sabina meloni utic presidio ospedaliero di saronno a.o. ospedale di circolo di busto arsizio
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Sabina MeloniUTIC Presidio Ospedaliero di Saronno
A.O. Ospedale di Circolo di Busto Arsizio
Antiaggreganti e antitromboticiAntiaggreganti piastrinici AntitromboticiAspirinaInibitori recettore P2Y12
Indiretti: Tienopiridine Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel
Diretti: pirimidine Ticagrelor
Inibitore recettore GP IIb IIIaAbcximabTirofibanEptifibatide
Inibitori indiretti della trombina: eparineNon frazionataA basso peso molecolare
Inibitori del fattore XFondaparinux
Inibitori diretti della trombinaBivalirudina
Cascata emocoagulativa:fase di inizio
•Lesione endotelio vasale•Liberazione del fattore tissutale•Formazione del complesso FT-FVIIa•Attivazione di FIX e FX•Legame di FXa a FVa sulla cellula endoteliale
Cascata emocoagulativa:fase di amplificazione
•Il complesso FXa-FVa converte la protrombina in trombina•Attivazione di FVIII, FV, FXI e pastrine•FXIa converte FIX in FIXa•Piastrine attivate legano FVa e il complesso FVIIIa-FIXa•Aggregazione piastrinica
Cascata emocoagulativa:fase di propagazione
•Il complesso FVIIIa-FIXa attiva FX sulle piastrine• FXa e FVa aumentano la conversione di protrombina in trombina•Attivazione del fibrinogeno in fibrina•Formazione del coagulo stabile
Eparina NFEparina BPM
+ Antitrombina III
Eparina NFEparina BPM
+ Antitrombina III
BivalirudinaBivalirudinaFondaparinux
Fondaparinux
TrombinaSerotoninaEpinefrinaCollagene
ADPADP
Attivazione
TXATXA22
ActivatedPlatelet
COXCOX
Degranulazione
Aspirina
Recettore
Gp IIb/IIIa
per ilfibrinogeno
Alle altre piastrine
ClopidogrelPrasugrelTicagrelor
Agonisti piastriniciADPATPserotoninacalciomagnesio
Anti GPIIb IIIa
TXA, thromboxane; PDGF, platelet-derived growth factor.
Recettore P2Y12
•Acido acetilsalicilico•Inibizione della Ciclossigenasi-1 (Cox-1) dose dipendente•Inibizione della sintesi di tromboxano A2 (TxA2)•Ridotta attivazione dei recettori GP IIb IIIa•Inibizione della aggregazione piastrinica (effettiva solo se la sintesi del TXA2 è inibita al 90%)
SCA NSTEMI: riduzione del rischio di eventi cardiovascolari46% di riduzione di infarto, stroke e morte vascolare
SCA STEMI: 23% di riduzione di mortalità a 30 giorni rispetto a placebo (ISIS-2)
•Tienopiridine Profarmaci•Metabolismo epatico e intestinale da diversi isoenzimi del CYP450•Metaboliti attivi legano covalentemente il recettore piastrinico P2Y12•Inibizione irreversibile delle piastrine
Cum
ulati
ve H
azar
d Ra
te
CURE: End Point Primario: Morte Cardiovasculare/ Infarto Miocardico/Stroke
CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR= Riduzione del Rischio Relativon CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502
0.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
Clopidogrel + Aspirina*
3 6 9
Placebo + Aspirina*
Mesi di Follow-up
0 12
20% RRR
95% CI 0.80 (0.72-0.90)p=0.00009†
9.3%(N=582)
11.4%(N=719)
* In associazione alla terapia standard
Giorni di follow-up
Cum
ulati
ve H
azar
d Ra
te
Mehta SR Lancet 2001;358:527-533
End point Composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o rivascolarizzazione urgente del vaso target
0 5 10 15 20 25 30
0.0
0.02
0.04
0.06
0.08
30% RRR
6.4%
4.5%
Clopidogrel+ aspirina*
Placebo + aspirina*
N=2658
95% CI 0.70 (0.56-1.00)p=0.03
(N=86)
(N=59)
PCI= angioplastica coronarica percutaneaCURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR=Riduzione del Rischio Relativo
* In associazione alla terapia standard
Giorni di Follow-up
Cum
ulati
ve H
azar
d Ra
te
0.15
0.10
0.05
0.0
0 100 200 300 400
12.6%
8.8%
N=2658
Clopidogrel+ Aspirina*
Placebo+ Aspirina*
31% RRR
(N=169)
(N=116)
95% CI 0.69 (0.54-0.87)p=0.002
End point Composito di morte cardiovascolare o infarto miocardico dalla randomizzazione alla fine del follow-up
Mehta SR Lancet 2001;358:527-533
PCI=Angioplastica coronarica percutanea; CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR= Riduzione del Rischio Relativo
* In associazione alla terapia standard
2.0%
1.5%1.7%
1.1%
RR 1.3195% CI (1.01-1.70)
RR 1.4895% CI (1.10-1.99)
≤ 30 giorni dopo randomizzazone
> 30 giorni doporandomizzazione
ClopidogrelN=6259
PlaceboN=6303
Perc
ent
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RR=Relative risk
Curva di Kaplan –Meier degli end point primari di efficacia e sicurezza durante tutto il follow-up
End point di efficacia a 15 mesi
End point di sicurezza: Sanguinamenti TIMI a 15 mesi
Efficacia e sicurezza nei diversi sottogruppi
End point primario: morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e Stroke
11,7%
9,8%
RR 16%
HR 0,84 (95% CI 0,77-0,92) p=0,0003
Inic
iden
za c
umul
ativa
de
gli e
nd p
oint
prim
ari
mesi
End point: tempo al primo sanguinamento maggiore
Inci
denz
a cu
mul
ativa
de
i san
guin
amen
ti m
aggi
ori
11,20%
11,58%
HR 1,04 (95% CI 0,95-1,13) p= 0,434
mesi
Farmaco Struttura Profarmaco Legame Emivita Steady-state Picco di inibizione piastrinica
Via e frequenza di sommministrazione
Clopidogrel(Plavix)
Tienopiridina
Si con un metabolita attivo
Irreversibile 6-8 ore 3-7 giorni 4 ore Orale 600 mg bolo 75 mg /die
Prasugrel(Effient)
Tienopiridina
Si con un metabolita attivo
Irreversibile 8 ore 2-4 giorni 2 ore Orale 60 mg bolo10 mg /die
Ticagrelor PirimidinaAnalogo di ATP
No Reversibile 6-12 ore 2-3 giorni 2 ore Orale 180 mg bolo90 mg x 2 /die
Eparina non frazionata Eparina a basso peso molecolareMiscela di mucopolisaccaridi a
diverso peso molecolareLegame indiretto con la
trombina attraverso l’antitrombina III
Elevato legame con le proteine plasmatiche
Azione anticoagulante non prevedibile
Monitoraggio dell’APTTMaggiore rischio emorragico
Polisaccaridi a peso molecolare minore e più costante
20-50% può legare la trombinaAzione anticoagulante più
prevedibileNon necessita di monitoraggioMinore rischio emorragico
PentasaccarideAttivatore della antitrombinaInattivatore indiretto selettivo del fattore XRapporto dose/risposta lineareAttività anticoagulante prevedibile
End Point primario:Morte infarto o ischemia refrattaria a 9 giorni
P= 0,007 perNon inferiorità
End Point primario: Morte a 180 giorni
End Point: infarto miocardico o stroke a 180 giorni
Sanguinamenti maggiori a 9 giorni
Legame diretto alla trombina libera o legata Altamente selettivi e specificiBlocco degli effetti procoagulanti della trombina
Conversione di fibrinogeno in fibrinaAttivazione delle piastrineAttivazione fattori V, VIII e XI procoagulanti
Risposta anticoagulante prevedibile non necessita di titolazione per:Assenza di legame alle proteine Scarsa interazione con farmaci o alimenti
ACUITY—Endpoint composito di ischemia
0
5
10
15
0 5 10 15 20 25 30 35
Cum
ulati
ve E
vent
s (%
)
Giorni dalla randomizzazioneGiorni dalla randomizzazione
EstimateEstimate PP
(log rank)(log rank)7.3%7.3%UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)
Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604)Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 0.370.377.7%7.7%
Bivalirudin alone (N=4612)Bivalirudin alone (N=4612) 0.300.307.8%7.8%
Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16. Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16.
ACUITY—Endpoint sanguinamenti maggiori
0
5
10
15
0 5 10 15 20 25 30 35
Cum
ulati
ve E
vent
s (%
) EstimateEstimate PP
(log rank)(log rank)5.7%5.7%UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)
Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604)Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 0.410.415.3%5.3%
Bivalirudin alone (N=4612Bivalirudin alone (N=4612)) <0.0001<0.00013.0%3.0%
Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16.
Giorni dalla randomizzazioneGiorni dalla randomizzazione
ACUITY — Beneficio clinico netto
0
5
10
15
0 5 10 15 20 25 30 35
Cum
ulati
ve E
vent
s (%
)
EstimateEstimate PP(log rank)(log rank)11.7%11.7%UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)
Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604)Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 0.890.8911.8%11.8%
Bivalirudin alone (N=4612)Bivalirudin alone (N=4612) 0.0140.01410.1%10.1%
Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16. Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16.
Giorni dalla randomizzazioneGiorni dalla randomizzazione
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 3900
4
5
Mor
talit
y (%
)
2
1
ACUITY: Mortatilità a 1 anno
UFH/Enoxaparin + IIb/IIIaBivalirudin + IIb/IIIa
Bivalirudin alone
EstimateP(log rank)
1.4%0.531.6%0.391.6%
—
EstimateP(log rank)
4.4%0.934.2%0.663.8%
1 year
—
p=0.90Bivalirudin+GPI vs. Hep+GPIHR [95% CI] = 0.99 (0.80-1.22)
30 day
3
Bivalirudin alone vs. Hep+GPIHR [95% CI] = 0.95 (0.77-1.18)
Stone GW, ACC 2007 Stone GW, ACC 2007
Giorni dalla randomizzazioneGiorni dalla randomizzazione
SYNERGY
EBPMEBPM
ESSENCEESSENCE
19941994 19951995 19961996 19971997 19981998 19991999 20002000 20022002 20032003 20042004 20052005 2006200620012001
CURECURE
ClopidogrelClopidogrel
Rischio emorragicoRischio emorragico
Rischio IschemicoRischio Ischemico
ANTIANTIGP IIb/IIIaGP IIb/IIIa
PRISM-PLUSPRISM-PLUS
PURSUITPURSUIT
ACUITYTACTICS TIMI-18TACTICS TIMI-18
Invasiva precoceInvasiva precoce
PCIPCI ~ 5% stents~ 5% stents ~85% stents~85% stents Drug-eluting stentsDrug-eluting stents
ISAR-REACT 2
Pietre miliari nella gestione delle SCA
OASIS-5
Fondaparinux Fondaparinux
AntitromboticiAntitrombotici
AntipiastriniciAntipiastrinici
Strategia terapeuticaStrategia terapeutica
EparineEparine
AspirinaAspirina
ConservativaConservativa
ICTUS
BivalirudinaBivalirudina
REPLACE 2REPLACE 2
Adapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, MDAdapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, MDAdapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, MDAdapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, MD
PrasugrelPrasugrel
TicagrelorTicagrelor
20082008
TRITONTRITON
PLATOPLATO
ConclusioniI nuovi antipiastrinici presentano maggiore efficacia
antischemica ma anche maggiore rischio di sanguinamentiI nuovi antitrombotici presentano non inferiorità antischemica
ma minore rischio di sanguinamentiIl loro impiego nelle SCA deve pertanto essere guidato da:
rapporto tra rischio ischemico e rischio emorragico del pazientetipo di trattamento o di procedura che si intende effettuarePer giungere al massimo beneficio clinico per ciascun paziente