ulepszone sposoby wytwarzania szamponów bez użycia barwników.

P r z y k ł a d A: Biały, perłowy szampon zawierający Ketokonazol (Nr odn. #780-135)

Składnik Zawartość

Woda oczyszczona 50,72

Carbopol 1342 NF 0,60

Leureto-siarczan sodu 30,00

Kokoilosarkozynian sodu 10,00

Kokamido-MEA 4,00

Distearynian glikolu etylenowego 1,25Wodorotlenek sodu 0,23BHT 0,10Ketokonazol 1,00EDTA tetrasodowy 0,50

8 187 337

Olejek zapachowy

Kwatemium-15

Polikwatemium-7 Chlorek sodu

0,300,05

1,00

0,25

100,00

Opis sposobu uzyskania białego, perłowego szamponu zawierającego ketokonazol:1. Załadować oczyszczoną wodę do naczynia; włączyć homogenizator. Ustawić szyb-

kość mieszadła na 10 obr/min. Rozpocząć mieszanie przy ciśnieniu wewnętrznym 0,6 bar.2. Załadować Carbopol 1342 z dołu naczynia. Nastawić ciśnienie wewnętrzne na 0,3 bar.

Kontynuować mieszanie przy 10 obr/min. przez 20 min.3. Załadować laureto-siarczan sodu i kokoilosarkozynian sodu z dołu naczynia. Rozpocząć

ogrzewanie do 63°C - 67°C. Utrzymywać ciśnienie wewnętrzne przy 0,6 bar i szybkość mie-szadła przy 10 obr/min.

4. Zatrzymać homogenizator. Doprowadzić naczynie ponownie do ciśnienia atmosfe-rycznego i kontynuować mieszanie przy 10 obr/min. aż temperatura osiągnie 63°C do 67°C.

5. Przy 63°C do 67°C, nastawić ciśnienie naczynia na 0,6 bar. Włączyć homogenizator i kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. Dodać kokamido-MEA.

6. Utrzymywać temperaturę 63°C do 67°C. Zatrzymać homogenizator i kontynuować mieszanie przy 10 obr/min., aż nie będzie nierozpuszczonych cząstek.

7. Doprowadzić ciśnienie wewnętrzne do 0,5 bar. Dodać distearynian glikolu etyleno-wego z dołu naczynia. Utrzymywać temperaturę 63 °C do 67°C. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. przez 5 min.

8. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. i ciśnieniu we-wnętrznym 0,6 bar. Doprowadzić pH do 7,0 - 7,3 przez dodanie wodorotlenku sodu. Kontynu-ować mieszanie przez 5 min.

9. Włączyć homogenizator. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. i ciśnieniu wewnętrznym 0,6 bar. Dodać BHT i ketokonazol przez zassanie.

10. Utrzymywać temperaturę 63°C do 67°C. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. i homogenizator przy 1000 obr/min. przez 40 do 60 min. Pobierać próbki w odstępach 15 min. i sprawdzać przez sito i mikroskop.

11. Zatrzymać homogenizator. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. Rozpocząć ochładzanie do 40°C - 45°C.

12. W 40°C - 45°C, dodać EDTA tetrasodowy, kwatemium-15 i olejek zapachowy przez właz. Kontynuować mieszanie jedynie mieszadłem przy 10 obr/min. Kontynuować ochładzanie.

13. W 25°C do 30°C, dodać polikwatemium-7 przez właz. Kontynuować mieszanie mieszadłem przy 10 obr/min.

14. Doprowadzić ciśnienie wewnętrzne do 0 ,8 bar. Doprowadzić do żądanego pH (jeśli jest to niezbędne) przez dodanie kwasu solnego przez zassanie.

15. Doprowadzić naczynie do ciśnienia atmosferycznego. Zatrzymać homogenizator i mie-szać mieszadłem przy 10 obr/min przez 10 min.

Wyniki badania trwałości dla białego, perłowego szamponu zawierającego ketokonazol. Trzy szarże wykonano z nieznaczną zmianą w obróbce. Próbki umieszczono w celu badania trwałości.

187 337 9

Numer odniesienia Zmiana procesu Barwa

#780-134 Ketokonazol dodano w 66°C i pH 5,6 i mieszano przez 80 min. Różowy

#780-135 Ketokonazol dodano w 66°C i pH 7,0 i mieszano przez 80 min. Biały

#780-137 Ketokonazol dodano w 40°C i pH 7,0 i mieszano przez 40 min. Biały

Numer odniesienia Zmiana procesu Próba ketonowa Barwa

#9601001 Ketokonazol dodano w 67°C i przy pH 5,0 i mieszano przez 80 min.

1,03% Jasno-różowy

#9601002 Ketokonazol dodano w 67°C i przy pH 7,2 i mieszano przez 80 min.

1,07% Biały

#9601003 Ketokonazol rozpuszczono w układzie środ-ka powierzchniowo czynnego przez 80 min. w 67°C. Dodano NaOH i mieszano przez 15 min. (pH=12,5), a następnie dodano fazę Carbopolu

1,07% Biały

#9601004 Ketokonazol rozpuszczono w układzie środ-ka powierzchniowo czynnego przez 80 min. w 67°C, następnie dodano fazę Carbopolu, a bezpośrednio potem NaOH i mieszano przez 40 min.

1,05% Biały

P r z y k ł a d B: Klarowny szampon zawierający ketokonazol (Nr odn. #780-115)

Składnik Zawartość, %

Oczyszczona woda 42,22

Laureto-siarczan sodu 45,00

Kokoilosarkozynian sodu 5,00

Kokamido-MEA 3,50

BHT 0,10

Ketokonazol 1,00

EDTA tetrasodowy 0,50

Olejek zapachowy 0,30

Kwatemium-15 0,05

Polikwatemium-7 1,00Kwas solny (6N) 0,35Chlorek sodu 1,00

100,00

Opis sposobu dla przypadku klarownego szamponu zawierającego ketokonazol.1. Załadować oczyszczoną wodę do naczynia. Ustawić szybkość mieszadła na 10 obr/min.

Ustawić szybkość mieszadła na 10 obr/min. Rozpocząć mieszanie przy ciśnieniu wewnętrz-nym 0,6 bar.

10 187 337

2. Załadować laureto-siarczan sodu i kokoilosarkozynian sodu z dołu naczynia. Rozpocząć ogrzewanie do 63°C do 67°C. Utrzymywać ciśnienie wewnętrzne przy 0,6 bar i szybkość mie-szadła 10 obr/min.

3. Zatrzymać homogenizator. Doprowadzić naczynie ponownie do ciśnienia atmosfe-rycznego i kontynuować mieszanie przy 10 obr/min. aż temperatura osiągnie 63°C do 67°C.

4. W 63°C do 67°C, nastawić ciśnienie naczynia na 0,6 bar. Włączyć homogenizator i kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. Dodać kokamido-MEA.

5. Utrzymywać temperaturę 63 °C do 67°C. Zatrzymać homogenizator i kontynuować mieszanie przy 10 obr/min., aż nie będzie nierozpuszczonych cząstek.

6. Włączyć homogenizator. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. i ciśnieniu wewnętrznym 0,6 bar. Dodać BHT i ketokonazol przez zassanie.

7. Utrzymywać temperaturę 63°C do 67°C. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. i homogenizatorze 1000 obr/min. przez 40 do 60 min. Pobierać próbki w odstępach 15 min. i badać przez sito i mikroskop.

8. Zatrzymać homogenizator. Kontynuować mieszanie przy szybkości mieszadła 10 obr/min. Rozpocząć ochładzanie do 40°C - 45 °C.

9. W 40°C do 45°C, dodać EDTA tetrasodowy, kwatemium-15 i olejek zapachowy przez właz. Kontynuować mieszanie tylko mieszadłem przy 10 obr/min. Kontynuować ochładzanie.

10. W 25°C do 30°C, dodać polikwatemium-7 przez właz. Kontynuować mieszanie mieszadłem przy 10 obr/min.

11. Doprowadzić ciśnienie wewnętrzne do 0,8 bar. Doprowadzić do żądanego pH (jeśli jest to niezbędne) przez dodanie kwasu solnego przez zassanie.

12. Doprowadzić naczynie do ciśnienia atmosferycznego. Zatrzymać homogenizator i mie-szać mieszadłem przy 10 obr/min. przez 10 min.

Wyniki badania trwałości klarownego jasnożółtego szamponu zawierającego ketokonazol. Wykonano dwie szarże z niewielką zmianą przy obróbce. Próbki umieszczono w celu badania trwałości.

Numer odniesienia Zmiana procesu Barwa

#780-115 Dodano ketokonazol przy 66°C i pH 8,2 oraz mieszano przez 40 min.

Klarowna jasnożółta

#780-138 Dodano ketokonazol przy 40°C i pH 8,2 oraz mieszano przez 40 min.

Klarowna jasnożółta

Stosując procedurę ogólną i ulepszone procedury opisane powyżej, można wykonać na-stępujące formulacje według niniejszego wynalazku; wszystkie ilości podane poniżej są czę-ściami wagowymi. Formulacje według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu zabu-rzeń takich jak łupież, łojotokowe zapalenie skóry, przy kontroli łuszczycy, przy zmniejszeniu wytwarzania tłuszczu lub łoju na owłosionej skórze głowy i tym podobnych zaburzeniach i niedogodnościach. Formulacje należy stosować miejscowo do części ciała objętych dolegli-wościami w regularnych odstępach czasu, w szczególności od co najmniej raz tygodniowo do około raz dziennie. Korzystnie są one stosowane częściej przy rozpoczęciu leczenia, np. od 4do 7 razy tygodniowo, i rzadziej w późniejszym stadium, gdy uzyskano żądany efekt i należyzapobiec nawrotowi choroby (np. raz lub dwa razy na tydzień).

P r z y k ł a d 1: Formulacje szamponu dla włosów normalnych

Składniki (a) (b)Laureto-siarczan sodu 30,00 30,00

Kokoilosarkozynian sodu 10,00 10,00

Kokamido-MEA 4,00 4,00

187 337 11

Ketokonazol USP 0,50 1,00

Sól pirytionu 0,50 1,00

Distearynian glikolu 1,25 1,25

Polikwatemium-7 1,00 1,00Carbopol™1342 0,60 0,60

EDTA tetrasodowy 0,50 0,50

Olejek zapachowy 0,50 0,50

Chlorek sodu 0,30 0,30

Wodorotlenek sodu 25% 0,92 0,90

Butylowany hydroksytoluen 0,10 0,10

Kwatemium-15 0,05 0,05

Barwniki 0,001 0,001

Woda demineralizowana qs ad 100,000 100,00

Przykład 2: Formulacje szamponu dla włosów tłustychSkładniki (a) (b) (c)

Laureto-siarczan sodu 33,33 33,33 33,33

Kokoilosarkozynian sodu 11,00 11,00 11,00

Kokamido-MEA 4,00 4,00 4,00Ketokonazol USP 0,50 0,75 1,20

Sól pirytionu 0,50 0,25 0,80

Distearynian glikolu 1,25 1,25 1,25

Polikwatemium-7 0,60 0,60 0,60

Carbopol™ 1342 0,75 0,75 0,75

EDTA tetrasodowy 0,50 0,50 0,50

Olejek zapachowy 0,50 0,50 0,50

Chlorek sodu 0,30 0,30 0,30

Wodorotlenek sodu 25% 1,18 1,243 1,18

Butylowany hydroksytoluen 0,10 0,10 0,10

Kwatemium-15 0,05 0,05 0,05

Barwniki 0,0053 0,0053 0,0053

Woda demineralizowana qs ad 100,00 100,00 100,00

12 187 337

P r z y k ł a d 3: Formulacje szamponu dla włosów suchych lub uszkodzonych

Składniki (a) (b) (c)Laureto-siarczan sodu 30,00 30,00 30,00

Kokoilosarkozynian sodu 10,00 10,00 10,00

Kokamido-MEA 4,00 4,00 4,00

Ketokonazol USP 0,75 0,33 1,00

Sól pirytionu 0,25 0,67 1,00

Distearynian glikolu 1,25 1,25 1,25

Polikwatemium-7 5,00 5,00 5,00

Carbopol™ 1342 0,50 0,50 0,50

EDTA tetrasodowy 0,50 0,50 0,50

Olejek zapachowy 0,50 0,50 0,50

Chlorek sodu 0,40 0,40 0,30

Wodorotlenek sodu 25% 0,7333 0,733 1,19

Butylowany hydroksytoluen 0,10 0,10 0,10

Kwaternium-15 0,05 0,05 0,05

Barwniki 0,0018 0,0018 0,0018

Woda demineralizowana qs ad 100,00 100,00 100,00

We wszystkich formulacjach podanych powyżej w przykładach 1-3, zawartość wodoro-tlenku sodu może się nieznacznie zmieniać, by osiągnąć korzystny poziom pH 6,9 do 7,4, i zawar-tość soli (NaCl) może się zmieniać, by uzyskać żądaną lepkość. Formulacje wytworzone we-dług ulepszonego sposobu i w których nie użyto barwników mają białawy wygląd perłowy.

P r z y k ł a d 4: Kombinacja pirytionu cynku i ketokonazolu (Ref #822-076)

Składniki Zawartość, %

Oczyszczona woda 44,30

Laureto-siarczan sodu 15,00

Siarczan laurylowo-sodowy 10,00

Siarczan laurylowo-TEA 12,00

Omadyna cynkowa (48%) 2,10

Ketokonazol 1,00Metyloparaben 0,20

Propyloparaben 0,05Kokamido-MEA 5,00

Distearynian glikolu etylenowego 1,25

Polikwatemium-7 3,00

Imidazolidinylo-mocznik 0,50

187 337 13

Kokamidopropylobetaina 5,00

Kwas cytrynowy 0,35

Substancja zapachowa 0,25

100,00

P r z y k ł a d 5: Kombinacja pirytionu cynku i elubiolu (Ref #822-075)

Składniki Zawartość, %

Oczyszczona woda 44,30

Laureto-siarczan sodu 15,00

Siarczan laurylowo-sodowy 10,00

Siarczan laurylowo-TEA 12,00

Omadyna cynkowa (48%) 2,10

Elubiol 1,00

Metyloparaben 0,20

Propyloparaben 0,05

Kokamido-MEA 5,00

Distearynian glikolu etylenowego 1,25

Polikwaternium-7 3,00

Imidazolidinylo-mocznik 0,50

Kokamidopropylobetaina 5,00

Kwas cytrynowy 0,35

Substancja zapachowa 0,25

100,00

W formulacjach podanych powyżej w przykładach 4 i 5, zawartość kwasu cytrynowego może się nieznacznie zmieniać, by otrzymać korzystny poziom pH 6,9 do 7,4. Formulacje wytworzono według ulepszonego sposobu i mają wygląd biały perłowy.

P r z y k ł a d 6: MIC szamponów względem Pityrosporum ovale i Candida albicans.Szampony z przykładów 4 i 5, gdzie podstawa szamponu nie ma składników aktywnych

i dwie podstawy szamponu, z których każda zawiera jeden z dwóch składników aktywnych, zbadano na ich aktywność in vitro względem pięciu szczepów Pityrosporum ovale numery ATCC 42132, 44337, 44340, 44342 i 44343 i jeden szczep Candida albicans H 29. Szampony rozcieńczono bezpośrednio w pożywce hodowli, agar Diagnostic Sensitivy Test (DST; Oxoid, UK) przy dodaniu Tween 80 (2 ml/l) i monostearynianu glicerylu (2,5 g/l) uzyskując stężenia 0,1 do 40% szamponów w pożywce hodowli. W konsekwencji, wartości minimalne-go stężenia inhibitującego (MIC) odnoszą się do całego szamponu, a nie tylko dla składnika aktywnego (składników aktywnych). MIC jest najniższym stężeniem szamponu przy którym zaobserwowano całkowite inhibitowanie wzrostu. Mikroorganizmy dodano do pożywki aga-rowej w stężeniach 107 komórek/ml (P. ovale) i 106 komórek/ml (C. albicans). Płytki inku- bowano w 37°C i odczytano po 1, 2 i 3 dniach. Wszystkie szampony zbadano podwójnie.

14 187 337

Szampon z przykładu 4 zawierający 1% ketokonazolu i 1% pirytionu cynku (ZPT)

P. ovale ATCC 42132

P. ovale ATCC 44337

P. ovale ATCC 44340

Z1, ovale ATCC 44342

P. ovale ATCC 44343

C. albi-cans H, 29

Szampon bazowy 5,0% 5,0% 5,0% 5,0% 5,0% 5,0%

Szampon bazowy + 1% ketokonazolu

0,5% 0,5% 0,5% 0,5% 0,5% 0,5%

Szampon bazowy + 1% ZPT

2,5% 2,5% 2,5% 2,5% 2,5% 5,0%

Szampon bazowy + 1% ketokonazolu + 1% ZPT

0,1% 0,1% 0,1% 0,1% 0,1% 0,1%

Podstawa zawierająca 1% ketokonazolu + 1% ZPT jest 5 razy bardziej skuteczna niż podstawa z 1% ketokonazolu lub podstawa z 1% ZPT, wskazując na efekt synergistyczny.

Szampon z przykładu 5 zawierający 1% elubiolu i 1% pirytionu cynku (ZPT)

P. ovale ATCC 42132

P. ovale ATCC 44337

P. ovale ATCC 44340

P. ovale ATCC 44342

P. ovale ATCC 44343

C. albi-cans H, 29

Szampon bazowy 5,0% 5,0% 5,0% 5,0% 10,0% 20,0%

Szampon bazowy + 1% elubiolu

1,0% 1,0% 1,0% 1,0% 1,0% 5,0%

Szampon bazowy + 1% ZPT

2,5% 2,5% 2,5% 2,5% 2,5% 5,0%

Szampon bazowy + 1% elubiolu +1% ZPT

0,1% 0,1% 0,1% 0,1% 0,1% 0,1%

Podstawa zawierająca 1% elubiolu + 1% ZPT jest 10 razy bardziej skuteczna niż pod-stawa z 1% elubiolu lub podstawa z 1% ZPT, wskazując na efekt synergistyczny.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.