Str. 1

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

▲Clozapine, 100 mg, tablete 50 tableta

Ime leka, oblik, jačina i pakovanje

Proizvoñač: Remedica Ltd.

Adresa: Aharnon str., Limassol Industrial Area, Limassol, Kipar

Podnosilac zahteva: Farmalogist d.o.o. Beograd

Adresa: Bulevar Vojvode Mišića 25-27, Beograd

Str. 2

1. IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTI ĆENO IME LEKA (INN)

▲Clozapine, 100 mg, tablete

INN: klozapin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 100 mg klozapina.

Lek sadrži laktozu. Jedna tableta Clozapine 100 mg sadrži 95,5 mg laktoze.

Za kompletnu listu ekscipijenasa, videti odeljak 6.1.

Clozapine može da izazove agranulocitozu. Primenu leka treba ograničiti na pacijente: • sa šizofrenijom, koji ne odgovaraju na primenu ili ne podnose antipsihotičke lekove, ili sa psihozom

kod Parkinsonove bolesti kada druge terapijske strategije nisu bile uspešne (videti odeljak 4.1) • koji imaju normalne inicijalne nalaze leukocita [broj leukocita ≥ 3500/mm3 (3,5x109/L) i apsolutni broj

neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0x109/L)], i • kod kojih se regularno odreñivanje leukocita i apsolutnog broja neutrofila može sprovesti na sledeći

način: jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja terapije, i najmanje jednom na svake 4 nedelje tokom celokupnog narednog perioda lečenja. Sa praćenjem mora da se nastavi tokom celokupnog lečenja i 4 nedelje posle završetka terapije klozapinom.

Potrebno je da se lekar koji propisuje klozapin u potpunosti pridržava bezbednosnih mera koje se zahtevaju. U toku svake konsultacije, potrebno je podsećati pacijenta koji prima klozapin da odmah stupi u kontakt sa svojim lekarom u slučaju početka razvijanja bilo kakvog oblika infekcije. Posebnu pažnju treba obratiti na tegobe slične gripu, kao što su groznica ili gušobolja, kao i na druge dokaze infekcije, koji mogu da ukažu na neutropeniju. Izdavanje Clozapine mora da bude pod striktnim medicinskim nadzorom, u skladu sa zvaničnim preporukama. Miokarditis Primena klozapina je povezana sa povećanjem rizika od miokarditisa, koji je, u retkim slučajevima, bio fatalan. Povećanje rizika od miokarditisa je naizraženije u toku prva 2 meseca terapije. Fatalni slučajevi kardiomiopatije su takoñe retko prijavljivani. Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati kod pacijenata koji dožive perzistentnu tahikardiju u mirovanju, posebno u toku prva 2 meseca lečenja, i/ili palpitacije, aritmije, bol u grudima i druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjiv umor, dispneja, tahipneja), ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda. Ako se posumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, primenu klozapina treba hitno prekinuti, a pacijenta odmah uputiti kardiologu. Pacijente koji razviju miokarditis ili kardiomiopatiju izazvanu klozapinom ne treba ponovo izlagati ovom leku.

Str. 3

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tablete. Izgled tableta: okrugle, blago bikonveksne tablete žute boje koje na jednoj strani imaju unakrsnu podeonu crtu.

4. KLINI ČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Klozapin je indikovan kod pacijenata sa šizofrenijom koji su rezistentni na terapiju, i kod pacijenata sa šizofrenijom koji imaju teške, loše kontrolisane neurološke neželjene reakcije pri primeni drugih antipsihotičkih lekova, uključujući atipične antipsihotike.

Rezistencija na lečenje se definiše kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja uprkos primeni odgovarajućih doza najmanje dva različita antipsihotička leka (uključujući atipičan antipsihotički lek), propisana za odgovarajući period primene.

Klozapin je takoñe indikovan kod psihičkih poremećaja koji se javljaju tokom Parkinsonove bolesti, u slučajevima kada standardna terapija nije bila uspešna.

4.2. Doziranje i način primene

Doziranje se mora prilagoñavati individualno. Kod svakog pacijenta treba primenjivati najmanju efektivnu dozu. Za doze koje se ne mogu postići, ili ih nije praktično postići, sa jednom jačinom, dostupne su druge jačine ovog leka.

Uvoñenje terapije klozapinom treba ograničiti na pacijente koji imaju broj leukocita ≥ 3500/mm3 (3,5x109/L) i apsolutni broj neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0x109/L), u okviru standardizovanih normalnih granica.

Prilagoñavanje doze je indikovano kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji stupaju u farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije sa klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se sledeće doziranje:

Pacijenti sa šizofrenijom rezistentnom na terapiju

Početna terapija: Prvog dana se primenjuje 12,5 mg jednom ili dvaput, a zatim 25 mg jednom ili dvaput drugog dana. Ako se dobro podnosi, dnevna doza se zatim može postepeno povećavati od 25 do 50 mg, u cilju postizanja doznog nivoa do 300 mg/dan u okviru 2 do 3 nedelje terapije. Nakon toga, ukoliko je potrebno, dnevna doza se može dalje povećavati od 50 do 100 mg, u intervalima od pola nedelje ili, bolje, jedne nedelje.

Str. 4

Primena kod starijih: Preporučuje se uvoñenje terapije sa izrazito niskom dozom (12,5 mg jednom u toku prvog dana), sa ograničenjem povećanja doze u narednim primenama leka na 25 mg/dan.

Primena kod dece i adolescenata: Ne preporučuje se primena klozapina kod dece i adolescenata mlañih od 16 godina, usled nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti. Kod ove grupe pacijenata lek ne treba primenjivati sve dok dodatni podaci ne budu dostupni.

Raspon terapijskih doza: Kod većine pacijenata, antipsihotička efikasnost se može očekivati sa 200 do 450 mg/dan, primenjeno u podeljenim dozama. Ukupna dnevna doza se može podeliti neravnomerno, sa većom dozom primenjenom pred spavanje. Za dozu održavanja, videti tekst ispod.

Maksimalna doza: Za postizanje pune terapijske koristi, mali broj pacijenata može da zahteva veće doze, u tom slučaju se oprezno povećava doza (ne više od 100 mg) sve do 900 mg/dan. Treba imati u vidu mogućnost povećanja neželjenih reakcija (posebno konvulzija) koje se javljaju pri dozama većim od 450 mg/dan.

Doza održavanja: Nakon dostizanja maksimalne terapijske koristi, mnogi pacijenti se mogu efektivno održavati na nižim dozama. Preporučuje se pažljiva nishodna titracija. Terapija treba da se održava tokom najmanje 6 meseci. Ako dnevna doza ne prevazilazi 200 mg, primena jedne dnevne doze, uveče, može da bude odgovarajuća.

Završetak terapije:

U slučaju planiranog završetka lečenja klozapinom, preporučuje se postepeno smanjenje doze tokom perioda od 1 do 2 nedelje. Ako je neophodno naglo obustavljanje (npr. zbog leukopenije), pacijenta treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti ponovne pojave neželjenih reakcija (videti odeljak 4.4).

Ponovno uvoñene terapije:

Kod pacijenata kod kojih je interval od poslednje doze duži od 2 dana, terapiju treba ponovo otpočeti sa dozom od 12,5 mg jednom ili dvaput prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, može da bude podesno brže titriranje doze do terapijskog nivoa nego što se preporučuje za inicijalno uvoñenje leka. Meñutim, kod pacijenata koji su prethodno doživeli respiratorni ili srčani zastoj u toku inicijalnog doziranja (videti odeljak 4.4), a zatim je bilo moguće uspešno titriranje do terapijske doze, ponovljenu titraciju treba sprovesti sa izuzetnim oprezom.

Prevoñenje sa prethodne antipsihotičke terapije na Clozapine:

Generalno se preporučuje da klozapin ne treba kombinovati sa drugim antipsihoticima. Kada je potrebno uvoñenje klozapina kod pacijenta koji već prima oralnu antipsihotičku terapiju, preporučuje se prethodno obustavljanje primene drugog antipsihotika postepenim smanjivanjem doze.

Psihički poremećaji koji se javljaju u toku Parkinsonove bolesti, u slučajevima kada je standardna terapija bila neuspešna

Početna doza ne sme da preñe 12,5 mg/dan, i uzima se uveče. Svako naredno povećavanje doze mora da bude u koracima od 12,5 mg, sa maksimalno dva povećanja u toku jedne nedelje, do maksimalnih 50 mg, doze koja se ne sme dostići pre kraja druge nedelje. Po mogućstvu, ukupnu dnevnu dozu treba primeniti kao pojedinačnu dozu uveče.

Str. 5

Srednja efektivna doza je obično izmeñu 25 i 37,5 mg/dan. U slučaju da terapija sa dozom od 50 mg, tokom najmanje jedne nedelje ne uspe da ostvari zadovoljavajući terapijski odgovor, doza se može pažljivo povećavati i to 12,5 mg nedeljno.

Doza od 50 mg/dan može da se prekorači samo u izuzetnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg/dan se ne sme nikada prekoračiti.

Povećavanje doze treba ograničiti ili izbeći u slučaju pojave ortostatske hipotenzije, preterane sedacije ili konfuzije. Tokom prvih nedelja terapije je potrebno praćenje krvnog pritiska.

Kada se postigla puna remisija psihičkih simptoma u toku najmanje 2 nedelje, moguće je pojačanje anti-parkinsonske terapije, ukoliko je indikovano na osnovu motornog statusa. Ako ovakav pristup dovede do ponovne pojave psihičkih simptoma, moguće je povećanje doze klozapina od 12,5 mg nedeljno, do maksimuma od 100 mg/dan, primenjeno u jednoj ili dve podeljene doze (videti tekst iznad).

Završetak terapije: Preporučuje se postepeno smanjivanje doze od po 12,5 mg u periodu od najmanje jedne nedelje, a po mogućnosti dve nedelje.

Terapija se mora odmah obustaviti u slučaju neutropenije ili agranulocitoze, kako je navedeno u odeljku 4.4. U takvoj situaciji, od suštinskog značaja je pažljivo psihijatrijsko praćenje, budući da se simptomi mogu brzo vratiti.

4.3. Kontraindikacije

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji od ekscipijenasa (videti odeljak 6.1).

• Pacijenti koji se ne mogu podvrgavati stalnom testiranju krvi.

• Toksična ili idiosinkrazijska granulocitopenija/agranulocitoza u anamnezi (sa izuzetkom granulocitopenije/agranulocitoze izazvane prethodnom hemioterapijom.

• Agranulocitoza izazvana klozapinom u anamnezi.

• Oštećenje funkcije kostne srži.

• Nekontrolisana epilepsija.

• Alkoholna i druge toksične psihoze, intoksikacija lekovima, komatozna stanja.

• Cirkulatorni kolaps i/ili depresija CNS-a, bez obzira na uzrok.

• Teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis).

• Aktivna bolest jetre povezana sa mučninom, anoreksijom ili žuticom; progresivna bolest jetre, insuficijencija jetre.

• Paralitički ileus.

• Terapija klozapinom ne sme da se uvodi uporedo sa lekovima za koje je poznato da imaju značajan potencijal da izaziva agranulocitozu; uporednu primenu depo antipsihotika treba obeshrabrivati.

Str. 6

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Clozapine može da izazove agranulocitozu. Učestalost agranulocitoze i stopa smrtnosti kod pacijenata kod kojih se razvije agranulocitoza značajno su smanjeni od uvoñenja praćenja broja leukocita i apsolutnog broja neutrofila. Sledeće mere opreza su shodno tome obavezne i treba ih sprovoditi u skladu sa zvaničnim preporukama. Zbog rizika povezanih sa klozapinom, primenu leka treba ograničiti na pacijente kod kojih je terapija indikovana na način naveden u odeljku 4.1. i:

• koji imaju normalne inicijalne nalaze leukocita [broj leukocita ≥ 3500/mm3 (3,5x109/L) i apsolutni broj neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0x109/L)], i

• kod kojih se regularno brojanje leukocita i apsolutnog neutrofila može sprovesti jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja terapije, i najmanje jednom na svake 4 nedelje tokom celokupnog narednog perioda lečenja. Sa praćenjem mora da se nastavi tokom celokupnog lečenja i tokom 4 nedelje nakon kompletnog obustavljanja klozapina.

Pre uvoñenja klozapina u terapiju, od pacijenata treba uzeti krv na analizu (videti „agranulocitoza“), uzeti anamnezu i uraditi fizikalni pregled. Pacijente sa bolestima srca u anamnezi ili abnormalnim srčanim nalazom na fizikalnom pregledu treba uputiti lekaru specijalisti na dalja ispitivanja, koja mogu da uključe EKG, i takve pacijente treba lečiti samo ako očekivana korist jasno prevazilazi rizike (videti odeljak 4.3). Lekar koji propisuje lek treba da razmotri snimanje EKG-a pre terapije. Potreban je dodatni oprez kod pacijenata sa kardiovaskularnom bolešću ili slučajevima produženja QT intervala u porodičnoj anamnezi. Uporednu primenu neuroleptičkih lekova treba izbegavati. Sa nekim atipičnim antipsihoticima zapaženo je približno trostruko povećanje cerebrovaskularnih neželjenih dogañaja u randomizovanim placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa populacijom sa demencijom. Mehanizam ovog povećanja rizika nije poznat. Ne može se isključiti povećanje rizika sa drugim antipsihoticima ili drugim populacijama pacijenata. Clozapine treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Lekari koji propisuju lek treba da se u potpunosti pridržavaju zahtevanih mera bezbednosti.

Pre uvoñenja terapije, lekari moraju da budu sigurni da pacijent nije prethodno doživeo neželjenu hematološku reakciju na klozapin koja je zahtevala obustavljanje leka. Ne treba propisivati recepte za periode duže od intervala izmeñu dve analize krvi.

Neposredno obustavljanje klozapina je neophodno ukoliko je ili broj leukocita manji od 3000/mm3 (3,0x109/L) ili apsolutni broj neutrofila manji od 1500/mm3 (1,5x109/L), u bilo kom trentuku tokom terapije klozapinom. Pacijenti kod kojih je Clozapine obustavljen usled deficijencije bilo leukocita bilo apsolutnog broja neutrofila ne smeju biti ponovno izlagani klozapinu. U toku svake konsultacije, potrebno je podsećati pacijenta koji prima klozapin da odmah stupi u kontakt sa svojim lekarom u slučaju početka razvijanja bilo kakvog oblika infekcije. Posebnu pažnju treba obratiti na tegobe slične gripu, kao što je groznica ili gušobolja, kao i na druge dokaze infekcije, koji mogu da ukažu na neutropeniju. Pacijente i njihove negovatelje treba obavestiti da, u slučaju bilo kog od ovih simptoma, treba odmah dati krv na analizu. Leka koji propisuje lek se podstiče da održava arhivu sa rezultatima analize krvi za sve pacijente, kao i da preduzme sve neophodne korake za sprečavanje ovih pacijenata od slučajnog ponovnog susretanja sa klozapinom u budućnosti. Pacijente sa primarnim poremećajima kostne srži u anamnezi treba lečiti klozapinom samo ukoliko korist prevazilazi rizik. Pre uvoñenja klozapina, ove pacijente treba pažljivo da ispita hematolog. Pacijente koji imaju nizak broj leukocita usled benigne etničke neutropenije treba posebno razmotriti, i kod njih se klozapin može uvesti nakon dobijanja saglasnosti hematologa.

Str. 7

Praćenje broja leukocita i apsolutnog broja neutrofila

U okviru 10 dana pre otpočinjanja terapije klozapinom treba odrediti broj leukocita i diferencijalnu krvnu sliku, kako bi se obezbedilo da samo pacijenti sa normalnim brojem leukocita i apsolutnim brojem neutrofila [broj leukocita ≥ 3500/mm3 (3,5x109/L) i apsolutni broj neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0x109/L)] dobijaju lek. Nakon uvoñenja Clozapine u terapiju broj leukocita i apsolutni broj neutrofila se moraju pratiti jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja terapije, i najmanje jednom na svake 4 nedelje tokom celokupnog narednog perioda lečenja.

Sa praćenjem se mora nastaviti tokom celokupnog lečenja i 4 nedelje nakon kompletnog obustavljanja terapije klozapinom, ili do postizanja hematološkog oporavka (videti tekst ispod Smanjenje leukocita/apsolutnog broja neutrofila). U toku svake konsultacije, potrebno je podsećati pacijenta koji prima klozapin da odmah stupi u kontakt sa svojim lekarom u slučaju bilo kakvog oblika infekcije, groznice, gušobolje ili drugih simptoma sličnih gripu. Ako se jave simptomi ili znakovi infekcije, treba odmah odrediti broj leukocita i diferencijalnu krvnu sliku.

Smanjenje broja leukocita/apsolutnog broja neutrofila

Ako tokom primene klozapina doñe do smanjenja broja leukocita na nivo izmeñu 3500/mm3 (3,5x109/L) i 3000/mm3 (3,0x109/L), ili apsolutnog broja neutrofila na nivo izmeñu 2000/mm3 (2,0x109/L) i 1500/mm3 (1,5x109/L), potrebno je sprovoditi hematološko praćenje najmanje dvaput nedeljno, sve dok se broj leukocita i apsolutni broj neutrofila ne stabilizuju u rasponu 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/L), odnosno 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/L), ili više.

Trenutno obustavljanje terapije klozapinom je neophodno ukoliko je ili broj leukocita manji od 3000/mm3 (3,0x109/L) ili apsolutni broj neutrofila manji od 1500/mm3 (1,5x109/L), u bilo kom trenutku tokom terapije klozapinom. Nakon toga treba svakodnevno odreñivati broj leukocita i diferencijalnu krvnu sliku, i kod pacijenta pratiti pojavu simptoma sličnih gripu ili drugih simptoma koji ukazuju na infekciju. Preporučuje se potvrñivanje hematoloških vrednosti odreñivanjem krvne slike dva dana zaredom; meñutim, Clozapine treba obustaviti odmah nakon prvog niskog rezultata.

Nakon obustavljanja klozapina, zahteva se sledeće hematološko praćenje do postizanja hematološkog oporavka.

Tabela 1

Broj krvnih ćelija

leukociti/mm3 (/L) neutrofili/mm3 (/L)

≥3500 (≥3,5x109) ≥2000 (≥2,0x109) Nastaviti terapiju klozapinom

3000-3500 (3,0x109 -3,5x109)

1500-2000 (1,5x109 -2,0x109)

Nastaviti terapiju klozapinom i uzorkovati krv dvaput nedeljno do stabilizacije ili porasta broja ćelija

<3000 (<3,0x109) <1500 (<1,5x109) Odmah obustaviti primenu klozapina, uzorkovati krv svakodnevno do povlačenja hematološke abnormalnosti, pratiti pojavu infekcije. Ne izlagati ponovo pacijenta klozapinu.

Str. 8

Ako je obustavljena primena klozapina, a doñe do daljeg pada broja leukocita na ispod 2000/mm3 (2,0x109/L), ili pada apsolutnog broja neutrofila na ispod 1000/mm3 (1,0x109/L), kontrolom ovog stanja mora da upravlja iskusan hematolog.

Obustavljanje terapije zbog hematoloških razloga

Pacijenti kod kojih je primena klozapina obustavljena usled deficijencije leukocita ili neutrofila (videti tekst iznad) ne smeju biti ponovi izlagani klozapinu.

Lekar koji propisuje lek se podstiče da održava arhivu sa rezultatima analize krvi za sve pacijente, kao i da preduzme sve neophodne korake za sprečavanje ovih pacijenata od slučajnog ponovnog susretanja sa klozapinom u budućnosti.

Obustavljanje terapije iz drugih razloga

Kod pacijenata koji su primali Clozapine duže od 18 nedelja, ako je terapija prekinuta duže od 3 dana ali kraće od 4 nedelje potrebno je nedeljno praćenje broja leukocita i neutrofila tokom 6 nedelja. Ako nema hematoloških abnormalnosti, može se ponovo uspostaviti praćenje u intervalima koji nisu duži od 4 nedelje. Ukoliko je primena klozapina bila prekinuta na 4 nedelje ili duže, zahteva se nedeljno praćenje tokom narednih 18 nedelja terapije, a doza treba da se re-titrira (videti odeljak 4.2).

Druge mere opreza

U slučaju eozinofilije, preporučuje se obustavljanje klozapina ukoliko broj eozinofila poraste na više od 3000/mm3 (3,0x109/L); terapiju treba ponovo uvesti tek kada broj eozinofila padne na ispod 1000/mm3 (1,0x109/L).

U slučaju trombocitopenije, preporučuje se obustavljanje klozapina ukoliko broj trombocita padne na ispod 50000/mm3 (50x109/L).

Clozapine sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lek.

Tokom primene klozapina može da se razvije ortostatska hipotenzija, sa sinkopom ili bez nje. Retko, kolaps može da bude produbljen i praćen srčanim i/ili respiratornim zastojem. Veća je verovatnoća javljanja takvih dogañaja ukoliko se uporedo primenjuju benzodiazepini ili neki drugi psihotropni lekovi (videti odeljak 4.6), kao i tokom inicijalne titracije, povezano sa brzom eskalacijom doze; u vrlo retkim slučajevima ovi dogañaji mogu da se jave nakon primene prve doze. Prema tome, zahteva se brižljiv medicinski nadzor pacijenata koji započinju terapiju klozapinom. Tokom prvih nedelja primene klozapina kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću neophodno je merenje krvnog pritiska u stajaćem i ležećem položaju.

Analiza podataka o bezbednosti leka sugeriše da je primena klozapina povezana sa povećanjem rizika od miokarditisa , posebno tokom, prva dva meseca terapije (meñutim nije limitirana samo na prva dva meseca) . Pojedini slučajevi miokarditisa su bili fatalni. Perikarditis/perikardna efuzija i kardiomiopatija su takoñe prijavljivani i povezivani sa primenom klozapina; ove prijave su takoñe uključivale fatalne ishode. Miokarditis ili kardiomiopatija treba da budu suspektni kod pacijenata koji doživljavaju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, posebno tokom prva dva meseca terapije, i/ili palpitacije, aritmije, bol u grudima i druge znake i simptome

Str. 9

srčane insuficijencije (npr. neobjašnjivi umor, dispneja, tahikardija), ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu dodatno biti prisutni uključuju simptome slične gripu. Ako su miokarditis ili kardiomiopatija suspektni, terapiju klozapinom treba hitno prekinuti, a pacijenta odmah uputiti kardiologu. Pacijente koji razviju miokarditis ili kardiomiopatiju izazvanu klozapinom ne treba ponovo izlagati ovom leku.

Tokom primene klozapina je potrebno blisko praćenje pacijenata sa epilepsijom u anamnezi, budući da su prijavljivane dozno-zavisne konvulzije. U takvim slučajevima treba smanjiti dozu (videti odeljak 4.2) i, ukoliko je neophodno, uvesti anti-konvulzivnu terapiju.

Pacijenti sa postojećim stabilnim poremećajima jetre mogu da primaju Clozapine, s tim da se zahteva regularno testiranje funkcije jetre. Funkcionalni testovi jetre treba da se sprovedu kod pacijenata kod kojih se tokom primene klozapina razviju simptomi moguće disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija. Ukoliko je povećanje vrednosti enzima klinički značajno (više od 3 puta iznad normalnih vrednosti), ili ako se jave simptomi žutice, primena klozapina se mora obustaviti. Lek se može uvesti (videti „Ponovno uvoñenje terapije“ u odeljku 4.2) samo kada se normalizuju vrednosti enzima jetre. U takvim slučajevima, potrebno je strogo praćenje funkcije jetre nakon ponovnog uvoñenja leka.

Clozapine ispoljava antiholinergičku aktivnost, koja može dovesti do neželjenih efekata u celom organizmu. Brižljiv nadzor je indikovan u slučaju prisustva uvećanja prostate i glaukoma zatvorenog ugla. Verovatno je usled svojih antiholinergičkih osobina, klozapin povezivana sa različitim stepenima oštećenja peristaltike creva, u rasponu od konstipacije do intestinalne opstrukcije, fekalne impakcije i paralitičkog ileusa (videti odeljak 4.8). U retkim prilikama, ovi slučajevi su bili fatalni. Poseban nadzor je potreban kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove za koje se zna da mogu da izazovu konstipaciju (posebno, one sa antiholinergičkim osobinama, kao što su neki antipsihotici, antidepresivi i antiparkinsonici), imaju bolest debelog creva ili su imali hirušku intervenciju donjeg abdomena, budući da ove okolnosti mogu da pogoršaju situaciju. Od vitalnog značaja je prepoznavanje i aktivno tretiranje konstipacije.

Tokom terapije klozapinom, pacijenti mogu da dožive prolazna povećanja temperature iznad 38 °C, sa maksimalnom učestalošću tokom prve 3 nedelje lečenja. Ova groznica je generalno benigna. Povremeno, može biti povezana sa povećanjem ili smanjenjem broja leukocita. Pacijente sa groznicom treba pažljivo ispitati kako bi se isključila mogućnost postojanja infekcije ili razvoja agranulocitoze. U prisustvu izražene groznice, mora se razmotriti mogućnost razvoja neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).

Oštećenje tolerancije glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetes melitusa prijavljivani su, retko, tokom lečenja klozapinom. Mehanizam ove moguće povezanosti nije još utvrñen. Slučajevi teške hiperglikemije sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom prijavljivani su vrlo retko kod pacijenata koji nisu imali hiperglikemiju u anamnezi, od kojih su neki bili fatalni. Kada su podaci praćenja pacijenata postali dostupni, obustavljanje klozapina je većinom dovodilo do povlačenja oštećenja tolerancije glukoze, a ponovno uvoñenje klozapina je dovodilo do ponovnog javljanja oštećenja. Treba razmotriti obustavljanje klozapina kod pacijenata kod kojih aktivna medicinska kontrola hiperglikemije nije bila uspešna.

S obzirom na to da klozapin može biti povezan sa tromboembolizmom, treba izbegavati imobilizaciju pacijenata.

Prijavljivane su akutne reakcije nakon naglog prekida primene klozapina i zato se preporučuje postepeno obustavljanje leka. Ako je neophodno naglo prekidanje terapije (npr. zbog leukopenije), potrebno je da se kod pacijenta pažljivo prati pojava psihotičkih simptoma i simptoma vezanih za holinergičku aktivaciju, kao što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i dijareja.

Str. 10

U randomizovanim placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u populaciji sa demencijom, sa pojedinim atipičnim antipsihoticima je utvrñeno približno trostruko povećanje rizika od cerebrovaskularnih neželjenih dogañaja. Nije poznat mehanizam ovog povećanja rizika. Ne može se isključiti mogućnost povećanja rizika sa drugim antipsihoticima ili u drugim populacijama pacijenata. Klozapin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa faktorima rizika za moždani udar. Primena klozapina nije ispitivana kod pacijenata sa demencijom i stoga se ne preporučuje u ovoj populaciji pacijenata.

Kao i sa drugim antipsihoticima, savetuje se oprez kod pacijenata sa poznatom kardiovaskularnom bolešću ili porodičnom istorijom produženja QT intervala.

Kao i sa drugim antipsihoticima, potrebno je primeniti oprez kada se klozapin propisuje sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval.

Primena kod starijih osoba

Kod starijih pacijenata, preporučuje se uvoñenje terapije sa nižim dozama (videti odeljak 4.2).

Sa klozapinom se može javiti ortostatska hipotenzija i bilo je prijava tahikardije, koja može da se održava. Stariji pacijenti, posebno oni sa kompromitovanom kardiovaskularnom funkcijom, mogu da budu prijemčiviji za ove efekte.

Osim toga, stariji pacijenti mogu da budu posebno prijemčivi za antiholinergičke efekte klozapina, kao što su retencija urina i konstipacija.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Kontraindikacije pri istovremenoj primeni

Lekovi za koje je poznato da imaju izražen potencijal depresije funkcije kostne srži ne treba da se primenjuju zajedno sa klozapinom (videti odeljak 4.3).

Depo antipsihotici dugog dejstva (koji imaju mijelosupresivni potencijal) ne treba da se primenjuju zajedno sa klozapinom zato što ne mogu brzo da se odstrane iz organizma u situacijama gde to može biti neophodno, kao što je neutropenija (videti odeljak 4.3).

Alkohol ne treba primenjivati zajedno sa klozapinom zbog mogućeg povećanja sedacije.

Mere opreza uključujući prilagoñavanje doze

Clozapine može da poveća centralne efekte depresora CNS-a kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Poseban oprez se preporučuje kada se Clozapine uvodi kod pacijenata koji primaju benzodiazepin ili neki drugi psihotropni lek. Ovi pacijenti mogu da imaju povećani rizik od cirkulatornog kolapsa koji, u retkim slučajevima, može da bude produbljen i da dovede do srčanog i/ili respiratornog zastoja. Nije jasno da li je moguća prevencija srčanog ili respiratornog kolapsa prilagoñavanjem doze.

Zbog mogućih aditivnih efekata, oprez je od esencijalnog značaja pri istovremenoj primeni lekova koji ispoljavaju antiholinergičke, hipotenzivne, ili respiratorne depresorne efekte.

Str. 11

Zahvaljujući svojim anti α-adrenergičkim osobinama, Clozapine može da smanji hipertenzivni efekat noradrenalina ili drugih predominantno α-adrenergičkih lekova, i da okrene presorni efekat epinefrina.

Istovremena primena lekova za koje je poznato da inhibiraju aktivnost pojedinih izoenzima citohroma P450 može da poveća koncentraciju klozapina, i može da bude neophodno smanjenje doze u cilju prevencije neželjenih efekata. Ovo je posebno važno za inhibitore CYP 1A2 kao što su kofein (videti ispod) i selektivni inhibitor preuzimanja serotonina fluvoksamin. Neki drugi inhibitori preuzimanja serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin i u najmanjem stepenu sertralin inhibiraju CYP 2D6 i, posledično, značajne farmakokinetičke interakcije sa klozapinom su manje verovatne. Slično, farmakokinetičke interakcije sa inhibitorima CYP 3A4, kao što su azolni antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze nisu verovatne, iako su pojedinačno bile prijavljivane. Budući da unošenje kofeina povećava koncentraciju klozapina u plazmi, a 5-dnevni period bez kofeina smanjuje ovu koncentraciju za skoro 50%, promene u navikama vezanim za unošenje pića sa kofeinom mogu da zahtevaju prilagoñavanje doziranja klozapina. U slučaju naglog prekida pušenja, može doći do porasta koncentracije kofeina u plazmi i povećanja neželjenih efekata.

Postoje prijave o interakciji izmeñu citaloprama i klozapina, koja može da poveća rizik od neželjenih dogañaja povezanih sa klozapinom. Priroda ove interakcije nije u potpunosti razjašnjena.

Istovremena primena lekova za koje je poznato da indukuju enzime citohroma P450 može da smanji nivo klozapina u plazmi, što vodi smanjenju efikasnosti. Lekovi za koje se zna da indukuju aktivnost enzima citohroma P450 i za koje postoje izveštaji o interakciji sa klozapinom uključuju, na primer, karbamazepin (ne treba da se primenjuje zajedno sa klozapinom, zbog mijelosupresivnog potencijala), feniton i rifampicin.

Poznati induktori CYP1A2 (npr. omeprazol) mogu dovesti do smanjenja nivoa klozapina. Pri istovremennoj primeni sa ovim lekovima treba razmotriti mogućnost smanjenja efikasnosti klozapina.

Drugo

Istovremena primena litijuma ili drugih centralno aktivnih lekova može da poveća rizik od razvoja neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).

Postoje retki, ali ozbiljni izveštaji o konvulzivnim napadima, uključujući pojavu napada kod pacijenata koji nemaju epilepsiju, kao i izolovani slučajevi delirijuma kada je klozapin primenjivan zajedno sa valproinskom kiselinom. Moguće je da su ovi efekti posledica farmakodinamske interakcije, čiji mehanizam nije odreñen.

Oprez je potreban kod pacijenata koji istovremeno primaju druge lekove koji su ili inhibitori ili induktori izoenzima citohroma P450. Do sada nisu zapažene klinički relevantne interakcije sa tricikličnim antidepresivima, fenotiazinima i antiaritmicima tipa 1c, za koje je poznato da se vezuju za citohrom P450 2D6.

Kao i sa drugim antipsihoticima, potrebno je primeniti oprez kada se klozapin propisuje sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval, ili izazivaju imbalans elektolita.

Prikaz interakcija sa drugim lekovima za koje se smatra da su najvažnije za klozapin dat je ispod u Tabeli 1 (lista nije sveobuhvatna).

Tabela 2: Popis najvažnijih interakcija klozapina sa drugim lekovima

Str. 12

Lek Interakcije Komentar

Supresori kostne srži (npr. karbamazepin, hloramfenikol, sulfonamidi (npr. ko-trimoksazol), pirazolonski analgetici (npr. fenilbutazon), penicilamin, citotoksični lekovi i depo injekcije antipsihotika dugog dejstva

Interakcija koja povećava rizik i/ili težinu supresije kostne srži

Clozapine ne treba da se koristi uporedno sa drugim lekovima koji imaju dobro poznatu mogućnost supresije funkcije kostne srži (videti odeljak 4.3)

Benzodiazepini Istovremena primena može da poveća rizik od cirkulatornog kolapsa, koji može dovesti do srčanog i/ili respiratornog zastoja

Iako je pojava ovog efekta retka, potreban je oprez kad se ovi lekovi koriste zajedno. Izveštaji ukazuju da je veća verovatnoća pojave respiratorne depresije i kolapsa na početku primene ove kombinacije ili kada se klozapin uvodi na postojeći režim primene benzodiazepina

Antiholinergici Clozapine potencira dejstvo ovih lekova usled aditivne antiholinergičke aktivnosti

Pratiti kod pacijenata pojavu antiholinergičkih neželjenih efekata, npr. konstipacije, posebno kada se antiholinergici koriste za kontrolu hipersalivacije

Antihipertenzivi Clozapine može da potencira hipotenzivne efekte ovih lekova usled simpatomimetičkog antagonističkog dejstva.

Savetuje se oprez ako se klozapin koristi istovremeno sa antihipertenzivnim lekovima. Pacijente treba savetovati o riziku od hipotenzije, posebno tokom perioda inicijalne titracije doze.

Alkohol, MAO inhibitori, CNS depresori, uključujući narkotike i benzodiazepine

Pojačani centralni efekti. Aditivna CNS-depresija i kognitivne i motorne karakteristike interferiraju kada se koriste u kombinaciji sa ovim lekovima

Savetuje se oprez ako se klozapin koristi uporedo sa drugim lekovima koji deluju na CNS. Pacijente treba savetovati o mogućim aditivnim sedativnim efektima i preporučiti im da ne voze i ne upravljaju mašinama

Lekovi koji se u velikom stepenu vezuju za proteine (npr. varfarin i digoksin)

Clozapine može da poveća koncentraciju ovih lekova u plazmi usled istiskivanja sa protein plazme

Kod pacijenata treba pratiti pojavu neželjenih efekata povezanih sa ovim lekovima, i po potrebi prilagoditi doziranje lekova koji se vezuju za proteine plazme

Fenitoin Dodavanje fenitoina na režim Ako se fenitoin mora koristiti, kod

Str. 13

doziranja klozapina može da izazove smanjenje koncentracije klozapina u plazmi

pacijenta treba brižljivo pratiti moguću pojavu pogoršanja ili vraćanja psihičkih simptoma

Litijum Istovremena primena može da poveća rizik od razvoja neuroleptičkog malignog sindroma (NMS)

Pratiti znake i simptome NMS

Supstance koje indukuju CYP1A2 (npr. omeprazol)

Istovremena primena može da izazove smanjenje koncentracije klozapina u plazmi

Treba uzeti u obzir mogućnost za smanjenje efikasnosti klozapina

Supstance koje inhibišu CYP1A2 (npr. fluvoksamin, kafein, ciprofloksacin)

Istovremena primena može da izazove povećanje koncentracije klozapina u plazmi

Mogućnost za povećanje neželjenih efekata. Osim toga, potrebno je voditi računa po prekidu istovremene primene lekova koji inhibiraju CYP1A2, jer će doći do smanjenja koncentracije klozapina

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Za klozapin postoje samo ograničeni klinički podaci o izloženosti u trudnoći. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte u odnosu na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, parturiciju ili postnatalni razvoj. (videti odeljak 5.3). Potreban je oprez pri propisivanju leka trudnicama.

Laktacija

Ispitivanja na životinjama sugerišu da se klozapin izlučuje majčinim mlekom i deluje na dojenče; prema tome, majke koje primaju klozapin ne treba da doje.

Žene u reproduktivnom periodu

Kao rezultat prevoñenja sa drugih antipsihotika na klozapin može da se javi povratak normalne menstruacije. Prema tome, moraju se obezbediti adekvatne kontraceptivne mere kod žena sa potencijalom rañanja.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Svojstvo klozapina je da izaziva sedaciju i smanjuje prag za konvulzivni napad, posebno tokom prvih nedelja terapije. Usled snažnog uticaja leka na psihofizičke sposobnosti, za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima ni rad sa mašinama.

Str. 14

4.8. Neželjena dejstva

U najvećem delu, profil neželjenih dejstava klozapina se može predvideti na osnovu njegovih farmakoloških osobina. Važan izuzetak je njegova sklonost da izazove agranulocitozu (videti odeljak 4.4). Usled ovog rizika, njegova primena se ograničava na šizofreniju rezistentnu na terapiju i na psihozu koja se javlja tokom razvoja Parkinsonove bolesti, u slučajevima kada standardna terapija nije dala rezultate. Dok je praćenje krvne slike esencijalan deo nadzora pacijenta koji prima klozapin, lekar treba da bude svestan drugih retkih, ali ozbiljnih, neželjenih efekata, koji se u ranim stadijumima mogu dijagnostikovati samo pažljivim praćenjem i direktnim ispitivanjem pacijenta, a u cilju prevencije morbiditeta i mortaliteta.

Krv i limfni sistem

Lečenje klozapinom nosi inherentan rizik od razvoja granulocitopenije i agranulocitoze. Iako je generalno reverzibilna po obustavljanju terapije, agranulocitoza može dovesti do sepse i fatalnog ishoda. Budući da je neposredno obustavljanje leka neophodno u cilju prevencije razvoja agranulocitoze koja ugrožava život, praćenje broja leukocita je obavezno (videti odeljak 4.4). Tabela 3 ispod sumarno prikazuje procenjenu incidenciju agranulocitoze za pojedine terapije klozapinom.

Tabela 3:Procenjena incidencija agranulocitoze1

Period terapije Incidencija agranulocitoze na 100.000 pacijent-nedelja2 praćenja

Nedelje 0-18 32,0

Nedelje 19-52 2,3

Nedelja 53 i dalje 1,8

1 Iz podataka dobijenih prema UK Clozaril Patient Monitoring Service celo-životnom registrovanom iskustvu u periodu 1989 i 2001.

2 Pacijent-vreme je suma individualnih jedinica vremena kome su pacijenti u registru bili izloženi klozapinu pre pojave agranulocitoze. Na primer, 100.000 pacijent-nedelja bi moglo da se isprati kod 1.000 pacijenata koji su bili u registru tokom 100 nedelja (100*1000=100.000), ili kod 200 pacijenata koji su bili u registru 500 nedelja (200*500=100.000) pre pojave agranulocitoze.

Kumulativna incidenca prema UK Clozaril Patient Monitoring Service celo-životnom registrovanom iskustvu (0 – 11,6 godina izmeñu 1989 i 2001) iznosi 0,78%. Većina slučajeva (približno 70%) javlja se u toku prvih 18 nedelja terapije.

Str. 15

Metabolički poremećaji i poremećaji ishrane

Tokom terapije klozapinom retko su prijavljivani oštećenje tolerancije glukoze i/ili razvoj pogoršanja dijabetes melitusa. U vrlo retkim prilikama, kod pacijenata na terapiji klozapinom, koji nisu imali istoriju hiperglikemije, prijavljivana je teška hiperglikemija, koja je ponekad vodila do ketoacidoze/hiperosmolarne kome. Koncentracija glukoze se normalizovala po obustavljanju klozapina kod većine pacijenata, a u retkim slučajevima hiperglikemija se vraćala po ponovnom uvoñenju leka. Iako je većina pacijenata imala faktore rizika za pojavu dijabetes melitusa nezavisnog od insulin, hiperglikemija je takoñe dokumentovana i kod pacijenata bez poznatih faktora rizika (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Vrlo često zapažani neželjeni efekti obuhvataju pospanost/sedaciju i vrtoglavicu.

Clozapine može da izazove promene na EEG-u, uključujući pojavu šiljak-talas kompleksa. Spušta prag za konvulzivnu aktivnost na dozno-zavisni način, i može da izazove miokloničke grčeve ili generalizovane napade. Veća je verovatnoća da će se ovi simptomi javiti sa brzim porastom doze i kod pacijenata sa postojećom epilepsijom. U takvim slučajevima dozu treba smanjiti i, ako je neophodno, uvesti antikonvulzivnu terapiju. Treba izbegavati karbamazepin, usled njegovog potencijala da deprimira funkciju kostne srži, a sa drugim antikonvulzivnim lekovima treba razmotriti mogućnost pojave farmakokinetičke interakcije. U retkim slučajevima, pacijenti lečeni klozapinom mogu da dožive delirijum.

Vrlo retko, prijavljivana je tardivna diskinezija kod pacijenata sa klozapinom koji su bili lečeni drugim antipsihotičkim lekovima. Pacijenti kod kojih se tardivna diskinezija razvila sa drugim antipsihoticima imali su poboljšanje sa klozapinom.

Srčani poremećaji

Mogu da se jave tahikardija i posturalna hipotenzija, sa sinkopom ili bez nje, posebno u početnim nedeljama terapije. Prevalencija i težina hipotenzije zavisi od brzine i obima titracije doze. Sa klozapinom je prijavljivan cirkulatorni kolaps kao rezultat produbljene hipotenzije, posebno vezane za agresivnu titraciju leka, sa mogućim ozbiljnim posledicama srčanog ili plućnog zastoja.

Mali broj pacijenata lečenih klozapinom doživljava promene EKG-a slične onima koje se viñaju sa drugim antipsihotičkim lekovima, uključujući depresiju S-T segmenta i niveliranje ili inverziju T talasa, koje se normalizuju po prekidanju terapije. Klinički značaj ovih promena nije jasan. Meñutim, takve abnormalnosti su zapažane kod pacijenata sa miokarditisom, koji prema tome treba da se uzme u razmatranje.

Prijavljivani su izolovani slučajevi srčanih aritmija, perikarditisa/perikardne efuzije i miokarditisa, od kojih se neki bili fatalni. U većini slučaja miokarditis se javljao u toku prva 2 meseca nakon uvoñenja klozapina u terapiju. Kardiomiopatija se generalno javljala kasnije u toku terapije.

Eozinofilija je prijavljivana zajedno sa nekim slučajevima miokarditisa (približno 14%) i perikarditisa/perikardne efuzije; ipak, ne zna se da li je klozapin pouzdani prediktor karditisa.

Str. 16

Znakovi i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u grudima i druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjen umor, dispneja, tahipneja), ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu da budu prisutni pored navedenih uključuju simptome slične gripu. Poznato je da se iznenadne, neobjašnjene smrti javljaju meñu psihijatrijskim pacijentima koji primaju konvencionalne antipsihotičke lekove, ali takoñe i meñu nelečenim psihijatrijskim pacijentima. Takve smrti su vrlo retko prijavljivane kod pacijenata koji su primali klozapin.

Vaskularni poremećaji

Prijavljivani su retki slučajevi tromboembolizma.

Respiratorni sistem

Respiratorna depresija ili zastoj, sa cirkulatornim kolapsom ili bez njega, javljali su se vrlo retko (videti odeljke 4.4. i 4.5)

Gastrointestinalni sistem

Vrlo često su zapažani konstipacija i hipersalivacija, a često mučnina i povraćanje. Vrlo retko se može javiti ileus (videti odeljak 4.4). Retko, terapija klozapinom može biti povezana sa disfagijom. Aspiracija unesene hrane se može javiti kod pacijenata koji imaju disfagiju ili kao posledica akutnog predoziranja.

Hepatobilijarni poremećaji

Mogu se javiti prolazna, asimptomatska povećanja enzima jetre i, retko, hepatitis i holestatska žutica. Vrlo retko je prijavljivana fulminantna nekroza jetre. Ako se razvije žutica, treba obustaviti dalju primenu klozapina (videti odeljak 4.4). U retkim slučajevima je izveštavana akutni pankreatitis.

Renalni poremećaji

Izolovani slučajevi akutnog intersticijskog nefritisa prijavljivani su u vezi sa terapijom klozapinom.

Reproduktivni poremećaji i poremećaji dojke

Primljeni su vrlo retki izveštaji o prijapizmu.

Opšti poremećaji

Izveštavani su slučajevi neuroleptičkog malignog sindroma (NMS) kod pacijenata koji su primali klozapin, u monoterapiji ili u kombinaciji sa litijumom ili drugim lekovima aktivnim na CNS.

Tabela ispod (Tabela 4) sumarno prikazuje neželjene reakcije koje su se akumulirale kroz spontane izveštaje i rezultate kliničkih ispitivanja.

Str. 17

Tabela 4: Procena učestalosti neželjenih iskustava povezanih sa terapijom klozapinom izvedena na osnovu spontanih izveštaja i rezultata kliničkih ispitivanja

Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1,000, <1/100), retko (≥1/10,000, <1/1,000), vrlo retko (<1/10,000), uključujući izolovane slučajeve iz kojih se ne može proceniti učestalost.

Ispitivanja

Retko Povećanje kreatin-fosfokinaze (CPK)

Poremećaji srca

Vrlo često Tahikardija

Često Promene EKG-a

Retko Cirkulatorni kolaps, aritmije, miokarditis, perikarditis/perikardna efuzija

Vrlo retko Kardiomiopatija, srčani zastoj

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Često Leukopenija/smanjenje broja leukocita/neutropenija, eozinofilija, leukocitoza

Povremeno Agranulocitoza

Retko Anemija

Vrlo retko Trombocitopenija, trombocitemija

Poremećaji nervnog sistema

Vrlo često Ošamućenost/sedacija, vrtoglavica

Često Zamućenje vida, glavobolja, tremor, rigiditet, akatizija, ekstrapiramidalni simptomi, napadi/konvulzije/mioklonički grčevi

Retko Konfuzija, delirijum

Vrlo retko Tardivna diskinezija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Str. 18

Retko Aspiracija unesene hrane

Vrlo retko Respiratorna depresija/zastoj

Gastrointestinalni poremećaji

Vrlo često Konstipacija, hipersalivacija

Često Mučnina, povraćanje, anoreksija, suvoća usta

Retko Disfagija

Vrlo retko Uvećanje parotidne žlezde, intestinalna opstrukcija/paralitički ileus/fekalna impakcija

Bubrežni i urinarni poremećaji

Često Urinarna inkontinencija, urinarna retencija

Vrlo retko Intersticijski nefritis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo retko Kožne reakcije

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često Dobijanje na težini

Retko Oštećenje tolerancije glukoze, diabetes melitus

Vrlo retko Ketoacidoza, hiperosmolarna koma, teška hiperglikemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija

Vaskularni poremećaji

Često Hipertenzija, posturalna hipotenzija, sinkopa

Retko Tromboembolizam

Opšti poremećaji i stanja na mestu primene

Često Umor, groznica, benigna hipertermija, poremećaji u regulaciji znojenja/temperature

Povremeno Neuroleptički maligni sindrom

Vrlo retko Iznenadna neobjašnjena smrt

Str. 19

Hepatobilijarni poremećaji

Često Povećanje enzima jetre

Retko Hepatitis, holestatska žutica, pankreatitis

Vrlo retko Fulminantna nekroza jetre

Poremećaji reproduktivnog sistema

Vrlo retko Prijapizam

Psihijatrijski poreme ćaji

Retko Nemir, agitacija Zapažani su vrlo retki slučajevi produženja QT intervala koji mogu da budu povezani sa polimorfnim ventrikularnim aritimijama (torsades de pointes). Uverljiva uzročna povezanost sa primenom ovog leka nije utvrñena.

4.9. Predoziranje

U slučajevima namernog ili slučajnog predoziranja klozapinom za koje su dostupni podaci o ishodu, dosadašnji mortalitet iznosi 12%. Većina fatalnih ishoda bila je povezana sa srčanim zastojem ili pneumonijom izazvanom aspiracijom, i to pri dozama većim od 2000 mg. Postoje tri izveštaja o predoziranju sa više od 10000 mg. Meñutim, kod nekoliko odraslih pacijenata, prvenstveno onih koji prethodno nisu primali klozapin, ingestija doze od 400 mg je dovela do komatoznog stanja koje je ugrožavalo život, a u jednom slučaju ishod je bio letalan. Kod male dece, unošenje 50 do 200 mg je dovodilo do snažne sedacije ili kome, bez letalnih ishoda.

Znakovi i simptomi

Pospanost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirijum, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije; hipersalivacija, midrijaza, zamućenje vida, termolabilnost; hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije; aspiraciona pneuomonija, dispneja, respiratorna depresija ili insuficijencija.

Lečenje

U okviru prvih 6 sati nakon ingestije leka mogu se primeniti lavaža želuca i/ili aktivni ugalj. Nije verovatno da bi peritonealna dijaliza i hemodijaliza bili efektivni. Sprovodi se simptomatski tretman, sa kontinuiranim praćenjem rada srca, nadziranjem respiracije, praćenjem elektrolita i acido-bazne ravnoteže. Primenu adrenalina u terapiji hipotenzije treba izbegavati usled mogućnosti efekta „adrenalinske reverzije“.

Blizak medicinski nadzor u periodu od najmanje 5 dana je neophodan zbog mogućnosti odloženih reakcija. 5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Str. 20

Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici

ATC kod: N05AH02

Pokazano je da je klozapin antipsihotik koji se razlikuje od klasičnih antipsihotika.

U farmakološkim eksperimentima, jedinjenje ne izaziva katalepsiju niti inhibira stereotipno ponašanje izazvano apomorfinom ili amfetaminom. Pokazuje samo slabu antagonističku aktivnost na D1, D2, D3 i D5 receptorima, ali ispoljava veliku potentnost za D4 receptore, pored potentnih anti-α-adrenergičkih, antiholinergičkih i antihistaminskih efekata, kao i inhibicije reakcije pobuñenosti. Pokazano je takoñe da poseduje anti-serotoninske osobine.

Klini čki, klozapin izaziva brzu i izraženu sedaciju i ispoljava antipsihotičke efekte kod pacijenata sa šizofrenijom koja je rezistentna na terapiju drugim lekovima. U takvim slučajevima, klozapin je pokazao efektivnost u suzbijanju kako pozitivnih tako negativnih simptoma šizofrenije, uglavnom u ispitivanjima kraćeg trajanja. U otvorenom kliničkom ispitivanju sprovedenom na 319 pacijenata rezistentnih na prethodnu terapiju, lečenih klozapinom 12 meseci, klinički značajno poboljšanje je zapaženo kod 37% pacijenata u toku prve nedelje lečenja i kod dodatnih 44% pacijenata do kraja 12. meseca. Poboljšanje je definisano kao smanjenje od 20%, u odnosu na početnu vrednost, rezultata dobijenog prema Brief Psychiatric Rating skali. Dodatno, opisano je poboljšanje pojedinih aspekata kognitivne disfunkcije.

U poreñenju sa klasičnim antipsihoticima, klozapin izaziva manje ekstrapiramidalnih reakcija kao što su akutna distonija, neželjeni efekti slični parkinsonizmu i akatizija. Suprotno klasičnim antipsihoticima, klozapin malo ili nimalo povećava lučenje prolaktina, i tako se izbegavaju neželjeni efekti kao što su ginekomastija, amenoreja, galaktoreja i impotencija.

Potencijalno ozbiljne neželjene reakcije na primenu klozapina jesu granulocitopenija i agranulocitoza, koje se javljaju s procenjenom učestalošću od 3%, odnosno 0,7%. Uzimajući u obzir ovaj rizik, primena klozapina treba da se ograniči na pacijente koji su rezistentni na terapiju ili pacijente sa psihozom u Parkinsonovoj bolesti kod kojih su druge terapijske strategije bile neuspešne (videti odeljak 4.1) i kod kojih je moguće sprovoditi redovno hematološko praćenje (videti odeljke 4.4. i 4.8).

5.2. Farmakokinetički podaci

Str. 21

Resorpcija peroralno primenjenog klozapina iznosi 90 do 95%. Hrana ne utiče ni na brzinu ni na obim resorpcije.

Klozapin podleže umerenom metabolizmu prvog prolaza, što dovodi do apsolutne bioraspoloživosti od 50 do 60%. U stanju ravnoteže, pri primeni dvaput dnevno, maksimalne koncentracije u krvi se javljaju u proseku 2,1 h (raspon: 0,4 – 4,2 h) nakon primene, a volumen distribucije iznosi 1,6 L/kg. Klozapin je približno 95% vezan za proteine plazme. Eliminacija je bifazna, sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 12 h (raspon: 6 – 26 h). Srednje terminalno poluvreme eliminacije nakon primene pojedinačne doze od 75 mg iznosi 7,9 h, i povećava se do 14,2 h kada se dostigne stanje ravnoteže pri dnevnoj primeni 75 mg tokom najmanje 7 dana. Pokazano je da povećanje doziranja sa 37,5 mg na 75 mg, a zatim 150 mg dvaput dnevno u stanju ravnoteže dovodi do linearnog dozno-proporcionalnog povećanja površine ispod krive koncentracije u funkciji vremena (PIK), kao i maksimalnih i minimalnih koncentracija u plazmi.

Klozapin se gotovo kompletno metabolizuje pre ekskrecije. Od glavnih metabolita, samo demetil metabolit pokazuje aktivnost. Njegova farmakološka dejstva su slična klozapinu, ali su značajno slabija i kraćeg dejstva. Samo se tragovi neizmenjenog leka detektuju u urinu i fecesu, približno 50% primenjene doze se izlučuje u obliku metabolita u urinu, a 30% u fecesu.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Pretklinički podaci, zasnovani na konvencionalnim farmakološkim ispitivanjima bezbednosti leka, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala nisu otkrili poseban rizik za ljude (na reproduktivnu toksičnost, videti odeljak 4.6). Nema dodatnih pretkliničkih podataka od značaja za lekara koji propisuje lek koji već nisu uključeni u druge odeljke SPC-a. 6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista ekscipijenasa

Celuloza,mikrokristalna;

Natrijum-skrobglikolat (tip A);

Magnezijum-stearat;

Talk;

Laktoza, monohidrat;

Povidon;

Skrob, kukuruzni.

6.2. Inkompatibilnost

Str. 22

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca. Ne upotrebljavati lek nakon isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Jedan blister (PVC/Al) sadrži 10 tableta.

Pakovanje: kartonska kutija sa 5 blistera (50 tableta).

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Neupotrebljeni lek ili ostatak leka odlaže se i uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Farmalogist d.o.o. Beograd, Bulevar Vojvode Mišića 25-27, Beograd

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE Broj prve dozvole: 515-04-1864/04. Broj obnove dozvole: 8404/2009/12.

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE Datum prve dozvole: 28.06.2004. Datum obnove dozvole: 24.12.2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar, 2009.