SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA PROIZVODA

1. NAZIV LIJEKA

EPIRAMAT® tablete 25 mg EPIRAMAT® tablete 50 mg EPIRAMAT® tablete 100 mg EPIRAMAT® tablete 200 mg

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna EPIRAMAT® tableta sadržava 25, 50, 100 ili 200 mg topiramata.

3. FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložene tablete. EPIRAMAT® tablete 25 mg su bijele, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete s oznakom TO na jednoj strani, a 25 na drugoj strani. EPIRAMAT® E tablete 50 mg su svijetložute, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete s oznakom TO na jednoj strani, a 50 na drugoj strani. EPIRAMAT® tablete 100 mg su žute, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete s oznakom TO na jednoj strani, a 100 na drugoj strani. EPIRAMAT® tablete 200 mg su narančasto crvene, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete s oznakom TO na jednoj strani, a 200 na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Topiramat je indiciran kao jedini ili dodatni lijek u liječenju odraslih bolesnika i djece starije od 2 godina sa parcijalnim konvulzijama ili sa generaliziranim toničko-kloničkim napadima.

Topiramat je također indiciran kao dodatni lijek u liječenju konvulzija povezanih sa Lennox-Gastautovim sindromom u odraslih i djece.

Topiramat je indiciran kao druga linija u prevenciji migrene kod odraslih i adolescenata stariji od 16 godina. Upotreba topiramata pri liječenju akutne migrene nije ispitana. 4.2 Doziranje i način primjene Opće mjere Za optimalnu kontrolu konvulzija u odraslih i djece, preporuča se terapiju započeti manjom dozom te je zatim titrirati do djelotvorne doze. Tablete se ne smiju lomiti. Za optimalizaciju terapije topiramatom, nije potrebno određivati koncentracije lijeka u plazmi. U rijetkim slučajevima, dodavanje topiramata fenitoinu može zahtijevati prilagodbu doze fenitoina da bi se postigao optimalan klinički ishod. Dodavanje ili prekid fenitoina ili karbamazepina kao dodatnih lijekova topiramatu, može zahtijevati prilagodbu njegove doze. Topiramat tablete se mogu uzimati neovisno od obroka. 4.2.1 Epilepsija – Dodatno liječenje 4.2.1.1. Odrasli: Terapiju treba započeti sa 25-50 mg svake večeri kroz tjedan dana. Uporaba nižih početnih doza je prijavljena, no nije sustavno ispitana. Nakon toga u razmacima od tjedan ili dva, dozu treba povećati za 25 – 50 (do 100) mg/dan, podijeljeno u dvije dnevne doze. Titracija se treba temeljiti na kliničkom ishodu. Kod nekih bolesnika djelotvornost se može postići jednodnevnim doziranjem.

1

U kliničkim ispitivanjima topiramata kao dodatne terapije, doza od 200 mg pokazala se učinkovitom, pa je i to najniža ispitivana doza. Ovo se smatra minimalnom djelotvornom dozom. Uobičajena dnevna doza je 200 – 400 mg podijeljeno u dvije doze. Maksimalna doza od 800 mg/dnevno ne bi trebala biti dopunski povećana. Preporučuje se početak liječenja nižim dozama, uz mogućnost titracije do učinkovite doze. Ove preporuke za doziranje se odnose na sve odrasle osobe uključujući i starije osobe koje nemaju bolest bubrega (vidjeti „Posebna upozorenja pri doziranju“). 4.2.1.2. Djeca starija od 2 godine: Preporučena ukupna dnevna doza topiramata kao dodatnog lijeka je oko 5 – 9 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze. Titraciju treba započeti s 25 mg (ili manje, na temelju raspona od 1 do 3 mg/kg/dan) navečer kroz prvi tjedan. Dozu treba povećavati u razmacima o tjedan ili dva, za 1 do 3 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze, da bi se postigao optimalni klinički odgovor. Brzina titracije doze određuje se prema kliničkom učinku.

U kliničkim ispitivanjima primjenjivane su dnevne doze do maksimalno 30 mg/kg na dan i općenito su bile dobro podnošljive. 4.2.2 Epilepsija – Monoterapija 4.2.2.1. Općenito:

Prilikom ukidanja dodatnih antiepileptika kako bi se postigla monoterapija topiramatom, valja imati na umu moguće posljedice na kontrolu napadaja. Osim u slučaju kada je iz sigurnosnih razloga potrebno naglo ukidanje nekog dodatnog antiepileptičkog lijeka, preporuča se postupno smanjivanje doze, i to za jednu trećinu doze svaka 2 tjedna. Kada se ukidaju induktori enzima, razine topiramata će porasti. Ukoliko postoji klinička indikacija, dozu topiramata potrebno je smanjiti.

4.2.2.2. Odrasli Terapiju treba započeti sa 25 mg svake večeri kroz tjedan dana. Nakon toga, u razmacima od tjedan ili dva dozu treba povisivati za 25-50 mg dnevno i uzimati je u dvije podijeljene doze. Ukoliko bolesnik ne podnosi dobro naveden režim titracije povećanja doze mogu biti manja ili razmak između dva povećanja doze dulji. Brzina titracije doze određuje se prema kliničkom učinku. Preporučena početna ciljna doza topiramata u monoterapiji kod odraslih je 100 mg/dan, a maksimalna preporučena dnevna doza je 500 mg. Pojedini bolesnici s refrakternim oblicima epilepsije podnosili su doze od 1000 mg/dan topiramata u monoterapiji. Ove preporuke za doziranje se odnose na sve odrasle osobe uključujući i starije osobe koje nemaju bolest bubrega (vidjeti „Posebna upozorenja pri doziranju“).

4.2.2.3. Djeca starija od 2 godine Terapiju djece od dvije godine i više treba započeti s 0,5 do 1 mg/kg navečer kroz prvi tjedan. Dozu treba povećavati u razmacima od tjedan ili dva, za 0,5 do 1 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze. Ukoliko dijete ne podnosi dobro naveden režim titracije povećanja doze mogu biti manja ili razmak između dva povećanja doze dulji. Brzina titracije doze određuje se prema kliničkom učinku. Preporučena početna ciljna doza topiramata u monoterapiji kod djece od 7 godina i starija je 3 do 6 mg/kg/dan. Djeca sa novo dijagnosticiranim parcijalnim napadima (u zadnje 3 godine), dobivale su doze do 500 mg/dan. 4.2.3 Migrena Dozu je potrebno titrirati postupno počevši od 25 mg navečer tijekom prvog tjedna, nakon čega se doza povećava postupno po 25 mg. Svako pojedino povećanje doze potrebno je održati tijekom 1 tjedna prije novog povećanja. Ukoliko bolesnik ne podnosi dobro naveden režim titracije, moguće je razmak između dva povećanja doze produljiti. Preporučena dnevna doza topiramata za profilaksu migrene je 100 mg u dvije podijeljene doze. U nekim slučajevima i doza od 50 mg može biti dovoljna za zadovoljavajuće rezultate liječenja. Najviša dnevna doza koja je do danas primijenjena bila je 200 mg. U svim slučajevima, povišenje doze lijeka i titracija moraju biti postupni, te se temeljiti na kliničkom odgovoru. Posebna upozorenja pri doziranju Glavni put eliminacije nepromijenjenog topiramata i njegovih metabolita je putem bubrega. Eliminacija putem bubrega ovisi o funkciji bubrega i ne ovisi o dobi bolesnika. Kod bolesnika s umjerenim ili teškim zatajenjem bubrega može biti potrebno 10 do 15 dana da koncentracije lijeka u plazmi dostignu stanje ravnoteže, u usporedbi sa 4 do 8 dana kod bolesnika s urednom funkcijom bubrega. Kao i kod ostalih bolesnika, shema titracije doze treba se temeljiti na kliničkom učinku (tj. kontrola konvulzija, izbjegavanje

2

nuspojava), imajući na umu da osobama sa oštećenjem bubrega kod svake doze može trebati više vremena da dostignu stanje ravnotežne koncentracije. Vrlo je važna odgovarajuća hidracija pri upotrebi topiramata. Hidracija može smanjiti rizik pojave nefrolitijaze (vidjeti 4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza). Obzirom da se topiamat eliminira iz tijela hemodijalizom, ovim bolesnicima biti će potrebno prepisati dodatnu dozu topiramata na dan hemodijalize, približno pola dnevne doze, posebno primijenjeno u dvije podijeljene doze, jedna na početku i jedna na kraju hemodijalize. Dopunska doza može varirati ovisno o svojstvima uređaja za dijalizu koji se upotrebljava. 4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na neki od sastojaka lijeka. 4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi Antiepileptike, uključujući topiramat, treba postupno ukidati, kako bi se smanjio rizik od porasta učestalosti konvulzija. Tijekom kliničkih ispitivanja doza se smanjivala za 100 mg/dan u intervalima od tjedan dana. U nekih bolesnika, i brže smanjivanje doze nije dovelo do komplikacija. Promjene raspoloženja/Depresija: povećana incidencija poremećaja raspoloženja i depresije bila je primjećena za vrijeme liječenja topiramatom. Pokušaj suicida: U dvostruko slijepim fazama kliničkih ispitivanja s topiramatom prema odobrenim indikacijama, pokušaj suicida pojavile su se u omjeru 0,003 (13 slučajeva/3999 pacijent godina) na topiramatu u odnosu na 0 (0 slučajeva/1430 pacijent godina) na placebo. Jedan izvršen suicid prijavljen je u ispitivanju bipolarnih poremećaja kod bolesnika na topiramatu.

Nefrolitijaza: Kod nekih bolesnika, posebice kod onih s predispozicijom za nefrolitijazu, rizik stvaranja bubrežnih kamenaca može biti povećan, uz prateće znakove i simptome kao što su bubrežne kolike, bol u bubregu ili slabinama. Faktor rizika za nefrolitijazu uključuju prethodno stvaranje kamenaca, nefolitijazu u obiteljskoj anamnezi i hiperkalciuriju. Na temelju postojanja bilo kojeg od ovih faktora rizika ne može se pouzdano predvidjeti da će tijekom liječenja topiramatom doći do stvaranja kamenaca. Uz to, kod bolesnika koji uzimaju i druge lijekove povezane s nefrolitijazom može postojati dodatni rizik.

Poremećaj funkcije jetre: U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre topiramat treba primjenjivati s oprezom jer klirens topiramata u takvih bolesnika može biti smanjen.

Akutna miopija i sekundarni glaukom uskog kuta: U bolesnika koji su primali topiramat, prijavljen je sindrom koji uključuje akutnu miopiju povezanu s sekundarnim glaukomom uskog kuta. Simptomi uključuju smanjivanje oštrine vida i/ili bol u oku. Oftalmološki nalaz može uključivati miopiju, smanjenu dubinu prednje očne sobice, hiperemiju (crvenilo) oka i povišen intraokularni tlak sa ili bez midrijaze. Ovaj sindrom može biti udružen sa otokom cilijarnog tijela i posljedičnim pomakom leće i šarenice, što rezultira sekundarnim glaukomom uskog kuta. Simptomi se javljaju unutar mjesec dana od početka terapije. Za razliku od primarnog glaukoma uskog kuta, koji je rijedak prije 40-te godine, sekundarni glaukom uskog kuta povezan s liječenjem topiramatom, prijavljen je kako u odraslih tako i u djece. Liječenje uključuje prekid terapije topiramatom što je moguće prije i odgovarajuće mjere kojima se snižava intraokularni tlak. U slučaju sumnje na povećani intraokularni tlak potrebno je odmah potražiti savjet specijaliste.

Metabolička acidoza: Hiperkloremična metabolička acidoza s normalnom anionskom prazninom (npr. Pad bikarbonatnog nivoa u serumu ispod normalnih vrijednosti, bez prisutnosti respiratorne alkaloze) bila je primjećena tijekom liječenja topiramatom. Navedeni pad bikarbonatnog nivoa u serumu pronađen je uslijed inhibicije renalne karboanhidraze topiramatom. Uobičajeno, pad nivoa bikarbonata dešava se na početku liječenja topiramatom, međutim može se dogoditi tijekom bilo kojeg vremena terapije. Pad nivoa bikarbonata uobičajeno je mali do umjeren, s prosječnim smanjenjem od oko 4 mmol/L pri dnevnoj dozi od 100 mg ili više kod odraslih ili oko 6 mg/kg kod djece. Pad vrijednosti ispod 10 mmol/L rijetko je primijećen. Poremećaj ili terapija koja pospješuje stvaranje acidoze (npr. Bolesti bubrega, ozbiljni problemi respiratornog sustava, status epilepticus, dijareja, kirurški zahvat, ketogene dijete ili lijekovi) mogu uz topiramat pojačati redukciju nivoa bikarbonata.

Simptomi akutne ili kronične metaboličke acidoze mogu uključivati hiperventilaciju, nespecifične simptome poput umora ili anoreksije, ili druge ozbiljnije posljedice poput srčane disritmije ili stupora.

3

Kronična ne liječena metabolička acidoza može povećati rizik razvoja nefrolitijaze ili nefrokalcinoze i može dovesti do osteomalacije ili osteoporoze s povećanim rizikom frakture.

Kronična metabolička acidoza kod djece može reducirati rast. Učinak topiramata na rast i na kosti kod djece i odraslih nije bio proučavan.

Zajednička upotreba topiramata i drugih inhibitora karboanhidraze poput acetazolamida i sultiama može pospješiti rizik stvaranja bubrežnih kamenaca, stoga ju treba izbjegavati.

Ovisno o prethodnim poremećajima, prikladni pregledi, uključujući mjerenje bikarbonatnog nivoa u serumu, su preporučeni prilikom terapije topiramatom. Ukoliko se metabolička acidoza razvije i nastavi, potrebno je razmisliti o reduciranju doze ili prekidu terapije (smanjenje doze mora biti postupno).

Ukoliko je liječenje topiramatom neophodno unatoč prisustvu ustrajne acidoze, potrebno je razmotriti mogućnost terapije alkalize.

Oligohidroza (smanjeno lučenje znoja) i hipertermija: Oligohidroza i hipertermija rijetko su primijećeni (o,25% u kliničkim ispitivanjima, a omjer spontano prijavljenih slučajeva bio je 35 na milijun liječenih bolesnika). Većina slučajeva uključivala je djecu u kombinaciji s višom temperaturom okoline te fizičkom aktivnošću. Dobra hidracija prije i tijekom sportskih aktivnosti ili prigodom izlaganja višim temperaturama može reducirati ovu toplinom obilježenu nuspojavu.

Oprez je nužan kada se topiramat kombinira s lijekovima koji utječu na regulaciju tjelesne temperature kroz znojenje, poput inhibitora karboanhidraza ili antikolinergika.

Dijetni dodaci: Dijetni dodaci ili povećan unos hrane treba razmotriti u slučajevima kada bolesnici tijekom terapije topiramatom gube na težini ili neadekvatno dobivaju na težini.

4.5 Interakcije s ostalim lijekovima Utjecaj topiramata na druge antiepileptike Dodatak topiramata drugim antiepilepticima (karbamazepinu, valproičnoj kiselini, lamotriginu) nema utjecaja na njihove koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže, osim kod pojedinih bolesnika kod kojih dodatak topiramata feinotinu može dovesti do porasta koncentracije fenitoina u plazmi.

Utjecaj drugih antiepileptika na topiramat Fenitoin i karbamazepin snižavaju koncentraciju topiramata u plazmi, vjerojatno pospješujući metabolizam. Dodavanje ili ukidanje fenitoina ili karbamazepina terapiji topiramatom može zahtijevati prilagođavanje doze topiramata. Ovo treba izvesti titracijom doze do postizanja kliničkog učinka. Dodavanje ili ukidanje valproične kiseline ili lamotrigina ne dovodi do klinički značajnih promjena koncentracije topiramata u plazmi, te stoga ne nameće potrebu za prilagođavanjem njegove doze. Rijetko su prijavljeni encefalopatije sa ili bezhiperamonemije kod bolesnika liječenih topiramatom koji su istovremeno uzimali valproat ili drugi antiepileptik Rezultati ovih interakcija sažeti su u sljedećoj tablici:

Istovremeno primijenjeni antiepileptik

Koncentracija antiepileptika

Koncentracija topiramata

Fenitoin <->**

Karbamazepin <->

Valproična kiselina -> <->

Fenobarbiton <-> NI

Primidon <-> NI

Lamotrigin <-> <->

<-> = Nema utjecaja ** = Koncentracija u plazmi raste u pojedinih bolesnika

= Koncentracija u plazmi pada NI = Nije ispitano

4

Ostale interakcije lijekova Digoksin: Istovremena primjena digoksina i topiramata dovodi do 12% smanjenja AUC digoksina. Kliničko značenje navedene interakcije nije utvrđeno. U slučaju kada se topiramat daje ili prekida u bolesnika koji inače uzimaju digoksin treba pažnju posvetiti rutinskom određivanju koncentracije diogksina u serumu. Oralni kontraceptivi: U farmakokinetskom ispitivanju interakcija na zdravim ženama, pri istodobno davanim kombiniranim oralnim kontraceptiovom, koji sadrži 1 mg noretindrona (NET) i 35 µg etinilestradiola (EE), topiramat koji je davan bez prisustva drugih lijekova u dozama od 50 do 200 mg dnevno, nije bio povezan sa statistički značajnim promjenama u osnovnoj raspoloživosti (AUC) bilo koje komponente oralnog kontraceptiva. U drugoj studiji kada je topiramat primijenjen kao dopunska terapija (u dozama 200, 400 i 800 mg/dan) kod bolesnika liječenih valpronskom kiselinom, raspoloživost EE značajno je smanjena (18%, 21% i 30%, ovisno o dozi topiramata)., dok je raspoloživost noretisterona ostala nepromijenjena. U obije studije, topiramat (50 mg/dan do 800 mg/dan) nije imalo značajni učinak na raspoloživost NET-a. Unatoč, o dozi ovisnog smanjenje raspoloživosti EE-a pri dozama 200 do 800 mg/dan, pokazalo se da nema značajne (o dozi ovisne) promjene u EE raspoloživosti pri dozama između 50 i 200 mg/dan. Klinički značaj primjećenih promjena nije poznat. Mogućnost smanjene učinkovitosti kontraceptiva, te povećana mogućnost probijajućeg krvarenja trebalo bi se uzeti u obzir kod bolesnica koje uzimaju kombinaciju oralnih kontraceptiva s topiramatom. Hidroklorotiazid (HCTZ): Hidroklortiazid povećava raspoloživost topiramata oko 30%. Nije poznato kliničko značenje navedene interakcije, iako dodavanje hidroklortiazida topiramatu može zahtijevati podešavanje doze topiramata. Konkomitantna primjena topiramata nema značajan utjecaj na farmakokinetiku hidroklortiazida. Laboratorijski nalazi pokazuju smanjenje koncentracije kalija nakon primjene HKTZ ili topiramata. Smanjenje je bilo izraženije nakon istovremene primjene HKTZ i topiramata. Metformin: U farmakokinetskom ispitivanju interakcije lijekova na zdravim dobrovoljcima, ocjenjivane su ravnotežne plazmatske koncentracije metformina i topiramata, metfotmin davan sam, odnosno u kombinaciji s topiramatom. Rezultati su pokazali da se srednji Cmax i srednji AUC0-12h metformina povećavaju za 18%, osnosno 25%, dok srednji CL/F pada za 20% kada se metformin daje zajedno s topiramatom. Topiramat nije utjecao na tmax metformina. Klinički značaj učinka metformina na farmakokinetiku metformina je nejasan. Čini se da je plazmatski klirens topiramata smanjen kada se uzima s metforminom. Kolika je promjena klirensa nije poznato. Klinički značaj učinka metformina na farmakokinetiku topiramata je nejasan. Pioglitazon Stabilnost farmakokinetike topiramata nije bila značajno promijenjena uz konkomitantnu primjenu pioglitazona. Topiramat uzrokuje sniženje raspoloživosti pioglitazona 15% kao i izloženost aktivnim (manje potentnom) hidroksi i keo-metabolitima pioglitazona 16 i 60%. Klinička značajnost ovih nalaza nije poznata. Kada se topiramat dodaje pioglitazonu ili se pioglitazon dodaje terapiji topiramatu, treba pažljivo pratiti da li je dijabetes adekvatno kontroliran. Ostali lijekovi: Topiramat ne mijenja raspoloživost amitriptilina. Unatoč tome, topiramat povećava raspoloživost njegovom aktivnom metabolitu, nortriptilin za 20%. Klinička značajnost ovog učinka nije poznato. Topiramat ne mijenja raspoloživost haloperidola, međutim topiramat povećava raspoloživost njegovog aktivnog metabolita za 30%. Klinički značaj ovog učinka nije poznat. Farmakokinetička interakcije topiramata i propranolola, dihidroergotamina ili pizotifena ne postoje. Topiramat ne utječe na farmakokinetiku sumatriptana (oralnog ili supkutanog). Potencijalne interakcije koje nisu proučavane: Topiramat inhibira enzim CYP 2C19 te može utjecati na druge tvari koje se metaboliziraju kroz taj enzim poput: diazepama, imipramina, moklobemida, proguanila, omeprazola; no ovaj utjecaj nije proučavan. Topiramat primijenjen istovremeno s drugim lijekovima koji mogu uzrokovati nefrolitijazu, dodatno povećava taj rizik. Za vrijeme uporabe topiramata ovakve lijekove treba izbjegavati. Istovremeno

5

uzimanje topiramata i alkohola ili drugih tvari sedativnog djelovanja nije bila ispitana u kliničkim ispitivanjima; bez obzira na to, preporučljivo je da bolesnici izbjegavaju konzumiranje alkohola tijekom liječenja s topiramatom jer antiepileptici općenito pojačavaju učinak alkohola. Laboratorijski nalazi: Primjena topiramata dovodi do prosječno snižavanja koncentracije bikarbonata u plazmi za 4 mmol/L (vidjeti 4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza).

4.6 Trudnoća i dojenje

Kao i drugi antiepileptici, topiramat se pokazao teratogen u miševa, štakora i zečeva. U štakora je dokazano da topiramat prelazi placentu.

Nema studija o primjeni topiramata u trudnica, stoga se ne preporučuje njegova upotreba u trudnoći.

Tijekom postmarketinškog praćenja, opisani su slučajevi hipospadije u novorođenih dječaka koji su u maternici bili izloženi topiramatu samom ili u kombinaciji s ostalim antiepilepticima; uzročna povezanost tih događaja nije ustanovljena.

Topiramat se dokazano izlučuje u mlijeku ženki štakora. Izlučivanje topiramata u majčinom mlijeku nije istraživano. Postoje neka saznanja da se topiramat u velikoj količini izlučuje u majčinom mlijeku. Obzirom da se mnogi lijekovi izlučuju u majčinom mlijeku, treba donijeti odluku da li će se prekinuti dojenje ili ukinuti lijek, pri tome vodeći računa o važnosti lijeka za majku.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima

Kao i ostali antiepileptici topiramat može uzrokovati nuspojave vezane uz središnji živčani sustav i može dovesti do pospanosti, vrtoglavice ili drugih srodnih simptoma. Ove inače blage ili umjerene nuspojave mogu biti opasne kod bolesnika koji upravljaju vozilima ili strojevima, poglavito na početku terapije dok reakcija bolesnika na lijek nije u potpunosti poznata. 4.8. Nuspojave

Slijedeće nuspojave uočeni su u kliničkim ispitivanjima a u vezi s topiramatom: 4.8.1 Epilepsija – Dodatna terapija u kliničkim ispitivanjima

Obzirom da se topiramat najčešće primjenjivao s drugim antiepilepticima, nije moguće utvrditi jesu li i koji su lijekovi povezani sa štetnim događajima.

4.8.1.1. Odrasli

U dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima, od kojih su neki uključivala i brzu titraciju, štetni događaji koji su se pojavljivali s učestalošću većom ili jednakom 5%, te s većom incidencijom u bolesnika koji su uzimali topiramat nego kod bolesnika na placebu, uključujući: pospanost, vrtoglavica, nervozu, ataksiju, iscrpljenost, poteškoće u govoru, psihomotornu usporenost, poremećaje vida, poremećaje memorije (nespecificirane), smetenost, paresteziju, diplopiju, anoreksiju, nistagmus, mučninu, smanjenje tjelesne težine, poteškoće u verbalnom izražavanju, poremećaji koncentracije/pažnje, depresiju, bolove u trbuhu, asteniju i promjene raspoloženja.

Štetni događaji koji su se pojavljivali rjeđe, ali su smatrani potencijalno medicinski važnima, uključuju: iskrivljen okus, agitaciju, kognitivne probleme (nespecificirane), emotivnu labilnost, poremećaje koordinacije, promjene hoda, apatiju, psihozu/psihotične simptome, agresivne reakcije/ponašanje, leukopeniju i nefrolitjazu. Prijavljeni su i izolirani slučajevi tromboemboličkih incidenata, iako uzročno povezanost s lijekom nije dokazana.

U placebo kontroliranim studijama, slijedeći štetni događaji prijavljeni su uz kombiniranu terapiju s incidencijom najmanje 1%, te komparativno češće kod bolesnika liječenih topiramatom nego kod placebo grupe. Načinjene su slijedeće kategorije učestalosti: >10% (vrlo često), >1%, <10% (često).

Doza Topamirata (mg/dan)

6

Organski sustavi/Štetni događaji Placebo (N=291)

200 – 400 (N=183)

600 – 1000 (N=414)

Infekcije

Infekcije 1 2 1

Virusna infekcija 1 2 <1

Kandidijaza <1 1 0

Krv i limfni sustav

Leukopenia 1 2 1

Krvarenja nosa 1 2 1

Poremećaji metabolizma i prehrane

Gubitak težine 3 9 13

Psihološki poremećaj

Nesanica 12 29 28

Nervoza 6 16 19

Psihomotorna usporenost 2 13 21

Poremećaj pamćenja 3 12 14

Anoreksija 4 10 12

Konfuzija 5 11 14

Depresija 5 5 13

Poremećaj koncentracije/pažnje 2 6 14

Promjene raspoloženja 2 4 9

Agitacija 2 3 3

Agresivno ponašanje 2 3 3

Emocionalna nestabilnost 1 3 3

Kognitivni problemi 1 3 3

Poremećaj libida 1 2 <1

Apatija 1 1 3

Depersonalizacija 1 1 2

Živčani sustav

Vrtoglavice 15 25 32

Ataksija 7 16 14

Poremećaj govora 2 13 11

Parestezija 4 11 19

Nistagmus 7 10 11

Tremor 6 9 9

Poremećaj jezika 1 6 10

Poremećaj koordinacije 2 4 4

Doza Topamirata (mg/dan)

7

Organski sustavi/Štetni događaji Placebo (N=291)

200 – 400 (N=183)

600 – 1000 (N=414)

Živčani sustav (nastavak)

Hipestezija 1 2 1

Poremećaj način hodanja 1 3 2

Neželjne kontracije mišića 1 2 2

Stupor 0 2 1

Vertigo 1 1 2

Poremećaj osjeta okusa 0 2 4

Vid

Diplopija 5 10 10

Promjene oštrine vida 2 13 10

Vestibularni poremećaji i poremećaji sluha

Slabljenje sluha 1 2 1

Dišni sustav

Faringitis 2 6 3

Rinitis 6 7 6

Sinusitis 4 5 6

Dispneja 1 1 2

Gastrointestinalne promjene

Mučnina 8 10 12

Dispepsija 6 7 6

Abdominalna bol 4 6 7

Konstipacija 2 4 3

Gastroenteritis 1 2 1

Suhoća usta 1 2 4

Gingivitis <1 1 1

Drugi gastrointestinalni poremećaji <1 1 0

Koža

Poremećaj kože <1 2 1

Eritematozna erupcija <1 1 <1

Poremećaji mišično-koštanog sustava

Mijalgija 1 2 2

Bolovi u kostima 0 1 0

8

Doza Topamirata (mg/dan)

Organski sustavi/Štetni događaji Placebo (N=291)

200 – 400 (N=183)

600 – 1000 (N=414)

Bubrezi i mokraćni sustav

Hematurija 1 2 <1

Infekcije mokraćnog sustava 1 2 3

Učestalo mokrenje 1 1 2

Inkontinencija mjehura <1 2 1

Abnormalan nalaz urina 0 1 <1

Reproduktivni sustav i dojke

Bol u dojkama 2 4 0

Amenoreja 1 2 2

Menorhagija 0 2 1

Poremećaj menstrualnog cilusa 1 2 1

Poremećaj prostate <1 2 0

Drugo

Umor 13 15 30

Astenija 1 6 3

Bol u leđima 4 5 3

Bol u grudnom košu 3 4 2

Simptomi slični gripi 2 3 4

Bol u nozi 2 2 4

Osjećaj vrućine (valovi topline) 1 2 1

Alergije 1 2 3

Edem 1 2 1

Neugodan miris 0 1 0

Rigor 0 1 <1

Pojačano znojenje <1 1 <1

Postmarketinška i druga iskustva:

Vrlo često: glavobolja (25-30%), povraćanje (4-12%), proljev (1-14%) Često: Anksiozna stanja (2-10%) Rijetko: Nefrolitijaza (1% u jednom ispitivanju s 1200 bolesnika) Vrlo rijetko: bolesti jetre i Stevens-Johnson sindrom, izolirani slučajevi pankreatitisa Bio je prijavljen i izolirani slučaj tromboemboličkog događaja. Povezanost tog događaja s primjenom topiramata nije dokazana.

4.2.2.3. Djeca starija od 2 godine U placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima, slijedeće su se štetni događaji pojavili s incidencijom do ili višim od 5%, komparativno češće u bolesnika liječenih topiramatom nego u placebo grupi.

9

Organski sustavi/Štetni događaji Placebo (N=101)

Topamirat (N=98)

Infekcije

Virusna infekcija 3 7

Krv i limfni sustav

Purpura 4 8

Poremećaji metabolizma i prehrane

Gubitak težine 1 9

Psihološki poremećaj

Pospanost 16 26

Anoreksija 15 24

Nervoza 7 14

Poremećaji osobnosti (poremećaj ponašanja) 9 11

Poremećaji koncentracije 2 10

Agresivno ponašanje 4 9

Nesanica 7 8

Poremećaj pamćenja 0 5

Živčani sustav

Poremećaj načina hoda 5 8

Ataksija 2 6

Hiperkinezija 4 5

Dišni sustav

Pneumionija 1 5

Gastrointestinalne promjene

Mučnina 5 6

Pojačana salivacija 4 6

Konstipacija 4 5

Drugo

Umor 5 16

Ozljede 13 14

Incidencija halucinacija bila je primijećena u rjeđe od 5%.

4.8.2 Epilepsija – Monoterapija

10

Štetni događaji zabilježeni u kliničkim ispitivanjima monoterapije bili su u skladu s onima kod dodatne terapije. Uz izuzetak parestezije i iscrpljenosti, štetni događaji u ispitvanjima monoterapije prijavljeni su istom ili manjom učestalošću.

4.8.2.1. Odrasli U dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima klinički značajni štetni događaji čija je incidencija bila veća ili jednaka 10% u bolesnika koji su liječeni topiramatom su: Poremećaji metabolizma: Vrlo često: gubitak tjelesne težine

Poremećaji središnjeg živčanog sustava: Vrlo često: anoreksija (13%), insomija, parestezija (63%), glavobolja (25%), umor/pospanost (33%), vrtoglavica (25%) Gastrointestinalni poremećaji: Vrlo česta: mučnina (25%)

4.8.2.2. Djeca U dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima klinički značajni štetni događaji čija je incidencija bila veća ili jednaka 10% u djece koji su liječeni topiramatom su: glavobolja, iscrpljenost, anoreksija i pospanost.

4.8.3. Migrena

U dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima klinički slijedeći značajni štetni događaji, između ostalih, javljali se u 5% slučajeva ili češće kodu bolesnika koji su liječeni topiramatom nego kod bolesnika na placebu:iscrpljenost/umor, parestezija (50%), vrtoglavica, hipestezija, poremećaji jezika i govora, mučnina, dijareja, dispepsija, suhoća usta, gubitak tjelesne težine, anoreksija, somnolencija, poremećaji pamćenja, poremećaji koncentracije/pažnje, nesanica, anksiozna stanja, promjena raspoloženja, depresija, poremećaji osjeta okusa, poremećaj vida.

Bolesnici koji su uzimali topiramat osjetili su promjene u tjelesnoj težini čiji je postotak ovisio o dozi lijeka. Takve promjene tjelesne težine nisu primijećene u placebo grupi. U prosjeku, fluktuacija tjelesne težine u placebo grupi bila je 0.0% a u grupi s 50, 100 i 200 mg topiramata bila je -2,3%, -3,2% i -3,8%.

4.8.3. Iskustva iz kliničke prakse

Prijavljeni su poremećaji funkcijskih testova jetre u bolesnika koji su uzimali topiramat, sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima. Postoje izvješća o izoliranim slučajevima hepatitisa i zatajenja jetre u bolesnika koji su uzimali topiramat u kombinaciji sa više lijekova.

Prijavljeni su izolirani slučajevi buloznih kožnih i mukoznih reakcija (uključujući eritem multiforme, pemfigus, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičke epidermalne nekrolize). Pri većini prijavljenih slučajeva bolesnici su uzimali i druge lijekove vezane uz bulozne kožne i mukozne reakcije. Rijetko su bila prijavljena oligohidroza pri terapiji topiramatom. Većina prijavljenih slučajeva bila je kod djece.

Vrlo rijetko su prijavljeni: suicidne ideje, pokušaj suicid i suicid (vidjeti 4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza).

Rijetko je prijavljena metabolička acidoza (vidjeti 4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza).

4.9 Predoziranje

Simptomi Zabilježeno je nekoliko slučajeva predoziranja s topiramatom u rasponu od 6 do 40g uzetih oralno. Simptomi predoziranja uključuju: glavobolju, agitiranost, pospanost, letargiju, metaboličku acidozu i hipokalemiju. Kliničke posljedice nisu bile teške i svi bolesnici su se potpuno oporavili.

Opisan je također slučaj bolesnika koji je prema procjeni uzeo dozu između 96 i 110g topiramata. Primljen je u bolnicu u stanju kome koja je trajala 20-24 sata s potpunim oporavkom nakon 3-4 dana.

Liječenje

11

U slučaju predoziranja primjenjuju se opće simptomatske mjere uz ispiranje želuca ili primjenu aktivnog ugljena kako bi se ostaci lijeka uklonili iz želuca. Topiramat se uspješno odstranjuje iz organizma putem hemodijalize. Bolesnici moraju biti dobro hidrirani.

5. FARMAKOLOŠKE OSOBINE

5.1. Farmakodinamske osobine

Topiramat je noviji antiepileptik klasificiran kao monosaharid substituiran sulfatom. Elektrofiziološka i biokemijska ispitivanja na kulturi neurona otkrila su tri svojstva koja mogu doprinositi antiepileptičkom učinku topiramata.

Topiramat smanjuje učestalost izbijanja akcijskih potencijala koji nastaju zbog produžene depolarizacije neurona što ukazuje na blokadu natrijevih kanala. Topiramat značajno pojačava aktivnost γ-aminobutirata (GABA) na pojedinim tipovima GABA receptora, ali ne pokazuje učinak na aktivnost N-metil-D-aspartata (NMDA) na NMDA podtipu receptora. Topiramat je slabi antagonist ekscitacijskih kainat/AMPA podtipa glutamatnih receptora.

Osim toga, topiramat inhibira neke od izoenzima karboanhidraze. Ovaj farmakološki učinak topiramata puno je slabiji od učinka acetazolamida, poznatog inhibitora karboanhidraze i ne smatra se da predstavlja glavnu komponentu njegovog antiepileptičkog djelovanja.

Klinička učinkovitost

Epilepsija – Dodatna terapija

Kontrolirana ispitivanja kod bolesnika sa parcijalnim konvulzijama

Odrasli sa parcijalnim konvulzijama

Učinkovitost topiramata kao dodatnog lijeka za odrasle bolesnike s parcijalnim konvulzijama prikazana je kroz pet randomiziranih, dvostruko slijepo, placebo-kontroliranih multicentričkih ispitivanja. Ova ispitivanja uključuju bolesnike s prethodnim parcijalnim konvulzijama sa ili bez generaliziranih toničko-kloničkih napada.

Djeca od 2 do 16 godina s parcijalnim konvulzijama

Učinkovitost topiramata kao dodatnog lijeka za djecu od 2 – 16 godina bolesnike s parcijalnim konvulzijama prikazana je kroz randomizirano, dvostruko slijepo, placebo-kontrolirano multicentričko ispitivanje. Ispitivanja je uključilo bolesnike s prethodnim parcijalnim konvulzijama sa ili bez generaliziranih toničko-kloničkih napada.

Kontrolirana ispitivanja kod bolesnika sa primarno generalizirano toničko-kloničkim konvulzijama

Učinkovitost topiramata kao dodatnog lijeka kod bolesnika od dvije godine starosti nadalje s primarno generaliziranim toničko-kloničkim napadima prikazana je u dvama randomiziranim dvostruko slijepim kontroliranim multicentričkim ispitivanjima u kojima je doziranje topiramata komparirano s placebom.

Kontrolirana ispitivanja kod bolesnika s Lenox-Gastautovim sindromom

Učinkovitost topiramata kao dodatnog lijeka za napade povezane s Lenox-Gastautovim sindromom prikazana je u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebo-kontroliranim multicentričkim kliničkim ispitivanjima. Doziranje topiramata komparirano je s placebo bolesnicima ≥ 2 godine starosti. Tijekom svih ispitivanja vezanih uz dodatnu terapiju, smanjenje učestalosti napada mjereno je u odnosu na osnovne/početne vrijednosti tijekom cijele dvostruko slijepe faze ispitivanja. Postotni medijan redukcije učestalosti napada i nivo bolesnika koji su imali pozitivan odgovor na terapiju (postotak bolesnika koji su imali redukciju napada najmanje za 50%) prikazani su u Tabeli 1 prema grupi bolesnika i prema ispitivanju. U Lenox-Gastaut ispitivanju, bilo je ispitivano i ukupno poboljšanje vezano uz ozbiljnosti napada.

12

Tabela 1: Podaci o učinkovitosti iz placebo kontroliranih dvostruko slijepih ispitivanja vezanih uz liječenje epilepsije topiramatom kao dodatnog lijeka Ciljna Doza (mg/dan) Rezultati protokola/Učinkovitost Placebo 200 400 600 800 1000 ≈ 6 mg/kg/dan*

Parcijalne konvulzije Ispitivanja kod odraslih YD N 45

45 45 46 -- -- -- % median smanjenja broja napada 11,6 27,2a 47,5b 44,7c -- -- -- % pozitivan terapijski učinak

18 24 44d 46d -- -- --

YE N 47 -- -- 48 48 47 -- % median smanjenja broja napada 1,7 -- -- 40,8c 41,0c 36,0c -- % pozitivan terapijski učinak

9 -- -- 40c 41c 36d --

Y1 N 24 -- 23 -- -- -- -- % median smanjenja broja napada 1,1 -- 40,7e -- -- -- -- % pozitivan terapijski učinak

8 -- 35d -- -- -- --

Y2 N 30 -- -- 30 -- -- -- % median smanjenja broja napada -12,2 -- -- 46,4f -- -- -- % pozitivan terapijski učinak

10 -- -- 47c -- -- --

Y3 N 28 -- -- -- 28 -- -- % median smanjenja broja napada -20,6 -- -- -- 24,3c -- -- % pozitivan terapijski učinak 0 -- -- -- 43c -- -- Ispitivanja kod djece

YP N 45 -- -- -- -- -- 41 % median smanjenja broja napada 10,5 -- -- -- -- -- 33,1d % pozitivan terapijski učinak 20 -- -- -- -- -- 39 Primarno generalizirani toničko-klonički napadih

YTC N 40 -- -- -- -- -- 39 % median smanjenja broja napada 9,0 -- -- -- -- -- 56,7c % pozitivan terapijski učinak

20 -- -- -- -- -- 56c

YTCE N 40 -- -- -- -- -- 39 % median smanjenja broja napada 33,2 -- -- -- -- -- 57,1d % pozitivan terapijski učinak 35 -- -- -- -- -- 54c Lennox-Gastaut sindromi

YL N 49 -- -- -- -- -- 46 % median smanjenja broja napada -5,1 -- -- -- -- -- 14,8d % pozitivan terapijski učinak 14 -- -- -- -- -- 28g Pobolšanje u ozbiljnosti napadaj 28 -- -- -- -- -- 52d Komparacija s placebom: ap=0,080; bp≤0,010; cp≤0,001; dp≤0,050; ep=0,65; fp≤0,005; gp=0,071 h - % Medijan smanjenja napada i % pozitivnog terapijskog učinka prikazani su za PGTC napadima; i - % Medijan smanjenja napada i % pozitivnog terapijskog učinka za smanjenje epileptičkih napada, npr. Tonički i atonički napadi; j – Postotak ispitivanih bolesnika s minimalnim, velikim ili vrlo velikim poboljšanjem od osnovnih vrijednosti

* Za protokole YP, YTC i YTCE bile su namijenjene protokol specifične ciljne doze (< 9,3 mg/kg/dan) na osnovu tjelesnne težine ispitanika u svrhu procjene srednje aproksimativne doze od 6 mg/kg/dan; navedene doze odgovaraju dozama 125, 175, 225 i 400 mg/dan

13

Analiza podgrupa u ovim studijama u svrhu antiepileptičke učinkovitosti topiramat pokazuje da ne postoji razlika vezana za spol, rasu, godine starosti ili broj napada u odnosu na osnovnu vrijednost ili dodatne antiepileptičke lijekove.

Epilepsija – Monoterapija

Tri randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja s paralelnim grupama provedena su u svrhu procjene učinkovitosti i sigurnosti primjene topiramata kao monoterapije. Ispitivanjima Y1 i EPMN-104 ispitivani su odgovori na različita doziranja, pri čemu je primjena niskih doza uspoređena sa primjenom viših doza. U ispitivanjima EPMN-105, topiramat kao monoterapija uspoređen je sa karbamazepinom ili valproatom kod bolesnika s nedavno dijagnosticiranom epilepsijom.

Ispitivanje Y1 obuhvaćalo je odrasle bolesnike (n=48) s refraktornim parcijalnim konvulzijama kojima je trenutna terapija promijenjena u monoteraoiju topiramatom (100 mg/dan ili 1000 mg/dan). Grupa bolesnika na visokoj dozi lijeka statistički je bila znazno bolja od grupe bolesnika na nižoj dozi lijeka kada se govori o učinkovitosti. Monoterapija je održana kod 54% bolesnika u grupi bolesnika na visokoj dozi lijeka usporedno sa 17% u grupi bolesnika na niskoj dozi lijeka, uzevši u obzir da je razlika između doziranja bila statistički značajna (p = 0,005). Prosječno vrijeme do izlaska iz ispitivanja bilo je značajno dulje u grupi bolesnika liječenih visokom dozom lijeka (p = 0,002). U općoj procjeni pozitivnog kliničkog odgovora od strane ispitivača i bolesnika grupa bolesnika liječena visokom dozom lijeka imala je bolji statistički rezultat (p ≤ 0,002). U ispitivanju EPMN-104 koje je obuhvaćalo odrasle bolesnike i djecu kod kojih je nedavno dijagnosticirana epilepsija (N = 252), bolesnici su randomizirani prema tjelesnoj težini u grupu s niskim dozama (25 ili 50 mg/dan) ili u grupi s visokim dozama (200 ili 500 mg/dan). Ukupno 54% bolesnika iz grupe u vna visokoj dozi i 39% bolesnika iz grupe na niskoj dozi lijeka nisu imali napade (p = 0,022). Grupa bolesnika na visokoj dozi bila je također bolja od grupe bolesnika na niskoj dozi lijeka ukoliko se govori o raspodjeli učestalosti napada (p 0 0,008) kao i razlika u duljini vremena do prvog napada u preko tri plazma nivoa topiramata (p = 0,015).

U ispitivanju EPMN-105, randomizirani su bolesnici s nedavno dijagnosticiranom epilepsijom (N 0 613) pri čemu su dobivali topiramat u dozi od 100 ili 200 mg/dan ili standardni antiepileptik (karbamazepin il valproat). Učinkovitost topiramata bila je najmanje jednaka kao i karbamazepin ili valproata u smislu redukcije napada kod bolesnika; 95% interval pouzdanosti za razlikovanje između ovih dviju ispitivanih skupina bili su uski i uključivali nulu – indikaciju da nema statistički značajne razlike među grupama. Obje grupe bile su komparabilne u smislu završnih točaka glede kliničke koristi i učinkovitosti, uključujući vrijeme do izlaska iz studije, omjer bolesnika bez napada kao i vrijeme do prvog napada.

Migrena

Rezultati dvaju randomiziranih, placebo kontroliranih kliničkih multicentričkih ispitivanja s paralelnim grupama (MIGR-001 i MIGR-002) pokazuju učinkovitost topiramata za preventivno liječenje glavobolje uzrokovane migrenom. Primarni cilj učinkovitosti bila je redukcija učestalosti glavobolje uzrokovane migrenom. Mjerene su vrijednosti promjene u pojave migrene tijekom četiri tjedna od početnih vrijednosti prema vrijednostima u dvostrukoj slijepoj fazi liječenja u svakoj pojedinoj grupi liječenoj topiramatom kada se usporedi s ukupnom placebo populacijom uključenom u ispitivanje IIT (Intention to treat).

Učinkovitost topiramata evaluirana je prema dobivenim rezultatima dvaju pilot ispitivanja pri slijedećem doziranju i grupama bolesnika: 50 mg/dan (N=233), 100 mg/dan (N=244) i 200 mg/dan (N=228). Dobivena je srednja vrijednost postotnog smanjenja prosječne pojavnosti migrenske glavobolje u jednom mjesecu koja je iznosila 35%, 51% i 49% u odnosu na 21% dobiven za placebo grupu (N=229). Dobivene vrijednosti za topiramat u dozama 100 i 200 mg/dan bile su statistički bolje od placebo. Značajno je da je 27% bolesnika na terapiji topiramat u dozi od 100 mg/dan postiglo najmanje 75% smanjenja učestalosti migrenskih glavobolja, dok je 50% bolesnika postiglo najmanje 50% smanjenja učestalosti migrenskih glavobolja.

Dodatno suportivno ispitivanje, MIGR-003, pokazalo je kako je učinkovitost terapije topiramatom u dozi od 100 mg/dan usporediv s učinkovitošću propranolola u dozi od 160 mg/dan. Statistički značajne razlike kada se govori o učinkovitošću dviju grupa nije bilo.

5.2 Farmakokinetske osobine

14

Apsorpcija

Topiramat se brzo i dobro apsorbira. Mjerenjem radioaktivnosti izlučene u mokraći pokazalo se da je srednji opseg apsorpcije doze od 100 mg 14C topiramata najmanje 81%. Hrana nema klinički značajnog utjecaja na bioraspoloživost topiramata.

Distribucija

Za jednokratne doze od 100 do 1200 mg izmjeren je srednji volumen distribucije od 0,55 – 0,8 L7kg, koji je niži kod žena nego kod muškaraca. Na bjelančevine plazme veže se 13-17% topiramata. Topiramat pokazuje nisku interindividualnu varijabilnost što se tiče koncentracija u plazmi te stoga ima predvidivu farmakokinetiku.

Farmakokinetika topiramata je linearna, s konstantnim klirensom iz plazme, a površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) kod zdravih dobrovoljaca proporcionalno raste ovisno o dozi u rasponu 100-400mg nakon jednokratne primjene u zdravih dobrovoljaca. U bolesnika s urednom funkcijom bubrega koncentracije lijeka u plazmi postižu stanje ravnoteže nakon 4 do 8 dana. Srednja vrijednost Cmax nakon višekratne primjene, dva puta dnevno po 100 mg u zdravih dobrovoljaca iznosila je 6.76 µg/mL.

Metabolizam

Kod zdravih dobrovoljaca ne dolazi do opsežnog metabolizma topiramata (svega oko 20%). Oko 50% topiramata metabolizira se u bolesnika koji istovremeno primaju antiepileptike koji su dobri induktori jetrenih enzima. Iz plazme, urina i stolice čovjeka izolirano je, opisano i identificirano šest metabolita. Dva glavna metabolita, koji u najvećoj mjeri zadržavaju strukturu topiramata, pokazali su slabi, gotovo nikakav antikonvulzivni učinak.

Eliminacija

Glavni put eliminacije nepromijenjenog topiramata i njegovih metabolita je putem bubrega. Nakon oralne primjene sveukupni plazmatski klirens je oko 20-30 ml/min. Nakon višekratne primjene topiramata u dozi 50-100 mg dva puta dnevno, srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosilo je oko 21 sat. Istovremena primjena višestrukih doza topiramata od 100 do 400 mg zajedno s fenitoinom i karbamazepinom dovodi do porasta koncentracije topiramata u plazmi koji je proporcionalan dozi.

Kinetika kod posebnih grupa bolesnika

Kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤ 60ml/min) smanjen je klirens iz plazme i bubrežni klirens, a kod bolesnika sa krajnjim stadijem bolesti bubrega smanjen je klirens iz plazme. Zbog toga kod bolesnika sa oštećenom funkcijom bubrega, za danu dozu, treba očekivati više koncentracije lijeka u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže, nego li kod bolesnika sa normalnom bubrežnom funkcijom. Kod starijih osoba bez bolesti bubrega klirens topiramata iz plazme nije promijenjen. Kod bolesnika sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre klirens topiramata iz plazme je smanjen.

Farmakokinetika kod djece do 12 godina starosti

Farmakokinetika topiramata u djece, kao i u odraslih kojima se topiramat daje kao dodatak terapiji, je linearna, s klirensom neovisnim o dozi i ravnotežnom koncentracijom proporcionalnom primijenjenoj dozi. Djeca, međutim, imaju veći klirens i kraće poluvrijeme eliminacije. Kao posljedica toga koncentracije u plazmi nakon primjene iste doze topiramata (mg/kg tjelesne težine) su niže u djece nego u odraslih. Kao i u odraslih primjena drugih antiepileptika koji su indukotori mikrosomalnih enzima jetre smanjuje koncentraciju topiramata u stanju dinamičke ravnoteže.

5.2 Pretklinički podaci o neškodljivosti

Ponavljana oralna primjena topiramata kod glodavaca izazvala je reverzibilnu hiperplaziju želučanih epitelnih stanica. U ispitivanjima karcinogeneze u miševa, primijećeni su tumori glatkih mišića mokraćnog mjehura. Topiramat prolazi kroz placentarnu barijeru štakora. Teratogeni učinci opaženi kod štakora i kunića nisu se razlikovali od onih koji su opaženi sa inhibitorima karboanhidraze i koji nisu bili povezani sa malformacijama kod čovjeka. Mladunčad životinja su tijekom laktacijske faze imale smanjenu tjelesnu težinu. Tijekom svih ispitivanja mutagenosti, topiramat nije pokazao genotoksični potencijal.

15

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

Laktoza monohidrat, škrob preželatinirani, škrob parcijalno preželatinirani, mikrokristalna celuloza, natrij škrob glikolat, magnezij stearat, hipromeloza, polisorbat 80, talk.

Boje

Epiramat tablete 25 mg: titan dioksid (E171) Epiramat tablete 50 mg: titan dioksid (E171), željezni oksid, žuti (E172) Epiramat tablete 100 mg: titan dioksid (E171), željezni oksid, žuti (E172) Epiramat tablete 200 mg: titan dioksid (E171), željezni oksid, crveni (E172)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo

6.3. Rok valjanosti

2 godine

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Nema posebnih mjera pri čuvanju.

6.5. Vrsta i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika)

OPA/Al/PVC //Al blisteri; 6 blistera po 10 tableta.

6.6. Upute o uporabi/rukovanju

Ne postoje posebne upute o uporabi/rukovanju.

6.7. Ime i adresa proizvođača, odnosno podnositelja zahtjeva

PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Ulica grada Vukovara 49

10000 Zagreb, Hrvatska

6.8. Način i mjesto izdavanja

Na recept, samo u ljekarnama 6.9. Broj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj

EPIRAMAT® tablete 25 mg: 530-09/05-01/610 od 15. rujna 2005. EPIRAMAT® tablete 50 mg : 530-09/05-01/611 od 15. rujna 2005. EPIRAMAT® tablete 100 mg : 530-09/05-01/612 od 15. rujna 2005. EPIRAMAT® tablete 200 mg : 530-09/05-01/6103 od 15. rujna 2005.

Kolovoz, 2005

16