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SC, nata nel 1978
Dicembre 2015 Inviata da un reumatologo per parere internistico:
- LES (2002)
- Prurito, alterazione LFT esorditi durante la seconda
gravidanza (Febbraio 2014)
Approfondimento
anamnestico• Origine etnica: Sud-America, in Italia dalla prima infanzia
• Mai fumo né alcool
• Febbraio 2002 (24 anni): artralgie dita mano, simmetriche
Accertamenti: ANA +++ (granulare). Diagnosi: LES. Trattata
con Prednisone (10 5 mg/die) + Idrossiclorochina con
scomparsa dei sintomi. Sospensione terapia
• 2006 (28a): prima gravidanza senza problemi
• Febbraio 2014 (36 a), seconda gravidanza: dal 3° mese
comparsa di prurito. Alterazione LFT (AST 2xN, ALT 2,5xN,
ALP/GGT 1.5xN)
Con il terzo trimestre: scomparsa prurito, persiste ↑LFT
• Dopo il parto: - ripresa del prurito
- persiste elevazione AST/ALT, ANA +++
- Riprende Prednisone 25 mg/die a scalare
- Inizia follow-up reumatologico
• Dicembre 2014 - ripresa del prurito, ricomparsa di lievi
dolori piccole articolazioni, simmetrici
- persiste elevazione AST/ALT, ANA +++
- In corso Prednisone 5 mg a gg alterni
- ANA +++, AMA +, Anti-actina +,
elevazione TSH
- Biopsia epatica: CBP, I stadio
- Diagnosi: CBP, LES
• Gennaio 2015 - Inizia UDCA 15 mg/Kg/die,
prosegue Prednisone 5 mg a gg alterni,
riprende Idrossiclorochina 200 mg/die,
supplementazione os Calcio e Vitamina D
• Dopo 4 mesi di terapia: riduzione ALP/GGT del 40%
AST 3xN, ALT 4xN, GGT 3xN, ALP 4xN, Bil. tot. 1,2
mg/dL, Albumina 4 g/dL, PT/PTT N
Creat 1,1 mg/dL, Na+ 138 mEq/L, K+ 3,2 mEq/L
• Novembre 2015 (37 a) -Diagnosi: CBP non-responder a UDCA,
LES
-Proposto: Prednisone 25 mg/die
• SC rifiuta l'incremento dello steroide e sospende il follow-up, ma
mantiene un buon rapporto con il reumatologo: richiedono di
comune accordo un secondo parere internistico/epatologico
Dicembre 2015
(37 ani)
Completamento
indagini, HSP
Non Prednisone. Prurito notturno (arti inf.), non lesioni
grattamento, non artralgie. Xerostomia, xeroftalmia (collirio).
Lieve esoftalmo.
Hb 10.1 g/dL
MCV 88 fL
PLT 333000/mmc
GB 6290/mmc N:41%)
Bil.tot 0.7 mg/dL
AST 2.7xN, ALT 3.8 xN
ALP 9xN, GGT 2.9xN
Alb 4.2 g/dL
PT 1.1, PTT 1.24
Glic 80 mg/dL
Urea 16 mg/dL
Creat 0.6 mg/dL
Na+ 140 mEq/L, K+ 3.4 mEq/L
Ca++ 8.5 mg/dL
pHa 7.21, HCO3- 19 mEq/L
Proteinuria Assente
Prot.tot. 8.5 g/dL
Gamma-glob 2.24g/dL (26%)
IgG 2288 mg/dL, IgA 300 mg/dL
IgM 395 mg/dl (<40-230)
VES 120mm/h, PCR 6 mg/L (<5)
TSH 2.94 µUI/mL (0.47-4.68)
Vitamina D 9 ng/mL
AMA 1:160, ANA 1:320
SMA N, Anti-CCP 131 U/mL (<6)
Ati-nDNA N
Anti-LKM N, pANCA N, cANCA N
- Ecografia epatica: margini regolari, ecostrutttura disomogenea,
steatosi grado medio, non lesioni focali. Diam. porta 9 mm. Vie biliari
non dilatate, colecisti alitiasica. Linfonodi reattivi all'ilo e peri-aortici
(max 21 mm). Milza ndp.
- Fibroscan: 8 kPa
- Ecografia tiroide: quadro nella norma
- MOC vertebrale: T-score -2.1
Vitamina D: 11.3 ng/mL
- Visita oculistica: xeroftalmia (Test di Schirmer: 6 mm/5 min). Tono
oculare nella norma. Non cataratta
- Rilettura biopsia epatica del 2014
Struttura lobulare conservata, spazi portali espansi da marcato
infiltrato linfo-monocitario e plasmacellulare con minore componente
eosinofila. Plurifocale interessamento dell'interfaccia. Diramazioni
biliari riconoscibili, con focali aspetti di aggressione da parte dello
infiltrato flogistico. Plurimi focolai di attività infiammatoria con presenza
di cellule di Kupffer.
Il quadro, supportato da dati clinici (terapia steroidea) e anticorpali, è
compatibile con CBP e sovrapposta componente autimmune
(sindrome da overlap)
Terapia - Prednisone cp 25 mg: 50 mg/die
- UDCA cp 300 mg: 1 cp x 3/die
- Plaquenil cp 200 mg: 1 cp/die
Per 6 settimane:
- Calcio carbonato 1 g/die: 1 cp/die
- Colecalciferolo fl 100000 U: 1 fl per os la settimana
Con la settima settimana:
- Calcio carbonato cp 500 mg: 1 cp/die
- Alendronato/colecalciferolo 70 mg/5600 UI: 1 cp/sett
Evoluzione - Miglioramento prurito, non artralgie. Aumento ponderale
- Ultimi AST 1.4 xN ALT 2 xN Gamma-gl. 20%
esami: ALP 3.5 xN GGT 4.6 xN IgG 2288 mg/dL
sistema immunitario
e integrità morfo-funzionale del fegato
Prevalente
interessamento
Epatociti
Biliociti
Dotti
Biliari
intra-
epatici
Vie
Biliari
intra-
ed extra-
epatiche
AIHEpatite
autoimmune
PBCColangite
Biliare
Primitiva
Malattia
CSPColangite
Sclerosante
Primitiva
Impatto
epidemiologico
Epatociti
Biliociti
Dotti
Biliari
intra-
epatici
Vie
Biliari
intra-
extra-
epatiche
AIHEpatite
autoimmune
PBCColangite
Biliare
Primitiva
CSPColangite
Sclerosante
Primitiva
15-25 per 100000
F:M 3.6:1
Bimodalità
28 per 100000
F:M 9:1
5:1
1-16 per 100000
RCU: 2.4%-7.5%
Prevalente
interessamento
Epatociti
Biliociti
Dotti
Biliari
intra-
epatici
Vie
Biliari
intra-
extra-
epatiche
AIHEpatite
autoimmune
PBCColangite
Biliare
Primitiva
Malattia
CSPColangite
Sclerosante
Primitiva
Prevalente
interessamento
Epatociti
Biliociti
Dotti
Biliari
intra-
epatici
Vie
Biliari
intra-
extra-
epatiche
AIHEpatite
autoimmune
PBCColangite
Biliare
Primitiva
Malattia
CSPColangite
Sclerosante
Primitiva
Prevalente
interessamento
Epatociti
Biliociti
Dotti
Biliari
intra-
epatici
Vie
Biliari
intra-
extra-
epatiche
AIHEpatite
autoimmune
CBPColangite
Biliare
Primitiva
Malattia
CSPColangite
Sclerosante
Primitiva
Complessità delle AILD e Medicina Generale
Variabilità di
presentazione e
decorso clinico
- Silente, asintomatico
- Rapidamente progressivo, fulminante (AIH)
- Complessità, interessamento sistemico, ricadute
su altri organi/ apparati (rene, digerente, polmone,
tiroide, osteoarticolare, metabolismo osseo, …)
- Cronicità, evolutività: complicanze ipertensione
portale, neoplasie epatiche (HCC,Colangioca.) e
degli apparati coinvolti
Coodinamento
e gestione
clinica integrata
● Indice di sospetto
elevato
Se/Sp di
intervento
diagnostico
CBP - F ma (sempre più) anche M
- Asintomatici con riscontro
incidentale di elevazione
ALP/GGT
- Sintomatici, storia di prurito
- AMA- (5-10%)
Complessità delle AILD e Medicina Generale
AMA
ALP/GGT
AMA
CSP - M>F
- IBD e elevazione ALP/ GGT
- Elevazione ALP/ GGT, Auto-
Ab N, non IBDC-NMR
Anti-sp100
Anti-gp210
Complessità delle AILD e Medicina Generale
AIH - Giovani adulti, ma anche 5a-
6a decade
- F>M
- Epatite acuta (AST/ALT±Bil,
ipergammaglob., assenza
cause note, bassa probabilità
DILI
- Alterazione cronica enzimi,
fluttuante, ipergammaglob.
- CBP, CSP già note con AST/
ALT relativamente elevate
rispetto a ALP/ GGT
- Malattia autoimmune extra-
epatica nota con AST/ ALT
elevate
Gamma-gl,
Auto-Ab non
organo spec.
Complessità delle AILD e Medicina Generale
Associazione con altre patologie autoimmuni
La diagnosi di CBP
Criteri diagnostici
(2 di 3)
● Evidenza di colestasi (ALP >N)
● AMA 1:40 oppure
Anti-gp210+ /Anti-sp100+ (20-40% delle CBP)
● Istologia (colangite distruttiva non suppurativa)
Indagini II livello,
inquadramento- IgG, IgA, IgM (Sp per CBP: IgM)
- Lipidi sierici
- Quadro autoanticorpale completo oltre AMA:
ANA, Anti-gp210/ Anti-sp100 (aggressività?),
SMA, LKM, pANCA
- Metabolismo fosfo-calcico (Vit. D), MOC
- EGA venoso, elettroliti (RTA)
- Test di Schirmer (sindrome sicca)
- Biopsia: non necessaria, indicata se: AMA-,
risposta incompleta UDCA, elevazione AST/ALT
La terapia della CBP
● Impiego standard: UDCA 13/15 mg/Kg/die
30/40% risposta incompleta (12 mesi: ALP >1.5xN)
● Seconda linea (risposta incompleta a UDCA, intolleranza):
acido Obeticolico (OCA) (Italia: centri di riferimento)
● Trattamento del prurito (stepwise):
Anti-istaminici, colestiramina (4-16 g/die), rifampicina (150-300 mg/die,
epatotossicità/colestasi), OLT
● Metabolismo osseo: supplementazione Vitamina D (±Calcio), terapie
osteoporosi
● Iperlipemia: non necessita trattamento
Monitoraggio
periodico- Ecografia addome (cirrotici) 6 mesi
- Fibroscan 2 anni
- MOC 2 anni
La diagnosi di AIH Score diagnostico
<6 AIH improbabile
6-7 AIH probabile
8+ AIH definita
Indagini I livello
Obiettivi: escludere
malattie virali o
metaboliche
-resist. Insulina
-sindr. metabolica
-diabete
-dislipidemie
Indagini II livello
ANA SMA LKM1
Anti-LC1 (Ani-Citosol)
Anti-SLA/LP (Anti-Ag solubile epatico)
pANCA
Biopsia epatica In genere essenziale per
- evidenziare cirrosi (25-30% all'esordio AIH)
- diagnosi differenziale con DILI
- sindromi da overlap
La terapia della AIH
Obiettivo completa, persistente remissione dell'attività infiammatoria
nel fegato (HAI score <3)
Endpoints
surrogati
La terapia della AIH
Obiettivo completa, persistente remissione dell'attività infiammatoria
nel fegato (HAI score <3)
Endpoints
surrogati- Normalizzazione AST /ALT
- Normalizzazione IgG
● Predniso(lo)ne 1 mg/Kg/die
● Dopo 2 settimane aggiungere:
Azatioprina 50 mg/die
Aumentabile a 1-2 mg/Kg/die
● Decalage steroideo:
Riduzione dosaggio di 5 mg/sett
fino a 5-10 mg/die
● Sospensione steroide:
- mantenimento per almeno 3 anni
- e per almeno 24 mesi dopo remissione biochimica
- Riduzione dosaggio di 2.5 mg/sett
o anche 2.5 mg/due sett
Previo controllo enzimi pancreatici
Controllo enzima TPMT
in base a ALT /AST
Individualizzazione
La terapia della AIH
in base a ALT /AST
Individualizzazione
La terapia della AIH
● Tossicità azatioprina
● Tossicità azatioprina: - Più frequente inizialmente
- predisposizione:
* deficit enzima TPMT
* insuficienza epatica
* insufficienza renale
- Depressione midollare
(10-50% dei trattati)
- Gastrointestinale
(nausea, anoressia, vomito, diarrea)
- Rari: polmonari, cardiovascolari,
cardiovasolari
● Alternative a azatioprina: Micofenolato mofetil
La terapia della AIH
● Dopo sospensione terapia: - monitoraggio per tutta la vita
- recidive più frequenti nei
primi12 mesi