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Sandro Squarcia
Neuroimmagini Aiuto per una diagnosi precoce di malattie
neurodegenerative
XXIV SEMINARIO NAZIONALE di FISICA NUCLEARE E SUBNUCLEARE
OTRANTO, Serra degli Alimini, 21-27 Settembre 2012
Laboratorio di Fisica e Statistica Medica
Dipartimento di Fisica - Sezione INFN di Genova
Via Dodecaneso 33, 16146 Genova
010 353 6207
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Cosa conosciamo del cervello?
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Anatomia FisiologiaFisiologia
Come possiamo vedere le modificazioni del cervello?
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Progressi nel campoMaggiori conoscenze (ad esempio nel cervello) dell’anatomia (struttura)
e della fisiologia (operazionalità)Introduzione di innovativi strumenti diagnostici (RMI, SPECT/PET, EEG)
in modo da ottenere precocemente una diagnosi di malattie altamente invalidanti
(Alzheimer, Parkinson, Epilessia, ...) Speranza di poter ottenere, in tempi ragionevoli,
modalità di cura per questi tipi di patologieFuturo: studio sistematico della struttura genetica
(familiarità della malattia!)
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La struttura: le immagini
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La funzione: la irrorazione sanguigna
Source: Harrison et al. (2002). Cerebral Cortex.
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Le modifiche: l’esercizio remunerativoIpotesi:valutare se nel cervello umano si realizzino cambiamenti strutturali dovuti a stimolazione ambientaleSoggetti: 24 soggetti divisi in due gruppi “giocolieri” e “non – giocolieri”
studiati per 3 e 6 mesi Dopo 3 mesi si notano differenze significative tra i due gruppi Dopo 6 mesi senza esercizio
le differenze sono assai meno evidenti!
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Invecchiamento e perdita neuronale
Le modificazioni, ossia perdita materia grigia,
sono legate all’invecchiamento
Sopra gli 85 anni il 50% dei soggetti presenta demenza (mancanza)
Ma la demenza non è un processo fisiologico
Alcuni inventano strategie per vincere anche da anziani
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Strategia
Roberto Cabeza et al. NeuroImage 17, 1394–1402 (2002)
Non cercare di competere con i
più giovanima creare altri
centri che portino a una
modifica e a una
specializzazionedi “nuove” zone
cerebrali
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Diagnosi dell’Alzheimer
“…non vi è una diagnosi definitiva della malattia di Alzheimer se non dopo una biopsia cerebrale oppure un’autopsia…”
Storia clinica del paziente (fattori genetici) Analisi del liquido cefalorachidiano (marker) Test di capacità cognitiva (MMSE, Blessed
Dementia Scale, …) Follow-up (perdita progressiva della memoria,
delle abilità spaziali, del movimento, …) Parametri anatomico-funzionali
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Progressiva scomparsa della materia grigia e sua sostituzione da parte del liquido cefalorachidiano
Analisi RMIMisura del diverso grado di atrofia del cervello
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differenziazione statistica della “simmetria”
Diagnosi precoce
I medici vorrebbero un “parametro significativo”demarcazione delle scatole ippocampali
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Perché l’ippocampo?
C’è una convincente “evidenza” che un processo degerativo dell’ippocampo
che sembra essere associata alla perdita della memoria
avvenga nella fase
iniziale della
malattia di
Alzheimer
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Segmentazione automatica ippocampo
Permette ai neurologi di ottenere rapidamente informazioni preziose
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Scatole ippocampaliUna scatola ippocampale è un VOI di 30 x 70 x 30 voxel estratto da una RMI orientata
“alla Ohnishi” (ippocampo con l’asse antero-posteriore disposto orizzontalmente )
L’estrazione della scatola ippocampale rappresenta un passo sostanziale verso la
segmentazione vera e propria dell’ippocampoPermette indagini sul livello di atrofia delle strutture adiacentiConsente notevoli risparmi sul data storage
e sui tempi di calcolo delle elaborazioni successive all’estrazione stessa
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Contenuto delle “scatole”E’ stato messo a punto un algoritmo di ricerca
di scatole ippocampali dalla “popolazione”Si basa su alcuni “esempi” chiamate classi, dei quali i primi sono stati costruiti manualmente e gli altri vengono prodotti
ricorsivamente a partire da questiL’algoritmo è basato su un’opportuna definizione
di distanza tra due scatoleSulla base degli esempi di scatola già disponibili si cerca nella parte ancora non esplorata della popolazione delle RMI
la scatola più vicina a una delle classi
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Processo di selezioneSi tratta di un’ottimizzazione a più livelliLa scatola che risulta vincente in questo processo viene aggiunta al database degli esempi e si continua così fino ad esaurire la popolazione intera delle RMI
estraendo in questo modo tutte le scatoleNella ricerca della scatola “candidata” viene eseguita un’ottimizzazione
rispetto a 4 parametri geometrici: 3 associati a traslazioni nelle 3 direzioni dello spazio ed il quarto relativo all’angolo di Ohnishi
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Orientamento alla Ohnishi
La demarcazione dell’ippocampo è un processo difficile anche per un neurologo esperto
più semplice per crani nella stessa “posizione”
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che formano dei “prototipi statistici” catalogati in una Base di Dati che via via si affina
Determinazione capofila
Sulla base di 79 pazienti (doppio ippocampo)
si è determinata la suddivisione
in classi prototipali
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Estrazione delle scatolePer un fissato esempio e una RMI candidata l’algoritmo cerca di estrarre dalla RMI in esame la scatola più vicina all’esempio
in base a una distanza precedentemente definita
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Correlazione tra RMI con PET/SPECT/EEG?
Risultati di questo studioDifferenza tra malati di Dementia Alzheimer Type (DAT) e sani (controls) ma molto più importante determinare quale è la sorte (follow-up) dei Mild Cognitive Impairment
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Di uno stesso paziente si hanno l’immagine SPECT (PET) di flusso ematico cerebrale
e l’immagine di Risonanza Magnetica (RMI)
L’immagine SPECT è di tipo funzionale e ha bassa risoluzione spaziale
La RMI è di tipo anatomico e ha ottima risoluzione spaziale
Si vuole coregistrare la RMI sulla SPECT per poter migliorare quest’ultima
Piccolo problema è che, per motivi economici, è difficile avere le due modalità coordinate
Coregistrazione immagini
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Coregistrare la RMI sulla SPECT (dello stesso paziente) significa generare una nuova RMI campionata con lo stesso passo della SPECT
Problema
SPECT: mappa (2 mm) captazione radiofarmaco
128 x 128 x 80 voxel
RMI: 256 x 256 x 160 voxel passo campionamento 1 mm
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Immagine SPECTElevata fissazione del radiofarmaco
a livello corticale (materia grigia)scarsa a livello di materia bianca
e quasi assente nel fluido cefalorachidiano
Effetti di volume parziale (PVE) producono attività laddove non è prevista
da considerazioni farmacocinetiche
Infatti parte del radiofarmaco resta nel circolo sanguigno e dà attività extraencefaliche
(meningi, adenoidi, scalpo)
Ecco perché SPECT/PET utilizzano i falsi colori!
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RMIIl segnale è basso o nullo a livello di aria e FCR, intermedio per la materia grigia,
elevato per la materia bianca e per le parti “grasse”
ma le due immagini non sono nella stessa scala!
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RMI verso SPECTConcordanza del segnale RMI con quello della SPECT a livello di aria e FCR,
discrepanza invece a livello tissutale
RMI SPECTaria nullo nulloFCR nullo basso (PVE)
materia grigia medio altomateria bianca alto basso
grasso molto alto molto basso
osso medio nullo
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CoregistrazioneSi tratta di una sovrapporre differenti modalità di imaging dello stesso pazienteCoregistrare la RMI sulla SPECT significa generare una nuova immagine RMI
campionata al passo della SPECT e tale che i suoi voxel siano in corrispondenza univoca con quelli della SPECT
Esistono molte tecniche di coregistrazioneNoi utilizziamo la strategia di ottenere dalla RMI originale un’immagine modificata
che simuli una SPECT mediante opportuno cambiamento dei valori dei voxel della RMI
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Operazioni necessarieSulla RMI originaria sono eseguite le seguenti
operazioni:1) taglio/abolizione della saturazione del
“grasso”2) scalp-editing (estrazione dall’immagine della
sola parte encefalica)3) aggiunta alla parte encefalica del 20-30%
dell’immagine extraencefalica per simulare l’attività SPECT in sede extraencefalica
4) inversione del rapporto di segnale tra materia grigia e materia bianca
5) smoothing Gaussiano (FWHM = 11 mm) per simulare la risoluzione spaziale della SPECT
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RMI prima dello scalp edinting
immagine vista nelle tre
proiezioni
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RMI dopo lo scalp editing
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aggiunta della parte encefalica
Dopo lo scalp editing
inversione del segnale bianco/grigio
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Filtraggio gaussiano
RMI simulante la SPECT
SPECT reale originaria
L’immagine modificata risulta ora idonea per l’applicazione della massimizzazione tramite uso del Cross Correlation Coefficient con la SPECT
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Trasformazione geometricaLa trasformazione geometrica che trasporta la RMI nello spazio della SPECT dipende complessivamente da 9 parametri
Poiché il passo di campionamento della RMI e della SPECT sono differenti
la trasformazione geometrica dipende anche dai valori dei 3 parametri di scala
lungo gli assi coordinati
Di solito questi sono noti dall’header DICOM quindi il problema di ottimizzazione
richiede di trovare solo 6 parametri
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Cross Correlation CoefficientRisolvendo il problema della massimizzazione del CCC si individua una trasformazione geometrica che trasporta la RMI nello spazio della SPECT
individuando 6 parametri che definiscono il mapping tra lo spazio RMI e lo spazio SPECT:
3 parametri per le traslazioni lungo gli assi coordinati 3 parametri per le rotazioni (angoli di Eulero ovvero yaw, roll and pitch angles secondo lo slang utilizzato dai piloti da caccia)
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… e il gioco è fattoIl problema risulta computazionalmente poco oneroso e la ricerca del minimo alquanto facile
(grazie anche allo smoothing Gaussiano di cui ben conosciamo il valore medio)
La trasformazione geometrica che proietta la RMI nello spazio SPECT richiede il ricampionamento della RMI
ad una risoluzione spaziale inferiore
Ma la risoluzione della RMI è ben conosciuta!
Servono opportuni algoritmi di ricampionamento che evitino artefatti nel risultato
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Immagine coregistrata!
RMI
RMI + SPECT
In questo modo abbiamo una corrispondenza univoca tra l’immagine anatomica (RMI) e l’immagine funzionale (SPECT ovvero PET)
SPECT
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E ora…. al lavoro!Vogliamo creare un metodo robusto ed efficiente dal punto di vista informatico
per ottenere la segmentazione dell’ippocampo in modo del tutto automatico, distribuibile in rete che accetti MRI da differenti apparati
per poter offrire un parametro in più per la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer
Coregistrazione (il più performante possibile)di immagini anatomico-funzionaliAlgoritmi che possano rivelare l’evoluzione della malattia nel tempo* Determinare correlazioni tra le zone cerebrali
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Collaborazioni internazionaliADNI
Alzheimer’s Disease Neuroimaging InitiativeProgetto su 5 anni con 800 pazienti seguiti in follow-up (finanziato con 60 Milioni di dollari!!!)
BIRNBiomedical Informatics Research Network
LONI (UCLA) Pipeline processing environment
…. e in Europa?E-ADNI
European ADNI Project
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Pipeline
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Individuazione dell’ippocampo
Trasformazioni rigide
Differentisagome
ippocampali
Immagini preprocessate
Base di datidelle sagome(Template)
Nuova scatola ippocampale
Coordinate della scatola
Il sistema si affina ad ogni nuovo ippocampo!
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Affinamento dell’algoritmo
La segmentazione univoca è il problema: difficile trovare “segmentatori” uniformi!
Scatole ippocampali
Segmentazione fatta da un neurologo “esperto”
Maschere per le singole
scatole
Base di datidelle sagome(Template)
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Segmentazione automatica
Si determinano così le maschere che permettono di classificare il grado di atrofia
Maschere “rozze”
Maschera
Processo statistico
Trasformazione deformabile
Maschere delle scatole
Registrazione deformabile
Campi deformabili
Nuova scatola
ippocampale
Scatole ippocampali
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Segmentazione ippocampo
Tre categorie:- “normali”- malati (AD)- MCI: Mild Cognitive Impairmentcome evolveranno?
Normali verso ADROC area 86.3%
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Evoluzione degli MCIDifferenziazione molto più complicata Dopo 3 anni di follow-up25 [rosso] AD converter 5 [blu] AD non converter rimasti normali
135 Normali 76 ± 6 anni247 MCI 75 ± 7 anni
non è un malato di Alzheimer!
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Validazione della forma
Segmentazione manuale [Rosso]
verso quella automatica [Blu] Risultato accettabile!
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Analisi di coerenza
Verificare per i differenti gruppi (AD, Converter, Non converter, Sani) se vi sono caratteristiche comuni in zone specifiche
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Studio longitudinale
Atrofia fisiologica [blu] verso patologica [rosso]
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Migliore sensibilità
Si verifica essere verso i 57 anni!
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SommarioL’utilizzo delle immagini strutturali ricavabili dalla Risonanza Magnetica è ormai parte integrante della valutazione clinica
di pazienti con sospetta demenza di Alzheimer
La capacità di rilevare i cambiamenti nei marcatori strutturali e funzionali
(ricavabili da coregistrazioni con PET/SPECT)da pre-clinico a fasi evidenti di malattia di Alzheimer
sta cambiando radicalmente come la malattia viene diagnosticata
e potrà influenzare il suo futuro trattamento
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ConclusioneTassi di atrofia di tutto il cervello,
e in particolare dell'ippocampo, sono indicatori sensibili di neurodegenerazione,
e sono sempre più utilizzati come misure di risultati predittivi negli studi di potenziali terapie
che possano limitare (o bloccare?) la malattiaGli algoritmi sviluppati per la segmentazione automatica
(ippocampo, amigdala, nucleo caudato, ...) possono essere utilizzati per altre patologie degenerative (come ad esempio il Parkinson)
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RingraziamentiVorrei ringraziare
la Collaborazione Magic-5 coordinata da Piergiorgio Cerello (INFN-Torino)
la Collaborazione MIND coordinata da Andrea Chincarini (INFN-Genova) con i miei colleghi di Genova Piero Calvini, Gianluca Gemme, Paolo Bosco, Luca Rei, Francesco Sensi e Ilaria Solano
i “nostri” neurologi Flavio Mariano Nobili e Guido Rodriguez
Roberto Bellotti dell’Università di Bari …. e tutti voi per avermi gentilmente ascoltato!