schéma studie saturn

Cappuzzo, SATURN, WCLC 2009

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v udržovací léčbě první linie u

nemocných s NSCLC bez progrese po chemoterapii: výsledky studie fáze III

SATURN

Federico Cappuzzo1, Bruno Coudert2, Rafal Wierzbicki3, Emilio Esteban Gonzalez4, Yi-Long Wu5, Neville Davidson6, Giuseppe Giaccone7, Jianhua Chang8, Gaëlle Klingelschmitt9, Tudor Ciuleanu10, on behalf of the SATURN investigators

1Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano, Italy; 2Centre George-François Leclerc, Dijon, France; 3RS McLaughlin Durham Regional Cancer Centre, Oshawa, Ontario, Canada; 4Hospital University Central De Asturias, Oviedo, Spain; 5Guangdong General Hospital, Guangzhou, China; 6Mid-Essex Hospital Services NHS Trust, Chelmsford, UK; 7National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA; 8Fudan University Affiliated Tumour Hospital, Shanghai, China; 9F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 10Institute of Oncology Chiricuta, Cluj-Napoca, Romania

Capuzzo, SATURN, WCLC 2009

Schéma studie SATURN

Stratifikační faktory: EGFR IHC (pozitivní vs negativní vs neurčitý) Stádium (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) Režim chemoterapie (cis/gem vs carbo/doc vs jiný) Anamnéza kouření (kuřák vs ex-kuřák vs nekuřák) Region

1:1

Dosud neléčený NSCLCn=1949

Non-PDn=889

4 cykly chemoterapie

první linie (platinový dublet*)

Placebo PD

Erlotinib150 mg/den

PD

Povinný sběr bioptických vzorků

*Cisplatina/paklitaxel; cisplatina/gemcitabin; cisplatina/docetaxel; cisplatina/vinorelbin; karboplatina/gemcitabin; karboplatina/docetaxel; karboplatina/paklitaxelEGFR = receptor epidermálního růstového faktoru; IHC = imunohistochemie

Společné primární cíle: Přežití bez progrese (PFS) všech nemocných PFS nemocných s nádory s EGFR IHC+

Sekundární cíle: Celkové přežití (OS) všech nemocných a nemocných s

nádory s EGFR IHC+, OS a PFS nemocných s nádory s EGFR IHC–; analýza biomarkerů, bezpečnost, doba do progrese příznaků, kvalita života


Statistické analýzy Zlepšení přežití bez progrese (PFS) bylo definováno

následovně:

– 25% zlepšení PFS (HR=0,8) u všech nemocných (ITT)

– 33% zlepšení PFS (HR=0,75) nemocných s EGFR IHC+ 80% síla při dvoustranné 3% hladině významnosti

– Bylo nutno hodnotit 731 příhod (progrese či úmrtí)

– K okamžiku analýzy bylo zaznamenáno 749 příhod

Chyba alfa činila 3 % pro všechny nemocné a 2% pro nemocné s nádory s EGFR IHC+; celkem obvyklých 5%


Erlotinib (n=438)

Placebo (n=451)

Věk, medián (rozptyl), roky 60 (33–83) 60 (30–81)

Muži / ženy, % 73 / 27 75 / 25

Stádium IIIB / IV, % 26 / 74 24 / 76

Rasa kavkazská / asijská / jiná, % 84 / 14 / 1 83 / 15 / 1

ECOG PS 0 / 1, % 31 / 69 32 / 68

Kuřáci / ex-kuřáci / nekuřáci, % 55 / 28 / 18 56 / 27 /17

Adenokarcinom / dlaždicový karcinom / jiný, % 47 / 38 / 15 44 / 43 / 13

Odpověď na předchozí chemoterapii, CR / PR/ SD, % <1 / 42 / 58 <1 / 47 / 52

Vstupní charakteristiky

CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď; SD = stabilizace nemoci


Přežití bez progrese (PFS)*: všichni nemocní (ITT)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Doba (týdny)

HR=0,71 (0,62–0,82)Log-rank p<0,0001

Erlotinib (n=437)

Placebo (n=447)

Erlotinib Placebo

PFS ve 12 týdnech (%) 53 40


*PFS je měřen od okamžiku randomizace do udržovací fáze, hodnocení prováděno každých 6 týdnů; ITT = všichni registrovaní nemocní

Pra

vděp

od

ob

no

st p

řeži

tí


Přežití bez progrese (PFS)*: nemocní s nádory s EGFR IHC+

(společný primární cíl)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Doba (týdny)

HR=0,69 (0,58–0,82)Log-rank p<0,0001

Erlotinib (n=307)

Placebo (n=311)

Erlotinib Placebo



Pra

vděp

od

ob

no

st p

řeži

tí

*PFS je měřen od okamžiku randomizace do udržovací fáze, hodnocení prováděno každých 6 týdnů;


%Erlotinib(n=436)

Placebo(n=445) p-value

Odpověď (CR/PR)

11,9 5,4 0,0006

Stabilizace nemoci* (SD)

48,6 45,4 NS

Kontrola nemoci

(CR+PR+SD) 60,6 50,8 0,0035

Nejlepší odpověď

*≥ 6 týdnů‡CR + PR + SD ≥ 12 týdnů

Nem

ocn

í (%

)

50

25

0 Erlotinib Placebo (n=436) (n=445)

p<0,0001

40,8 %

27,4 %

40,8 %

27,4 %

Kontrola nemoci ≥12 týdnů‡


1,00,4

Přežití bez progrese (PFS) v podskupinách

Všichni

Muži

Ženy

Rasa kavkazská

Rasa asijská

Adenokarcinom

Dlaždicový karcinom

Nekuřáci

Ex-kuřáci

Kuřáci

HR (95% CI) n

0,71 (0,62–0,82) 884

0,78 (0,66–0,92) 654

0,56 (0,42–0,76) 230

0,75 (0,64–0,88) 744

0,58 (0,38–0,87) 128

0,60 (0,48–0,75) 401

0,76 (0,60–0,95) 359

0,56 (0,38–0,81) 152

0,66 (0,50–0,88) 242

0,80 (0,67–0,97) 490

0,6 0,8 1,2

Ve prospěch erlotinibu Ve prospěch placebaHR


Ocelkové přežití (OS)*: všichni nemocní (ITT)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Doba (měsíce)

Pra

vděp

od

ob

no

st p

řeři

tí

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Erlotinib (n=438)

Placebo (n=451)

11,0 12,0

*OS je měřen od okamžiku randomizace do udržovací fáze; ITT = všichni registrovaní nemocní

HR=0,81 (0,70–0,95)Log-rank p=0,0088


Analýza přežití (OS) v podskupinách dle stavu EGFR IHC a mutací EGFR

Všichni

EGFR IHC+

EGFR IHC-

*Mutace EGFR

„Divoký“ typ EGFR

0,4 0,6 0,8 1,0 1,2

Ve prospěch erlotinibu Ve prospěch placebaHR

1,61,4 1,8 2,0

HR (95% CI) n

0,81 (0,70–0,95) 889

0,77 (0,64–0,93) 621

0,91 (0,59–1,38) 121

0,83 (0,34–2,02) 49

0,77 (0,61–0,97) 388

* 67% nemocných s mutací EGFR bylo ve druhé linii léčeno inhibitorem tyrosinkinázy EGFR


Celkové přežití (OS) nemocných s nádory s „divokým“ typem EGFR

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Doba (měsíce)

Pra

vděp

od

ob

no

st p

řeži

tí

Erlotinib („divoký“ typ EGFR) n=199

Placebo („divoký“ typ EGFR) n=189

HR=0,77 (0,61–0,97)Log-rank p=0,0243

10,2 11,3


Souhrn dat o bezpečnosti

Erlotinib

(n=433)

Placebo

(n=445)

Ukončení léčby pro jakoukoli nežádoucí příhodu, % 5 2

Úprava dávky/přerušení léčby pro jakoukoli nežádoucí příhodu, % 16 3

Příhody, které se objevily u ≥10 % nemocných

Rash, %

stupeň 3/4

60

9

9

0

Průjem, %

stupeň 3/4

20

2

4

0

Erlotinib má dobře charakterizovaný profil bezpečnosti; v této studii nebyly zaznamenány nové bezpečnostní signály


Souhrn dat o kvalitě života

HR (95% CI) p

Doba do zhoršení kvality života (FACT-L) 0,96 (0,79–1,16) 0,6530

Doba do zhoršení bezpečnosti 0,61 (0,42–0,88) 0,0080

Doba do zhoršení kašle 0,77 (0,49–1,21) 0,2546

Doba do zhoršení dušnosti 0,75 (0,48–1,17) 0,2054

Doba do potřeby analgetik 0,66 (0,46–0,94) 0,0199

FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy – Lung questionnaire;


Erlotinib(n=438)

Placebo(n=451)

% nemocných s nejméně jednou léčbou

Všechny typy 71 72

taxany (včetně docetaxelu) 30 31

antimetabolity (včetně pemetrexedu) 24 23

antineoplastika 16 18

inhibitory tyrosinkinázy 11 21

platinové deriváty 9 12

Léčba po studii


Závěry Udržovací léčba erlotinibem ve srovnání s placebem významně

zlepšila přežití bez progrese (PFS)– oba primární cíle byly splněny se statistickou významností– 41% zlepšení PFS– významné zlepšení četnosti odpovědí a kontroly nemoci

Významné zlepšení celkového přežití (OS) při léčbě erlotinibem ve srovnání s placebem– není způsoben jen podskupinou nemocných s mutací EGFR

Klinický benefit je konsistentní v podskupinách nezávisle na histologii, rase nebo anamnéze kouření

Profil snášenlivosti je konsistentní s výsledky předchozích studií– bez nových bezpečnostních signálů– nízká četnost ukončení léčby ve srovnání s placebem

Léčba erlotinibem nevedla ke zhoršení kvality života ve srovnání s placebem

schéma studie saturn

Documents