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Sangue
Le Cellule del Sangue e la loro Origine
Sangue
• Connettivo specializzato
• Fluido viscoso
• Circola all’interno del distretto vascolare
• Plasma– Porzione liquida
• Globuli Rossi, Globuli Bianchi e Piastrine– Porzione corpuscolata o figurata
Peculiarità rispetto agli altri tessuti connettivi:
- La matrice extracellulare è liquida e non è prodotta dalle cellule presenti nel sangue
- Le cellule del sangue originano in distretti differenti e poi migrano nel sangue
Sangue:8% del peso del corpo
% in Volume(5 litri)
Plasma55%
Elementi Figurati 45%
Plasma(% in peso)
Albumina 58%
Globuline 38%
Fibrinogeno 4%
Ioni
Nutrienti
Prodotti di Rifiuto
Gas
Sostanze regolatrici
(ormoni)
Neutrofili 60-70%
Linfociti 20-25%
Monociti 3-8%
Eosinofili 2-4%
Basofili 0.5-1%
Composizione del sangue
Proteine 7%
Acqua91%
Altri soluti 2%
Elementi Figurati(x mm3)
Piastrine250-400.000
Globuli Bianchi5-20.000
Globuli Rossi 4,2-6,2 milioni
Funzioni principali:- trasporto di gas, nutrienti, cataboliti, cellule e ormoni- difesa (sistema immune)- regolare la temperatura- regolare il pH
Sangue
Sangue• Scambio del fluido con i tessuti è regolato dall’equilibrio tra la pressione sanguigna e la pressione osmotica colloidale
• L’apparato respiratorio e renale mantengono il pH del sangue regolando i livelli di CO2 e H+/HCO3
-
– 55% del volume del sangue– Acqua– Ioni– Proteine plasmatiche
Plasma
Proteine del Plasma• Albumina
– Prodotta dal Fegato, mantiene pressione osmotica colloidale e trasporta metaboliti liposolubili
• Globuline- e , prodotte dal Fegato, trasporto ioni metallici, lipidi e vitamine liposolubili, inibitori proteasi- , prodotte da plasmacellule, anticorpi della difesa immunitaria
• Proteine della coagulazione– Prodotte dal Fegato
• Proteine del complemento– Prodotte dal Fegato, difesa immnuitaria
• Lipoproteine plasmatiche - Trasportatori di lipidi nel sangue – Chilomicromi: dall’intestino al fegato– Lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e Lipoproteine a bassa
densità (LDL): dal fegato al resto del corpo– Lipoproteine ad alta densità HDL: dal corpo al fegato
Cellule: Elementi Figurati
• Eritrociti (Globuli Rossi)
• 99% delle cellule
• Leucociti (Globuli Bianchi)– Granulari
• Neutrofili, basofili, eosinofili
– Agranulari• Linfociti e Monociti
• Piastrine– Frammenti cellulari
Eritrociti (Globuli Rossi)
• 4-5 x 106/mm3
• Piccoli
• Forma di disco biconcavo
• Anucleati (nucleo perso durante il differenziamento)
• Contengono:– Emoglobina (10-30% del
totale)
– ATP, lipidi, anidrasi carbonica
• Trasporto ossigeno dai polmoni ai tessuti ed anidride carbonica dai tessuti ai polmoni
Eritrociti
Eritrociti
Emoglobina• Grossa proteina tetramerica, composta da 4 catene
che legano il gruppo Eme
• Trasportatore dei gas respiratori
– Ossiemoglobina, legata all’ossigeno
– Carboemoglobina, legata alla CO2
– Trasporta anche ossido nitrico (NO), vasodilatatore
• 4 tipi di catene,
– Feto: HbF,
– Adulto:
• HbA1, 96% del totale
• HbA2, , 2% del totale
• HbF, restante 2%
Rimozione degli Eritrociti
• Emocateresi eritrocitaria
• Avviene nella milza o nel fegato
• Vita media = 120 giorni
• Attraversa l’intero sistema circolatorio almeno 100.000 volte
• Sferocita: eritrocita danneggiato (meno flessibile) da rimuovere
Minor numero di Eritrociti (minor ossigenazione)
Dovuta a minore produzione, Emorragie, Lisi indotta da Infezioni, carenza di ferro
Policitemia
Anemia
Maggior numero di Eritrociti (elevata viscosità)Dovuta a minore concentrazione di ossigeno (altitudine), tumore al midollo
Eritrociti AnormaliDovuti a problemi osmotici, difetti genetici (geni emoglobina), difetti nei livelli di spettrina
Leucociti
Leucociti
• Sono le cellule bianche del sangue
• 5.000-20.000/mm3
• Non svolgono funzioni nel circolo, ma lo usano per spostarsi.
• Giungono a destinazione attraversando l’endotelio dei vasi
• Funzione di difesa dell’organismo da entità estranee e da cellule tumorali (risposta immune innata e adattativa), o per la rimozione delle cellule morte
Leucociti
• Si possono classificare in:
– Granulociti, granuli specifici nel citoplasma
• Neutrofili
• Basofili
• Eosinofili
– Agranulociti, non presentano granuli citoplasmatici
• Linfociti
• Monociti
NeutrofiliSono i leucociti più frequenti (60-70%)
Principalmente attività fagocitica
Aspetto:
– Nucleo Multilobato, 3-5 lobi
– Granuli citoplasmatici
- Granuli azzurrofili (primari):
• Lisosomi
– Granuli specifici (secondari):
• Composti ad azione microbicida
– Granuli terziari:
• Gelatinasi e catepsineCorpo di Barr: Cromosoma X inattivo
Neutrofili
• Funzione
– Cellule molto mobili, sono le prime ad arrivare sul luogo dell’infezione per provare a bloccare il patogeno
– Sono in grado di:
- Migrare al luogo dell’infezione
- Riconoscere il patogeno
- Fagocitarlo
- Innescare la risposta infiammatoria
- L’infezione porta alla produzione di chemochine e citochineinfiammatorie che attraggono i neutrofili e permettono all’endotelio dei vasi di legarli facendo esprimere proteine di adesione (Selectine: legame debole, ICAM-1: legame forte)
- Quindi i neutrofili secernono i granuli terziari per degradare la membrana basale e entrare nel connettivo
Migrazione
Riconoscimento dei patogeni tramite
Toll-like receptors
Riconoscimento dei patogeni
tramite anticorpi-
complemento
- Giunti nel sito di infezione i neutrofili fagocitano il parassita
Riconoscimento dei patogeni e Fagocitosi
Digestione di un batterio da parte di un neutrofilo
Grossi granuli azzurrofili Piccoli granuli specifici
lisozima, lattoferrina, …Lisosomi
- Infine digeriscono il patogeno utilizzando lisosomi e granuli specifici, e secernono leucotrieni innescando il processo infiammatorio
BasofiliSono i leucociti meno comuni, meno del 1% dei globuli bianchi
• Aspetto:
– Nucleo ad S, spesso mascherato dalla presenza di numerosi granuli citoplasmatici
– Granuli specifici: Sostanze che innescano l’infiammazione.
– Granuli azzurrofili: Lisosomi
Basofili• Funzione:
– Solo attività secretoria. Innescano l’infiammazione
(Se iperattivi portano a shock anafilattico, allergie)
– Hanno recettori di membrana per le IgE.
– Legame antigene alle IgE induce rilascio dei Granuli Specifici:
• Eparina previene la coagulazione del sangue nel sito di infezione
• Istamina provoca vasodilatazione, ma contrazione muscoli lisci (tra cui quelli dell’apparato respiratorio)
• Leucotrieni hanno effetto simile ad istamina ma più lento e duraturo. Attirano linfociti e neutrofili.
• Interleuchina 4 stimola produzione di IgE da parte di cellule B (feedback positivo)
Eosinofili• 2-4% di tutti i globuli bianchi
• Aspetto:– Nucleo bilobato a forma di
occhiale
– Granuli specifici• Parte interna, più elettrondensa:
Sostanze ad azione microbicida
• Parte esterna, meno elettrondensa
Sostanze ad azione degradativa
– Granuli azzurrofili• lisosomi
Eosinofili• Funzione:– Cellule sia secretorie che fagocitiche. Contribuiscono a
terminare l’infiammazione.
– Hanno recettori di membrana per le IgE.
– Funzione dei granuli specifici:
– Sostanze microbicide rilasciate all’esterno: proteina basica maggiore e proteina cationica eosinofila, causano buchi nella parete e morte del parassita.
– Sostanze degradative lisosomali: Fosfolipasi, ribonucleasi, catepsine, per la digestione dei complessi antigene-anticorpo fagocitati
- Richiamati nel sito di infezione da leucotrieni e istamina rilasciate da neutrofili e basofili
- Svolgono azione anti-infiammatoria tramite rilascio di segnali inibitori.
Monociti– Le cellule più grandi del sangue
– 3-8% di tutti i globuli bianchi. Rimangono in circolo solo pochi giorni, poi migrano nel connettivo.
• Aspetto:
– Nucleo grande, eccentrico,
forma a ferro di cavallo o fagiolo.
- Citoplasma con granuli azzurrofili e molti vacuoli
MonocitiFunzione:
Dopo aver lasciato il circolo si trasformano in:
1) Macrofagi:
– Sono fagociti molto efficienti, eliminano patogeni e cellule morte o danneggiate (es.: eritrociti)
– Secernono citochine che attivano la risposta infiammatoria, stimolando la proliferazione e la maturazione di cellule dell’immunità adattativa
2) Cellule dendritiche
- Fagocitano antigeni ed espongono epitopi antigenici alle cellule immunocompetenti (cellule T)
• Circolanti (macrofagi e cellule dendritiche)
• Residenti (es: Microglia, Kupffer, Langerhans)
Antigen Presenting Cells (APC)
Cervello Microglia
PolmoneMacrofagi alveolari
Fegato Kupffer
Milza MacrofagiRene Fagociti
Sangue Monociti
Linfonodi Macrofagi
Precursori nel midollo
Articolazioni Cellule sinoviali
Pelle Langerhans
•Importano antigeni – Fagocitosi
•Digeriscono antigeni–Enzimi specializzati in vescicole specializzate
•Espongono antigeni–Antigeni vengono posizionati in membrana con MHC:
APC caricano gli antigeni sul MHC
MHC
MHC
Complesso maggiore di istocompatibilità
•Antigeni vengono riconosciuti dai linfociti T
Complesso maggiore di istocompatibilità (MHC)– Proteine di membrana che espongono antigeni estranei
– Sono codificate dai geni più polimorfici del nostro genoma
MHC IEspresso da tutte le cellule somatiche, Presenta antigeni intracellulariRiconosciuto da linfociti T-citotossici (CD8+)
MHC IIEspresso da AntigenPresenting Cells (APC’s)professionaliPresentano antigeni esterni endocitatiRiconosciuto dai linfociti T-helper (CD4+)
Linfociti
– 20-25% di tutti i globuli bianchi
• Aspetto:
– Nucleo tondo, grande ed eccentrico
– Citoplasma scarso,
– Diversi tipi che non si distinguono morfologicamente
ma solo tramite marcatori molecolari
• Linfociti B (15%)
• Linfociti T (80%)
• Natural Killer (NK, 5%)
Funzione dei Linfociti
– Riconoscimento specifico di antigeni estranei
(risposta adattativa)
– Riconosciuto l’antigene migrano nei linfonodi e nella
milza, dove formano cloni di cellule identiche con due
caratteristiche
• Cellule effettrici, linfociti immunocompetenti
tornano in circolo
• Cellule con memoria, non partecipano alla risposta
immunitaria, ma rimangono pronte a rispondere se
si ripresenta quell’antigene
• Linfociti B
– Risposta immunitaria umorale (tramite anticorpi)
– Differenziano in Plasmacellule per produrre anticorpi
• Linfociti T
– Risposta immunitaria mediata da cellule (tramite TCR)
• T Citotossici: uccisione cellule estranee o infette
• T Helper: stimolano T citotossici e linfociti B
• T Regolatorie: soppressione della risposta immunitaria
• Natural Killer
• Sono in grado di uccidere le cellule estranee o cancerogene. Pur simili alle cellule T non hanno il TCR
• Prodotti dalle plasmacellulle
• Presentano due catene pesanti e due catene leggere
• La regione variabile (formata da ambedue le catene) riconosce l’antigene mentre la regione la costante della catena pesante interagisce con i recettori espressi dalle cellule fagocitiche
Anticorpi
Diverse classi di Anticorpi: Originano da differenze nella Regione Costante (IgD, IgM, IgG, IgA, IgE)
Come possiamo produrre anticorpi contro ogni possibile antigene?
Linfociti T: Riconoscimento tramite TCR
TCR: Recettore delle cellule T, permette il legame degli antigeni legati dagli MHC
T citotossico riconosce complesso antigene-MHC I ed uccide la
cellula infettata
T helper (Th1) riconosce il complesso antigene-MHC II ed attiva
macrofagi e linfociti citotossici CD8+
T helper (Th2) riconosce complesso antigene-MHC II ed attiva il
linfocita B
Linfociti citotossici(CD8+)
Linfociti helper (CD4+)
Immunità adattativa
• 250-400.000/mm3
• 1-4 µm di Ø, forma discoidale,
• Presentano molti organelli ma prive di nucleo
• Residui cellulari derivanti dalla frammentazione del citoplasma dei megacariociti nel midollo
• Fondamentali per la coagulazione
Piastrine
Piastrine
• Ricco glicocalice• Regione periferica chiara detta Ialomero• Regione centrale detta Granulomero• Sistema tubulare denso e Sistema tubulare aperto
Piastrine
•Granuli–Granuli alfaFibrinogeno, PDGF, Tromboplastina, trombospondina (Aggregazione e coagulazione)
–Granuli deltaCalcio, ADP, ATP, serotonina (Aggregazione e vasocostrizione)
–Granuli lambdaEnzimi idrolitici,
(dissoluzione del coagulo)
CoagulazioneLa Fibrina si genera attraverso il taglio del precursore inattivo (fibrinogeno)
Il sistema è attivato dai fattori della coagulazione: Fattori che si attivano a cascata, fino ad arrivare all’attivazione della trombina che taglia il fibrinogeno
Emostasi primaria: Aggregato di piastrine
Emostasi Secondaria:Rete di fibrina stabilizza l’aggregato di piastrine
Formazione di un coagulo sanguigno: un ammasso gelatinoso costituito da un reticolo di fibrina che intrappola le piastrine per occludere il sito di rottura del vaso
Piastrine e CoagulazioneL’endotelio danneggiato rilascia il Fattore di Von
Willebrand e la Tromboplastina Tissutale e cessa la produzione inibitori della coagulazione
- EMOSTASI PRIMARIA: In presenza del Fattore di Von Willebrand, le piastrine aderiscono al collagene subendoteliale, e le une alle altre, rilasciando il contenuto dei granuli (Tromboplastina Piastrinica, Trombospondina, Serotonina) e inducono vasocostrizione
- EMOSTASI SECONDARIA: Le Tromboplastine e il fattore XII (la cui attività è indotta a contatto con il collagene esposto) permettono l’attivazione dei fattori di coagulazione e la formazione della fibrina
Rimozione del coagulo: Fibrinolisi
• Una volta riparato il vaso, le cellule endoteliali rilasciano l’attivatore del plasminogeno, che trasformano il plasminogeno in plasmina, una proteasi in grado di degradare la fibrina e lisare il coagulo
• A questa fase partecipano anche i granuli l delle piastrine