schizofrenie - osu.cz · pdf fileakutní psychóza může být spojena s...
TRANSCRIPT
Schizofrenie
Postgraduální medicína, 10.06.2014, str. 33, Focus
http://www.mf.cz/produkty/postgradualni-medicina/
Souhrn
Práce shrnuje základní poznatky o výskytu, etiopatogenezi, diagnostice, klinickém obrazu,
průběhu a léčbě schizofrenní poruchy. Nejvíce pozornosti je věnováno léčbě. Základem
zůstává farmakoterapie antipsychotiky. Jsou rozebírány možnosti individualizované léčby z
hlediska dominujících příznaků, individuální snášenlivosti, nežádoucích účinků a preferencí
nemocného. Důraz je kladen na optimalizaci farmakoterapie, která zahrnuje terapeutické
monitorování léku a perspektivně farmakogenetické testy. Péče o nemocné se závažnými
psychickými chorobami a humanizace jejich léčby se stává prioritou Evropské unie. V této
souvislosti je zmíněna i reforma psychiatrické péče.
Klíčová slova
schizofrenie - antipsychotika - optimalizace léčby - terapeutické monitorování léku -
farmakogenetika - reforma psychiatrie
Přehledový článek o schizofrenii vyšel v tomto odborném časopise počátkem roku 2013,
proto se v současném přehledu soustředím na to, co se změnilo a co v současné době
přitahuje největší pozornost.(1) Základní fakta týkající se epidemiologie a psychopatologie
zůstávají stejná. Ekonomická a politická situace se odráží i v řešení problematiky závažných
psychických poruch. Určitý pokrok a posun názoru lze pozorovat v léčbě. Nicméně
schizofrenie stále zůstává jedním z nejzávažnějších psychických onemocnění, u kterého se
mohou v jeho průběhu vyskytnout poruchy všech psychických funkcí. Je představitelem
psychotického onemocnění. Poznat psychózu a poskytnout první pomoc při akutním stavu
patří k základním dovednostem lékaře jakékoliv specializace.
Epidemiologie, výskyt
Výskyt schizofrenie je stejný v různých geografických oblastech a různých kulturních
podmínkách a malé rozdíly v prevalenci a incidenci schizofrenie souvisí ponejvíce s
použitými diagnostickými kritérii. Celoživotní prevalence schizofrenie se pohybuje kolem 1 %.
K manifestaci schizofrenních příznaků dochází nejčastěji v období puberty, která sama o
sobě představuje rizikové období charakterizované bouřlivými změnami organismu. U žen je
pozorován benignější průběh a onemocnění začíná později. Schizofrenie je diagnostikována
zhruba u 25 % psychiatricky hospitalizovaných a 50 % přijatých do psychiatrických zařízení
za rok. Nejčastějším důvodem pro hospitalizaci jsou pozitivní (psychotické) příznaky, které
mohou vyústit v nebezpečné chování, ztrátu kontroly a ztrátu kontaktu s realitou. Může se
jednat o první psychotickou epizodu, exacerbaci přetrvávajících příznaků nebo relaps
onemocnění.(2)
Současný pohled na etiopatogenezi schizofrenie
Schizofrenie se považuje za onemocnění, které má původ v dysfunkci centrální nervové
soustavy (CNS). Faktory, které se podílejí na rozvoji dysfunkce, zahrnují genetickou
dispozici, prenatální a perinatální abnormity (malnutrice, virová onemocnění, asfyktické
komplikace při porodu). Tato dysfunkce má strukturální, funkční a biochemické koreláty.
Zjišťované změny mozku jsou velmi subtilní, naproti tomu manifestace onemocnění je často
dramatická.
Strukturální abnormity jsou nespecifické, původ není zcela jasný. K jejich hodnocení byla
nejprve používána computerová tomografie (CT), v současné době užíváme hlavně
magnetickou rezonanci (MR). Zahrnují snížení objemu celého mozku včetně snížení objemu
některých mozkových struktur (frontální kortex a hipokampus) a zvětšení likvorových prostor
ve srovnání se zdravými jedinci. Byla také popsána redukce bílé hmoty mozkové. Dynamika
strukturálních změn pravděpodobně odráží stupeň neuroplastických adaptačních změn,
které mohou být spojeny se změnami v synaptické architektuře. Některé faktory ovlivňují
plasticitu CNS negativně (nedostatek adekvátních stimulů), jiné pozitivně (učení, některá
novější antipsychotika). Z funkčních změn je nejčastěji nacházena hypofrontalita, hlavně při
zátěžových testech, zvýšená presynaptická aktivita dopaminu ve striatu a při zobrazování
receptorů zvýšená denzita dopaminových receptorů typu D2.(3) Obecně se za základní
poruchu u schizofrenie považuje porucha zpracování informací na řadě úrovní – na úrovni
propojení nervových sítí, neuronálních spojení a nitrobuněčného přenosu signálu. Informace
jsou přenášeny chemickými látkami – neurotransmitery. Nejvíce zkoumaný neurotransmiter
nejen z hlediska etiopatogenetických mechanismů, ale také z hlediska léčebných možností je
dopamin. Dalším intenzívně zkoumaným neurotransmiterem je glutamát. Vzhledem k tomu,
že mozek je nejkomplexnější lidský orgán, je pravděpodobné, že nejde o narušení jednoho
neurotransmiterového systému, ale o jejich interakci. Stále aktuální dopaminová teorie,
postavená na základě účinku antipsychotik (AP), předpokládá nedostatek dopaminu v
korových oblastech a jeho nadbytek subkortikálně. Arvid Carlsson, švédský neurovědec a
farmakolog, dostal v r. 2000 Nobelovu cenu za svoji práci týkající se dopaminu a objevy
týkající se přenosu signálů v nervové soustavě obecně spolu s Erikem Kandelem a Paulem
Greengardem.
Genomové asociační studie (GWA) umožnily identifikovat řadu genů, které jsou asociovány s
rozvojem schizofrenie. Nejčastěji nesou kód pro molekuly, které se podílejí na neuronální a
synaptické plasticitě CNS. Roli hrají také CNV ("copy number variant"), které představují
mikrodeleci nebo mikroduplikaci DNA určité oblasti lidského genomu. Tyto mutace mohou
vzniknout de novo.(4)
Diagnostická kritéria
V současné době jsou platné dvě velké klasifikace duševních poruch. Americká klasifikace
byla inovována a její nová verze (Diagnostický a statistický manuál V. vydání, DSM-V)
vstoupila v platnost letošního roku.(5) Inovace klasifikace Světové zdravotnické organizace
(10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí, MKN-10) se chystá a je předmětem řady
diskusí.
Kritéria MKN-10 pro diagnostiku schizofrenní poruchy požadují přítomnost minimálně
jednoho z příznaků ad a) až d), nebo dvou z příznaků ad e) až i) trvajících minimálně po
dobu jednoho měsíce:(6) a) manipulace s myšlenkami nemocného, b) bludy ovládání
(kontrolovatelnosti), c) sluchové halucinace (komentující chování nemocného), d) jiné bludy,
e) jiné halucinace, f) formální poruchy myšlení (zárazy, inkoherence), g) katatonní příznaky
(poruchy psychomotoriky, negativismus, mutismus, stupor), h) negativní příznaky (apatie,
ochuzení řeči, emočních reakcí), i) nápadné kvalitativní změny v chování (ztráta zájmů,
bezcílnost, nečinnost, sociální stažení).
MKN-10 definuje na základě dominujících příznaků několik klinických typů schizofrenie: ?
Paranoidní schizofrenie Je nejběžnější, relativně snadno diagnostikovatelná. V klinickém
obraze dominují bludy (nejčastěji paranoidní), obvykle provázené sluchovými halucinacemi
(hlasy).
? Hebefrenní schizofrenie Začíná v dospívání a karikuje pubertální projevy. Charakteristické
je nepřiléhavé chování a emoce, inkoherentní verbální projev.
? Katatonní schizofrenie V popředí jsou poruchy motoriky. Mohou mít formu produktivní
(zvýšená až bezcílná motorická aktivita, grimasování, manýrování, stereotypie ve verbálním
projevu i chování) nebo neproduktivní (nástavy – setrvání v nepřirozené poloze, vosková
ohebnost, mutismus a stupor).
? Nediferencovaná schizofrenie Zahrnuje příznaky více forem a nelze rozhodnout, která je v
popředí.
? Reziduální schizofrenie Představuje chronický stav přetrvávající po odeznění a
dezaktualizaci akutních příznaků schizofrenní ataky. Projevuje se podivínstvím,
zanedbáváním sebe i okolí.
? Simplexní forma Je charakterizována postupným stažením, redukcí volní složky,
oploštěním emotivity. Nová americká klasifikace DMS V definuje schizofrenní poruchu
abnormitami ve dvou či více z následujících oblastí: bludy, halucinace, dezorganizované
myšlení (řeč), dezorganizované chování včetně katatonie a negativní příznaky. Na rozdíl od
MKN-10 nezahrnuje klinické typy onemocnění. Psychiatři doufali, že nová klasifikace bude
založena více na znalostech etiopatogenetických faktorů, což se nepodařilo.
Klinický obraz PRODROMÁLNÍ OBDOBÍ
Samotnému rozvoji onemocnění často předchází různě dlouhé prodromální období. Klinický
obraz v této fázi bývá vágní (převažují nespecifické příznaky – poruchy spánku, pozornosti,
snížený pracovní a školní výkon, snížená tolerance zátěže, změna dosavadních cílů,
motivací a zájmů, tranzitorní psychotické příznaky) a měnlivý. Důležitým ukazatelem je
změna chování a zvládání běžných životních problémů. Lékaři prvního kontaktu hrají
důležitou roli, protože mohou zachytit prodromální příznaky. V psychiatrii je – jako v celé
medicíně – snaha o prevenci. Jednou z logických možností, jak zabránit rozvoji psychózy, je
intervence v prodromální fázi. Proto byly zkoušeny terapeutické intervence u vysoce
rizikových jedinců (s pozitivní rodinnou anamnézou schizofrenie) a u řady z nich se podařilo
minimálně oddálit přechod do psychózy.(7) Z praktického a didaktického hlediska je vhodné
dělení na pozitivní, negativní a další příznaky.
Pozitivní příznaky
Pozitivní (psychotické) příznaky jsou nejčastější příčinou hospitalizace. Řadíme sem
halucinace (poruchy vnímání), bludy a dezorganizaci (poruchy myšlení) s dopadem na
jednání nemocného.
Negativní příznaky
Představují ochuzení psychiky. Zahrnují apatii, ztrátu motivace a prožitku radosti, sociální
stažení, ochuzení řeči a myšlení. Dělíme je na primární, dané chorobným procesem, a
sekundární. Jsou přítomny již u nemocných s první epizodou schizofrenní poruchy (tzv.
primární negativní příznaky). Sekundární negativní symptomy souvisí s pozitivními příznaky
(pokud nemocný halucinuje, není schopen přiměřené komunikace s okolím), depresí,
extrapyramidovými nežádoucími účinky (snížená motorika) a institucionalismem (nedostatek
sociálních stimulů). Přetrvávající negativní příznaky souvisí s funkční prognózou.
Kognitivní dysfunkce
Spočívají v narušení kognitivních (poznávacích) schopností. Kognitivní dysfunkce se skládá
z řady jednotlivých komponent, které lze měřit. Je přítomna před manifestací psychózy a
představuje hlavní příčinu sociální maladaptace po odeznění pozitivních příznaků. U
schizofrenie bývá nejvíce postižena pracovní paměť (schopnost uchovat informace "on line"
a použít je pro zpracování), exekutivní funkce (schopnost iniciovat, plánovat a řešit úkoly) a
pozornost.
Afektivní příznaky
Často bývá přítomna deprese, hlavně v iniciální fázi onemocnění. Někdy se depresivní
komponenta dostává více do popředí po odeznění psychotické symptomatiky (tzv.
postpsychotická deprese). Kolem 5 % nemocných se schizofrenní poruchou spáchá
suicidium. K rizikovým faktorům suicidia patří pozitivní rodinná anamnéza, předchozí
suicidální pokusy, fluktuující suicidální myšlenky, deprese a beznaděj bez ohledu na
diagnózu.(2)
Vyšetření
Sestává z anamnézy a zhodnocení psychického stavu. Opírá se o klinické interview
(subjektivní pohled nemocného), pozorování a konfrontaci údajů nemocného s údaji jeho
nejbližších (objektivní anamnéza).
Akutní psychóza může být spojena s rizikem agresivního chování. Často nelze navázat s
nemocným verbální kontakt. Proto je nutné nejprve nemocného zklidnit. Počáteční pohovor
může být krátký, doplnění lze provést později. Při přístupu k agitovanému a ustrašenému
pacientovi je nutné vždy dbát na svoji bezpečnost, zajistit, aby neměl pacient pocit ohrožení,
zajistit přítomnost dalšího personálu, začít s jednoduchými, konkrétními otázkami, použít
navádějící otázky, konstatování, neprojevit svoje emoce.
ANAMNÉZA
Velmi detailní anamnézu si zaslouží první epizoda psychotického onemocnění. U
opakovaných epizod se snažíme zjistit, co vedlo ke zhoršení nebo relapsu. Nejčastější
příčinou je nonadherence, dále to může být specifický psychosociální spouštěč, jako je např.
ztráta podporující osoby, ztráta práce, bydliště, finanční nejistota, abúzus alkoholu nebo
jiných látek.
OBJEKTIVNÍ ANAMNÉZA
Nejbližší nemocného jsou také ve velkém stresu, nejsou obyčejně ochotni připustit, že se
jedná o něco závažného. Proto je nutné je uklidnit a poskytnout naději. Struktura objektivní
anamnézy by měla být shodná s anamnézou nemocného. Je tak možné porovnat prožívání
a pohled nemocného s pohledem jeho nejbližších. Je nedílnou součástí psychiatrického
vyšetření a nezbytností při první psychotické epizodě.
ZHODNOCENÍ PSYCHICKÉHO STAVU
Vždy je nutno vyšetřit všechny psychické funkce! Poruchy základních psychických funkcí
(vědomí, vnímání, emotivita, myšlení, paměť) prezentují příznaky psychického onemocnění.
Ke stanovení psychopatologie a její intenzity se používají různé škály. Nezbytnou součástí je
základní tělesné a neurologické vyšetření a základní laboratorní vyšetření.
POMOCNÁ VYŠETŘENÍ
Psychologické vyšetření
Využívá kromě klinického pohovoru a pozorování standardizované metody (psychologické
testy). Klinickému psychologovi je nejčastěji pokládána otázka na diferenciální diagnózu
osobnost versus psychóza. Dalším častým požadavkem je vyšetření hloubky kognitivního
deficitu. Výběr metod, způsob použití a výběr norem závisí na psychologovi.
Strukturální a funkční zobrazovací metody mozku
MR nebo CT bývá doporučováno u prvních epizod, někteří je indikují pouze při podezření na
primární onemocnění mozku (přetrvávající bolesti hlavy, anamnéza traumatu hlavy,
lateralizace nebo významná kognitivní dysfunkce).
Elektrofyziologické metody
U schizofrenní poruchy nacházíme při elektroencefalografickém (EEG) vyšetření změny,
které však nebývají specifické. Pro výzkumné účely používáme sofistikovanější metody,
například kvantifikované EEG a evokované potenciály.
Diferenciální diagnostika
Stanovení diagnózy schizofrenie velmi podstatně ovlivní život nemocného a jeho nejbližších.
Proto bychom měli v případě pochybností stanovit diagnózu syndromologickou a nemocného
dále sledovat, aby v dalším průběhu mohla být diagnóza upřesněna.
TĚLESNÁ ONEMOCNĚNÍ
Příznaky podobné schizofrenii se mohou projevovat stavy po traumatech mozku, při
neuroinfekci, expanzívních intrakraniálních procesech (frontální a temporální lokalizace),
některých typech epilepsie (temporální epilepsie), demyelinizačních onemocněních, vzácně
také endokrinních poruchách, zejména poruch štítné žlázy či nadledvin. Odlišení je obyčejně
snadné na základě charakteristických somatických projevů nebo laboratorních abnormalit.
Často pozorujeme závažnější kognitivní dysfunkci a příznaky deliria.
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY NĚKTERÝCH TYPŮ LÉČBY
Nežádoucí účinky typu schizofrenních příznaků bývají často přítomny u L-DOPY používané v
terapii Parkinsonovy nemoci či u glukokortikoidů. Lékově navozené psychotické poruchy jsou
obyčejně krátké, ustoupí během několika dní abstinence od příslušné látky.
JINÁ PSYCHICKÁ ONEMOCNĚNÍ
Nejčastější diferenciální diagnózou bývá toxická psychóza. Amfetaminy, kyselina lysergová
(LSD) a extáze mohou navodit pozitivní příznaky, fencyklidin (PCP) může napodobit i
negativní příznaky. U vulnerabilních jedinců lze někdy pozorovat přechod v klasickou
schizofrenní poruchu.
Schizofreniformní a schizoafektivní poruchu lze odlišit od schizofrenie podle trvání a časové
posloupnosti příznaků. U poruchy s bludy nebývají kromě bludů další poruchy myšlení,
emotivita není narušena. Problematické může být odlišení od mánie a deprese s
psychotickými rysy. Vodítkem je shoda bludné produkce s náladou a průběh (u afektivní
poruchy předchází období rozjařenosti a zvýšené aktivity nebo deprese, u schizofrenie
období stažení a izolace). Afektivní stupor (stav, kdy nemocný nereaguje, je hypoaktivní, při
závažné formě autistický) na rozdíl od stuporu u katatonií se u schizofrenie rozvíjí obyčejně
pomalu za přítomnosti základních příznaků afektivní poruchy.
V léčbě schizofrenie i dalších uvedených psychických onemocnění používáme
antipsychotika, takže i eventuální diagnostická nejistota nemusí vést k odkladu terapeutické
intervence.
Z poruch osobnosti se diferenciální diagnostika se týká hlavně paranoidní a schizoidní
specifické poruchy osobnosti. Důležitá je pečlivá anamnéza zaměřená na dynamiku projevu.
U poruch osobnosti kromě dekompenzací (zhoršení dominujících charakteristik) jde o trvalou
poruchu, u schizofrenie obyčejně dochází v určité fázi ke změně osobnosti.(1, 2)
Průběh
Onemocnění probíhá většinou epizodicky. Období remise (částečné nebo úplné vymizení
příznaků) se střídají s relapsy (opětný rozvoj psychotických příznaků). Je zaznamenáno
několik průběhových variant, od trvalé přítomnosti symptomatiky k jediné epizodě bez
dalšího opakování nemoci, s různými variantami mezi těmito póly.
Ve většině případů je relaps předcházen prodromálními příznaky (poruchy spánku,
zvýraznění úzkosti, tenze). I když je prokázáno, že dlouhodobá léčba snižuje výskyt relapsů,
i při udržovací medikaci relabuje kolem 20–30 % nemocných ročně. Důvodem může být
přirozený průběh nemoci, chybění náhledu doprovázené nízkou adherencí k léčbě,
nedostatek podpory, ale také nedostatky zdravotního systému (v současné době není
povinná dispenzarizace nemocných s psychózami). Udává se, že až 50 % pacientů nepřijde
k první ambulantní kontrole po propuštění z hospitalizace. Pokud není vyvinuta iniciativa ze
strany rodiny, jsou tito nemocní vystaveni veškerému riziku, které vyplývá z toho, že
nepokračují v antipsychotické léčbě. Relapsy mohou mít zhoubný vliv na další průběh
onemocnění – snižují lékovou odpověď, vedou k rezistenci na léčbu, predisponují k další
epizodě. Obvyklým postupem při relapsu je úprava dávky(8) a kontrola adherence.(9) Při
neúspěchu použijeme stejný postup jako při akutní léčbě.
Prognóza
Příznivá prognóza bývá spojena s výskytem afektivní poruchy u blízkých příbuzných,
ženským pohlavím, stabilním partnerským vztahem, dobrým premorbidním fungováním,
akutním začátkem onemocnění, přítomností zevních stresových příčin, převahou pozitivních
příznaků nad negativními a lepším socioekonomickým zázemím.
Obecně je schizofrenie považována za celoživotní, chronické onemocnění. Často vede k
trvalé invaliditě, celosvětově patří mezi deset nejvýznamnějších příčin úplné invalidity. Přes
snahu o návrat do pracovního a vzdělávacího procesu méně než 10 % nemocných pracuje
na celý úvazek a žije samostatně. Invalidní důchod umožňuje bazální ekonomické zajištění,
avšak při nedostupnosti psychosociální intervence vede k sociální izolaci. Řada nemocných
je schopna žít různě dlouhou dobu mimo psy chiatrická zařízení, potřebuje však pomoc a
podporu. Služby umožňující nemocným žít v podmínkách běžného života co
nejuspokojivějším způsobem poskytuje komunitní psychiatrie. Komunitní služby zahrnují
krizová centra, domácí léčení, denní sanatoria a stacionáře, podporu v práci a
zaměstnání.(1, 2)
Léčba
Současné trendy ve farmakoterapii jsou zcela shodné s trendy farmakoterapie v celé
medicíně. Dle současných požadavků by léčba měla být: ? prokazatelně účinná (s účinností
založenou na důkazech), ? měřitelná (v psychiatrii měříme efekt snížením příznaků), ?
komplexní, ? individualizovaná (na základě obecných znalostí a informacích o nemocném).
V psychiatrii k těmto trendům patří i zájem společnosti a osobností, které formují
zdravotnickou politiku.
LÉČBA PROKAZATELNĚ ÚČINNÁ
Doporučené postupy (algoritmy, guidelines) poskytují praktická doporučení založená na
důkazech, léky s největší sílou důkazů jsou léky první volby. Cíle doporučených postupů
zahrnují zlepšení standardní péče, snížení rozdílů v poskytování a kvalitě péče, podporu
klinického rozhodování lékaře. Mezinárodní doporučené postupy jsou platformou pro rozvoj
národních doporučení, tréninkových programů, výzkumů a přitahují pozornost k některým
problémům, které nejsou pokryty v národní odborné literatuře.(10) Poslední české
doporučené postupy diagnostiky a léčby schizofrenní poruchy, garantované Českou
psychiatrickou společností, vyšly počátkem roku 2010.(8) Inovovaným doporučením byl
věnován psychiatrický kongres v Ostravě v roce 2013 a doporučení by měla být publikovaná
v letošním roce. Opírají se o nejnovější guidelines WFSBP (World Federation of Biological
Psychiatry, Světové federace společností biologické psychiatrie).(11, 12) Všechna současná
doporučení uvádí jako léčbu první volby antipsychotika 1. i 2. generace. Výjimku tvoří
sertindol, vzhledem k doporučovanému monitorování EKG pro možnost prolongace QT
intervalu, a klozapin pro nutnost monitorování krevního obrazu pro riziko agranulocytózy.
MĚŘITELNÝ EFEKT LÉČBY
V psychiatrii spočívá pouze na snížení výskytu a intenzity příznaků. Zatím nám chybějí
objektivní ukazatele onemocnění, tzv. biologické markery. Zkoumané markery zahrnují
strukturální a funkční abnormity mozku, změny v hladinách neurotransmiterů, jejich
prekurzorů a metabolitů v likvoru a na periferii, imunologické parametry a stresové hormony.
KOMPLEXNÍ LÉČBA
V rámci komplexní léčby je velmi důležitá péče o tělesný stav. Nemocní se schizofrenní
poruchou mají o 50 % vyšší riziko smrti na tělesná onemocnění a o 20 % kratší délku
života.(13) Na zvýšené morbiditě a mortalitě se nepochybně podílí léčba, chování a životní
styl nemocných. Psychiatr je často jediný lékař, kterého nemocný se schizofrenií navštěvuje.
Nejméně jednou ročně by mělo být u nemocného provedeno kontrolní laboratorní vyšetření
zahrnující jaterní testy, glykémii a lipidové spektrum.(14) Dále by léčba měla zahrnovat
psychosociální intervence, které se poněkud liší dle fází léčby.
INDIVIDUALIZOVANÁ LÉČBA
Individualizovaná léčba je dnes snahou celé medicíny. I v kontextu s psychiatrií se již
používá pojem personalizovaná medicína, kdy do hry postupně vstupuje i farmakogenetika.
Farmakoterapie
Základem léčby schizofrenie je farmakoterapie antipsychotiky (AP). Nástup psychofarmak
obecně změnil obraz psychiatrie a postoj k psychiatrii (částečný přesun diagnostiky a léčby
do ambulantní sféry a k lékařům prvního kontaktu). Dále znamenal nesmírný pokrok v léčbě
psychických chorob. V 70. letech tehdy ještě Československá republika přispěla významně k
rozvoji psychofarmakoterapie. Byla vyvinuta a syntetizována originální česká psychofarmaka
včetně AP (oktoklotepin, oxyprotepin – i depotní forma).(15, 16) V neposlední řadě byl
nástup psychofarmak podnětem pro výzkum etiopatogeneze duševních chorob (dopaminová
hypotéza u schizofrenie).
V posledních šesti dekádách bylo vyvinuto zhruba 130 psychofarmak, včetně několika
desítek AP – viz Obr.
DĚLENÍ ANTIPSYCHOTIK
AP dělíme na starší (klasická, typická), nejčastěji nazývaná AP 1. generace (AP1G), a nová,
atypická, nazývaná AP 2. generace (AP2G). Průměrná účinnost obou generací AP je
přibližně stejná (u 70 % významný ústup akutních psychotických příznaků), rozdíly jsou
hlavně v profilu nežádoucích účinků, tedy ve snášenlivosti.
Antipsychotika 1. generace
Lze je dále dělit dle chemické struktury (fenothiaziny, thioxantheny, butyrofenony) a dle
klinického aspektu (bazální, sedativní a incizivní). Bazální AP jsou charakterizována relativně
nižší blokádou dopaminových receptorů typu D a současnou blokádou dalších receptorů
(histaminových, cholinergních a alfa adrenergních). Mají hypnosedativní účinek, malou
miligramovou účinnost a dávkují se většinou ve stovkách miligramů. Klasickým zástupcem je
chlorpromazin, často je užíván pro svůj výrazný hypnosedativní účinek levomepromazin.
Incizívní AP jsou charakterizována silnou blokádou D receptorů a minimální blokádou dalších
receptorů. Jsou spojena s vysokou incidencí neurologických nežádoucích účinků. Patří k nim
akutní dystonie, akatize a parkinsonoid v rámci akutní léčby a tardivní dyskineze u
dlouhodobé léčby. Často vyžadují přídatnou léčbu antiparkinsoniky. Dávkují se v jednotkách
miligramů, klasickým představitelem je haloperidol.
Antipsychotika 2. generace
Na rozdíl od AP1G mají vyšší afinitu k serotoninovým receptorům typu 5HT2 než k D2, proto
relativně lépe ovlivňují negativní příznaky, kognitivní dysfunkci a afektivní komponentu a mají
rozdílný profil nežádoucích účinků (nižší výskyt neurologických a vyšší výskyt metabolických
nežádoucích účinků). Dnes je tato skupina preferována, zvláště u prvních epizod. AP1G
podáváme, pokud si to pacient přeje, a u nemocných, kteří na ně dlouhodobě nebo
anamnesticky dobře reagují.
Jednotlivé preparáty AP2G se mezi sebou liší farmakodynamickými (rozdílnou afinitou k
jednotlivým typům neuroreceptorů) a farmakokinetickými vlastnostmi, což se opět projevuje
rozdíly, zejména v nežádoucích účincích (Tab. 1).
AP2G dle farmakologického profilu dělíme na čtyři skupiny: 1. Specifičtí D2 a D3
antagonisté: oba dostupné preparáty sulpirid a amisulprid jsou z hlediska chemické struktury
zástupci benzamidů.
2. Antagonisté serotoninu a dopaminu (SDA): risperidon, paliperidon, ziprasidon, sertindol
(asenapin, iloperidon, lurasidon – u nás zatím nedostupné).
3. Multireceptoroví antagonisté (MARTA): klozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin.
4. Dopaminové a serotoninové stabilizátory (DSSS): aripiprazol parciální agonisté
dopaminových receptorů (také nazývané dopaminové a serotoninové stabilizátory) –
aripiprazol. (1, 2, 11) Některá AP2G nejsou u nás dostupná (asenapin, iloperidon, lurasidon).
Afinita k jednotlivým typům neuroreceptorů je spojena s účinkem, žádoucím i nežádoucím.
Blokáda D2 receptorů v mezolimbické oblasti je považována za mechanismus
antipsychotického působení, blokáda v jiných oblastech CNS však vede k nežádoucím
účinkům, jako je extrapyramidová symptomatika, zvýšení prolaktinu, farmakogenní negativní
příznaky ve smyslu apaticko-hypobulického syndromu (Tab. 2).
SROVNÁNÍ ANTIPSYCHOTIK PRVNÍ A DRUHÉ GENERACE
Účinnost
AP1G a AP2G mají v průměru srovnatelnou účinnost při redukci psychotických příznaků.
Nedávná metaanalýza však ukázala, že některá AP2G (klozapin, olanzapin, risperidon,
amisulprid) jsou účinnější než AP1G.(17) Při dlouhodobé léčbě jsou AP2G v prevenci
relapsů účinnější než AP1G.(18)
Snášenlivost
Většina AP2G má vyšší afinitu k serotoninovým receptorům typu 5HT2 než k dopaminovým
receptorům typu D2. Proto mají nižší výskyt neurologických nežádoucích účinků, z druhé
strany však způsobují více metabolických nežádoucích účinků.
Extrapyramidové příznaky včetně tardivní dyskineze
AP1G jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku akutních neurologických nežádoucích účinků a
tardivní dyskineze.
Hyperprolaktinémie
AP2G mají nižší tendenci zvyšovat prolaktin než AP1G. Z AP2G je výrazné a trvalejší
zvýšení prolaktinu časté u risperidonu a amisulpridu. Ke klinickým projevům dochází
obyčejně při hladinách 30 ng/ml, je však velká interindividuální variabilita. Klinické účinky
hyperprolaktinémie je možno hodnotit pozorováním a tělesným vyšetřením prsou
(gynekomastie, galaktorea), cílenými dotazy u žen na menstruaci (anovulace, oligomenorea
a amenorea), u obou pohlaví na sexuální funkce.
Metabolické nežádoucí účinky
Metabolické nežádoucí účinky (přírůstek hmotnosti, abnormality v glukózovém metabolismu
– narušení glukózové tolerance, exacerbace preexistujího diabetu, rozvoj diabetes mellitus
typu 2 a dyslipidémie, hlavně zvýšení cholesterolu a tri glyceridů) způsobují nejčastěji v
sestupném pořadí: klozapin/olanzapin sedativní AP1G
risperidon/paliperidon/quetiapin/amisulprid incizívní AP1G, aripiprazol a ziprasidon (tento má
nejlepší profil z hlediska metabolických nežádoucích účinků).
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Zahrnují relativně neškodné příznaky (tachykardie, ortostatická hypotenze s rizikem pádu a
fraktur), spojené s bazálními AP1G, až po závažné, např. u klozapinu výskyt myokarditidy, a
prodloužení QTc. K prodloužení QT intervalu, rozvoji maligní arytmie a úmrtí je obyčejně
nutná kombinace více rizikových faktorů (polyterapie, starší věk, multimorbidita). Z AP2G
relativně nejvíce prodlužuje QT interval sertindol a ziprasidon.
Z hematologických nežádoucích účinků je nejzávažnější možnost rozvoje agranulocytózy u
klozapinu.(2, 11, 12)
BEZPEČNOST
Antipsychotika v graviditě
Žhavým tématem v medicíně včetně psychiatrie se stávají pohlavní rozdíly. Ukazuje se, že
kromě rozdílů v obraze a průběhu choroby je i rozdílná reaktivita na léčbu a rozdílné riziko
rozvoje některých nežádoucích účinků. Údajů však máme překvapivě málo a pohlavní rozdíly
nejsou zahrnuty do doporučených postupů. Nejžhavější je otázka farmakoterapie u žen v
reprodukčním věku, hlavně otázka vlivu léku na plod u gravidní matky. Expozice plodu in
utero může vést ke vzniku kongenitálních malformací (teratogenity), ovlivnit situaci při porodu
a také ovlivnit další vývoj dítěte.
Na základě současných znalostí lze říci, že dostupná AP nejsou teratogenní a jsou řazena
do skupiny C dle FDA (Food and Drug Administration). Otázka, zda pokračovat v léčbě AP u
těhotné ženy je velmi individuální, většinou se doporučuje léčbu nepřerušovat. Při porodu se
může rozvinout tzv. PNA syndrom (poor neonatal adaptation syndrom, syndrom špatné
adaptace novorozence), který má shodné nespecifické (limitovaný repertoár reakcí
novorozence) projevy při expozici různým psychofarmakům: neurologické příznaky (neklid,
změny svalového tonu, třes, problémy se spánkem, častý pláč), gastrointestinální (problémy
s krmením) a respirační. Vyskytnou se do 48 h, trvají 2–6 dnů, většinou jsou mírné,
nevyžadují léčbu, dostačují podpůrná opatření. Příčinou může být jak syndrom z odnětí, tak
toxicita a řada dalších příčin. Jako behaviorální toxicita se označuje negativní vliv na vývoj
dítěte. Opět je údajů velmi málo, některé studie naznačují drobný deficit v psychomotorickém
vývoji, který se však postupně vyrovná.(19)
LÉKOVÉ INTERAKCE
Řada nemocných, zvláště vyšší věkové kategorie, trpí komorbiditou a polyterapie je běžnou
záležitostí. AP jsou často kombinována s antidepresivy typu SSRI (specifickými inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu). Tato skupina antidepresiv inhibuje některé z izoenzymů
enzymatického systému CYP 450, které se podílejí na metabolismu AP. Relativně
nejbezpečnější z tohoto hlediska je citalopram. Naopak kouření, protože indukuje CYP1A2,
snižuje hladiny léků, které jsou substrátem pro CYP1A2 (klozapin a olanzapin).(20) Znalost
interakcí je podmínkou bezpečné terapie.
VOLBA ANTIPSYCHOTIKA
Volba by měla být promyšlená a zdůvodněná, zvláště pokud se odchylujeme od
doporučených postupů. Na základě odborných znalostí a detailních informací o nemocném
volíme optimální léčbu.
Volba AP u konkrétního pacienta je založena:
- na dynamice onemocnění, tj. na jeho jednotlivých fázích,
- na klinickém obraze (hlavně je nutno zohlednit nonadherenci, farmakorezistenci a
převládající příznaky),
- individuální náchylnosti k nežádoucím účinkům,
- preferenci a předchozí zkušenosti nemocného a jeho nejbližších,
- farmakogenetice.
Dynamika onemocnění
Onemocnění a jeho léčba jsou dynamický proces. Jednotlivé fáze onemocnění se liší svými
cíly a vyžadují poněkud odlišnou strategii a taktiku léčby.
1. akutní fáze Cílem akutní léčby je rychlé odstranění pozitivních příznaků. AP zmírní
pozitivní příznaky u většiny nemocných (70 %) v průběhu několika dní. Psychosociální
intervence spočívá hlavně v toleranci a podpoře nemocného a rodinných příslušníků. Při
relapsu onemocnění se snažíme zjistit jeho příčiny. Pokud nemocný medikaci užíval,
obyčejně zvyšujeme dávku, pokud nemocný medikaci vysadil, zahájíme dříve úspěšnou
léčbu. AP by mělo být podáváno před změnou strategie 3–6 týdnů. Při neúspěchu nejčastěji
měníme AP. Optimální formou je strategie zkřížené titrace. Doporučené denní dávky AP by
se měly pohybovat v rozmezí 300–940 mg chlorpromazinových ekvivalentů. Akutní léčbu
poskytují psychiatrické kliniky a psychiatrická oddělení nemocnic, dále zčásti psychiatrické
nemocnice.(1, 2, 8, 11) 2. fáze stabilizace Na akutní léčbu navazuje léčba stabilizační,
pokračovací (6–12 měsíců). Cílem je udržet získané zlepšení a obnovit normální fungování
(negativní příznaky a kognitivní deficit ustupují pomaleji, 6–12 měsíců). Psychosociální
intervence je nadále podpůrná, snažíme se o psychoedukaci ohledně průběhu, prognózy,
adherenci k léčbě. Pokračujeme v léčbě AP ve stejných dávkách jako při akutní léčbě. V této
době nemocného obyčejně propouštíme z hospitalizace. Přechod do ambulantní péče
bychom měli zajistit a probrat s nejbližšími osobami, které se o nemocného starají. Pokud
nemocného není možné v této fázi propustit, lze pokračovat v dlouhodobé resocializaci a
rehabilitaci v psychiatrické nemocnici.
3. fáze stabilní, léčba udržovací (preventivní, dlouhodobá, profylaktická) Cílem je udržení
remise, prevence relapsů a dosažení úzdravy. Úzdrava zahrnuje nejen minimální příznaky,
ale také schopnost fungovat v oblasti sociální a pracovní. Současný koncept úzdravy
zdůrazňuje osobní cíle nemocného a kvalitu života. Základem je dlouhodobá, kontinuální
farmakoterapie AP minimálními účinnými dávkami, které nemocný toleruje. V klinické praxi
často dávku postupně snižujeme za pečlivého monitorování klinického stavu. Udržovací
léčba AP může redukovat výskyt relapsů ze 75 % na 20 %. Z psychoterapeutických přístupů
je vhodná kognitivně behaviorální psychoterapie zaměřená na zvládání reziduálních
příznaků a kognitivní rehabilitace zlepšující kognitivní deficit. Nemocného se snažíme
pracovně zapojit (najít chráněné zaměstnání, pokusit se o nácvik dovedností). Optimální je
dispenzární forma s individuální frekvencí návštěv s využitím služeb komunitní psychiatrie
(krizová centra, denní stacionáře, podporované bydlení a zaměstnání). Kontinuální udržovací
léčba po první epizodě by měla trvat dva roky, po opakované epizodě 2–5 let, po několika
epizodách dlouhodobě. Ukončení farmakoterapie je problematické, přichází v úvahu u
pacientů dlouhodobě (roky) stabilizovaných, bez reziduálních příznaků.(1, 2, 8, 12)
První epizody schizofrenie
Nemocní v iniciální fázi onemocnění dobře reagují na farmakoterapii, dostačující jsou nižší
dávky AP. Současně jsou citliví na nežádoucí účinky. Pokud zvážíme poměr benefit/riziko,
tak se jeví vhodnou první volbou risperidon.(21) Po odeznění akutní fáze je velmi častá
nonadherence. Právě zde se otvírá prostor pro včasnou aplikaci dlouhodobě účinných
injekčních AP, nejlépe ještě před propuštěním do ambulantní péče. Průběh po první
psychotické atace je velmi variabilní a ukazuje se, že po dvou a více letech je stav více méně
stabilizován (hypotéza o kritickém období).
Klinické charakteristiky
Adherence k léčbě Nonadherence je obecným problémem ve všech medicínských oborech.
U schizofrenie téměř polovina nemocných bere méně než 70 % předepsaných dávek léků
(adherence je hodnocena jako velmi dobrá, pokud nemocný bere více než 75 % doporučené
dávky). Nonadherence se může projevit různými způsoby: nemocný se nedostaví ke
kontrole, nevyzvedne si recept, nedodržuje frekvenci dávkování, dávku omylem nebo
úmyslně vynechá nebo lék vysadí. Měření adherence je možné provádět jednoduchými
metodami (komunikací s nemocným a jeho blízkými), ale tyto nejsou zcela spolehlivé.
Spolehlivá metoda, tj. měření plazmatických hladin AP, je dnes již dostupná, avšak málo
využívaná.
Nonadherenci lze ovlivnit nefarmakologickými a farmakologickými přístupy (depotní forma
AP1G a AP2G). I když depotní formy zlepšují adherenci a snižují výskyt relapsů a
rehospitalizací, jsou užívány v některých zemích sporadicky (USA, Francie). ČR patří k
zemím s pozitivním postojem k depotům a relativně vyšší výskytem jejich podávání.
Dle doporučených postupů jsou depoty indikovány u nonadherence nebo opakovaných
relapsů s ní spojených a pokud si to nemocný přeje. Depoty jsou však vhodné i u
nemocných, kteří užívají nepravidelně pro zapomnětlivost, logistické problémy a u prvních
epizod schizofrenie.(22) Pro depotní AP je nyní v anglosaské literatuře preferován název
dlouhodobě účinkující injekce (long-acting injection, LAI) antipsychotik. Lze je aplikovat v
intervalech 2–6 týdnů, zajišťují podání léku, mají výhodné farmakokinetické parametry (není
metabolismus prvního průchodu, predikovatelné a stabilní lékové hladiny, nižší účinná
dávka). Potenciální nevýhodou je nemožnost rychlého vysazení při výskytu nežádoucích
účinků. V současné době jsou k dispozici depotní formy AP1G i AP2G (risperidon,
paliperidon a olanzapin).
Negativní příznaky AP2G jsou relativně účinnější zejména v léčbě primárních negativních
příznaků oproti AP1G. Amisulprid je jediné AP2G, které bylo extenzívně studováno u
nemocných s primárními nebo převážně negativními příznaky. Další možností je kombinace
s antidepresivy. Metaanalýza dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií zjistila, že
augmentace mirtazapinem byla signifikantně úspěšnější než přídatná léčba placebem. (23)
Alternativu představuje i vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetická
stimulace.(24) Kognitivní příznaky Kognitivní deficit je významný jádrový příznak
schizofrenie, vyskytuje se však napříč diagnostickými kategoriemi. U jednotlivých poruch se
liší v deficitu jednotlivých komponent, dynamice a možnosti jeho ovlivnění. AP mají jen mírný
efekt. AP2G ovlivňují kognitivní deficit relativně lépe než AP1G. Slibná je augmentace
dopaminergními a glutamátergními látkami, optimálně v kombinaci s nefarmakologickými
přístupy (kognitivní remediace).(25) Depresivní příznaky Vyskytují se ve všech fázích
onemocnění a zvyšují riziko suicidia. Při přetrvávajících výraznějších příznacích je léčbou
volby klozapin, který snižuje riziko suicidálního jednání, další možností je augmentace
antidepresivy. Z analýzy brněnské databáze nemocných s 1. epizodou schizofrenie,
sledovaných po dobu 10 let, vyplynulo, že sedm nemocných ze 162 spáchalo suicidium (4,3
%). Dokonané suicidium bylo spojeno se závažným, relabujícím průběhem a přítomností
více rizikových faktorů, např. předchozích suicidálních pokusů, myšlenek a deprese.(26)
Agitovanost AP1G a benzodiazepiny vykazují srovnatelnou účinnost na agresivitu a
agitovanost. U psychoticky motivované agresivity je lze užít v kombinaci s AP.
Intramuskulární formy AP2G (aripiprazol, olanzapin, ziprasidon) jsou srovnatelně účinné s
haloperidolem za nižší incidence neurologických nežádoucích účinků. Současná aplikace i.
m. olanzapinu nebo klozapinu a benzodiazepinů je riziková, může vést k útlumu dechového
centra.(11) Katatonní příznaky Vysoké dávky benzodiazepinů jsou považovány za strategii
první volby. Při potřebě rychlého efektu či selhání první volby je doporučena
elektrokonvulzívní léčba (EKT). (11)
Farmakorezistentní schizofrenie
V klinické praxi je obyčejně považován za farmakorezistentního nemocný, který nereaguje
dostatečně na dvě adekvátní kúry AP (alespoň jedno by mělo být AP2G). Za zlatý standard v
léčbě farmakorezistentní schizofrenie je považován klozapin. V klinické praxi bývá klozapin
často nasazen pozdě a předchází mu polyfarmacie, která je spojena s nonadherencí,
zvýšením nežádoucích účinků a lékovými interakcemi. U nás i jinde ve světě má
polyfarmacie vzestupný trend. Avšak i na klozapinu dochází k farmakorezistenci u 40–70 %
léčených. Další léčebné strategie zahrnují augmentaci klozapinu (tj. přidání léků, které
nejsou primárně určeny k léčbě schizofrenie, nejčastěji antidepresiv a stabilizátorů nálady)
nebo kombinaci s dalším AP komplementárními z hlediska farmakodynamického profilu a
EKT. Tyto strategie nejsou příliš účinné. Proto bychom vždy měli nejprve zjistit, zda je
nemocný adherentní a zde je plazmatická koncentrace AP v terapeuticky optimálním
rozmezí. Na psychiatrické klinice v Brně jsme měřili plazmatické hladiny u všech pacientů
hospitalizovaných pro neúčinnost nebo intoleranci klozapinu. U více než poloviny jsme
nalezli hladiny mimo terapeuticky účinné rozmezí včetně nulové hladiny a úprava dávky u
většiny vedla ke zlepšení.(27)
Individuální snášenlivost
Volba AP je dána individuální náchylností k nežádoucím účinkům, kterou zjišťujeme pomocí
rodinné a osobní anamnézy. K neurologickým jsou náchylné děti a starší populace. U
parkinsonismu je účinná redukce dávky, vysazení nebo změna AP a přídatná léčba
anticholinergiky, u tardivní dyskineze je nejúčinnější klozapin, u akatize je možné podávat
betablokátory, benzodiazepiny, anticholinergní nebo antihistaminové látky. K metabolickým
nežádoucím účinkům jsou náchylní nemocní s pozitivní rodinnou nebo osobní anamnézou
metabolických poruch (obezita, vysoký TK, lipidové abnormity a abnormity glukózového
metabolismu). Léčba zahrnuje psychosociální intervence (dietní programy, behaviorální
terapie), přídatnou terapii (antiobezitika, antilipidemika, antidiabetika) a manipulaci s AP
(snížení dávky, kombinace AP vysoce a nízce rizikových z hlediska metabolických
nežádoucích účinků, záměna za méně rizikové AP). (2)
Preference a předchozí zkušenosti nemocného
V posledních letech se obecně upouští od paternalistického přístupu k nemocnému a
preferuje se aktivnější úloha nemocného, hlavně pokud se týká volby léčby. Nemocný musí
mít pocit, že mu lék pomáhá. Obecně předpokládáme, že předchozí reakce na AP predikuje
účinnost v dalších epizodách.
Farmakogenetika
Farmakogenetika se zabývá vlivem genetického kódu nemocného na účinnost a
snášenlivost léčby určitým lékem. Řada genů byla spojována s účinností léčby schizofrenie
antipsychotiky a s náchylností k nežádoucím účinkům (tardivní dyskinezi, přírůstku
hmotnosti, rozvoji agranulocytózy při léčbě klozapinem) s inkonzistentními výsledky. I když
asociace s některým polymorfismem je signifikantní, její praktický význam je velmi malý. Na
odpovědi na AP se může podílet až několik set genů. Nežádoucí účinky jsou také komplexně
podmíněny. Dále je nutné počítat s interakcí genů a interakcí gen-prostředí.
OPTIMALIZACE FARMAKOTERAPIE SCHIZOFRENNÍ PORUCHY
Vývoj psychofarmak má za sebou šest dekád a představuje pro psychiatrii významný přínos.
V poslední době některé velké nadnárodní farmaceutické společnosti výrazně redukovaly
výzkumné aktivity v oblasti CNS. Důvody byly hlavně ekonomické, tj. malá návratnost
investovaných financí. Dle publikovaných údajů pouze 250 z 5000 potenciálních
kandidátních molekul se dostává do preklinické fáze zkoušení a 10 z těchto 250 do klinické
fáze zkoušení, z nich pouze jedna je schválena a dostane se na trh. Tento proces trvá 12–15
let a výdaje jsou enormní. Jedním z řešení je vícezdrojové financování a nalezení validních
biomarkerů, ukazujících na nové, specifické cíle léčby.(28) AP působící na základě jiných
než antidopaminergních mechanismů a zohledňující některé další možné etiopatogenetické
mechanismy zatím nemáme k dispozici, proto bychom se měli snažit dosáhnout maximální
účinnosti léčby s dostupnými psychofarmaky.
Podmínkou účinku jakékoliv léku je podávání adekvátních dávek po adekvátní dobu,
dosažení optimálních terapeutických plazmatických hladin (ve kterých je největší
pravděpodobnost dosažení terapeutické odpovědi) a dostupnost v CNS. Plazmatická
koncentrace lépe než dávka léku koreluje s koncentrací léku v mozku. Nástrojem pro
zajištění optimálních hladin je terapeutické monitorování léku (therapeutic drug monitoring,
TDM). V České republice se TDM v psychiatrii (s výjimkou stabilizátorů nálady, tj. lithia,
valproátu a karbamazepinu u bipolární poruchy) využívá minimálně. K indikacím patří
kontrola adherence k léčbě, nedostatečná reakce na lék, výrazné nežádoucí účinky při
běžných dávkách a podezření na lékové interakce a přítomnost genetických odchylek
enzymů metabolizujících léky.(9) Takto široké indikační spektrum není u nás zatím reálné,
nepochybně jsou však situace, kdy nám TDM může pomoci při rozhodování o dalším
postupu léčby.
Jedinci se liší ve schopnosti absorbovat, distribuovat a hlavně metabolizovat léky. Při stejné
dávce vidíme až 20násobné interindividuální rozdíly ve stabilizované hladině. Jednu z
hlavních metabolických cest tvoří jaterní enzymatický systém CYP 450. Zahrnuje více než
200 izoenzymů. Řada z nich vykazuje genetický polymorfismus, který může vést k velmi
pomalému nebo rychlému typu metabolismu jedince. Riziko nonresponze lze očekávat u
ultrarychlých metabolizátorů, kteří nedosáhnou optimální hladiny léku při adekvátním
dávkování, naopak pomalí metabolizátoři mohou být ohroženi intoxikací. V současné době
jsou dostupné komerčně vyráběné farmakogenetické testy umožňující genotypizaci CYP
450. Genotyp představuje trait marker, není ovlivněn zevními faktory. U nejdůležitějších
izoenzymů je možné stanovení fenotypu, který postihuje aktuální metabolickou situaci (u
CYP2D6 pomocí testu s dextrometorfanem, u CYP 1A2 kafeinem), podmíněnou např.
kouřením, komedikací (SSRI) nebo komorbiditou (postižení jater).
Výhodná je u problematické reakce na lék kombinace TDM s farmakogenetickými testy.
Fenotypizace a genotypizace umožňují sofistikovanou analýzu farmakokinetické situace
jedince a individualizovanou farmakoterapii. Podmínkou je samozřejmě detailní informace o
nemocném, dostupnost vybavené laboratoře a spolupráce klinického farmakologa
(farmaceuta) a ošetřujícího lékaře.(29)
Nefarmakologická léčba – psychoterapie
Psychoterapie se soustřeďuje zejména na farmakorezistentní symptomy, kognitivní deficity,
opakované relapsy, poruchy v sociálních rolích a dovednostech, nespolupráci při léčbě,
problémy v zaměstnanosti a narušené interpersonální vztahy. Největší efekt byl shledán u
poruch myšlení, negativních příznaků, nespolupráci při léčbě a u častých relapsů, spíše u
chronických nemocných a s přetrváváním účinnosti nejčastěji 12 měsíců. Kognitivně
behaviorální terapie může vést ke zmírnění intenzity pozitivních a negativních symptomů, u
nemocných s výrazným kognitivním deficitem se jeví nadějná kognitivní rehabilitace a nácvik
sociálních dovedností.(30, 8) Soustavná psychoedukace ovlivňuje výskyt relapsů,
znovupřijetí k hospitalizaci a nepochybně zvyšuje adherenci k léčbě.
Reforma psychiatrické péče
Historie péče o psychicky nemocné byla odrazem doby a současných znalostí. Již ve starém
Řecku Hippokrates postuloval, že duševní choroby jsou dány nerovnováhou čtyř tělových
tekutin a jejich léčba byla vedena snahou o rovnováhu (emetika, pouštění žilou). S trochou
nadsázky bychom tuto představu mohli označit za první neurotransmiterovou hypotézu
vzniku duševních poruch.
Začátek azylové a nemocniční péče o duševně nemocné s cílem ochrany společnosti před
nebezpečnými duševně chorými lze datovat v západní Evropě do raného středověku.
Prosazování medicinizujících přístupů k duševně nemocným je spojeno s obdobím
humanismu a renesance (Phillip Pinel, 1759–1820, snětí okovů duševně nemocným).
Na začátku nového tisíciletí SZO určila jako svoje motto rovnocenný přístup k duševním a
somatickým nemocem. Duševní poruchy budou v první polovině 21. století jednou z
nejvýznamnějších zdravotních zátěží společnosti s obrovskými ekonomickými důsledky – na
to by měl reagovat i systém zdravotní péče a jeho financování.
Dnes dokážeme řadu nemocných se závažnou psychickou poruchou vrátit alespoň na
určitou dobu do života za určitých podmínek, které může nabídnout komunitní psychiatrie.
Dostupných komunitních služeb je v zatím v ČR málo, poskytují je většinou nestátní zařízení
a podléhají řadě omezení daných pojišťovnami a poskytovateli péče (v ČR máme pouze tři
krizová centra s nonstop dostupností psychiatra, 21 denních stacionářů, polovina z nich je
zřízena u psychiatrických nemocnic). Nezbytnou podmínkou pro dobrý průběh schizofrenní
poruchy je kontinuální farmakoterapie, ve které by pro častou nonadherenci měla hrát
významnou roli depotní AP. Jejich preskripce je však omezena ze strany pojišťoven a
zatížena nadměrnou administrativou.
Postupná transformace psychiatrické péče zahrnuje 1. posílení komunitních služeb a
ambulancí, 2. budování center duševního zdraví, 3. redukci a diferenciaci lůžek v
psychiatrických nemocnicích. Tendence modernizovat psychiatrické nemocnice, redukovat
lůžka a posilovat komunitní služby trvá již delší dobu. Nepochybně by však tento proces
urychlila finanční podpora a větší zájem ze strany politiků. Podpora duševního zdraví,
prevence a léčba duševních poruch se stává pro SZO a Evropskou unii (EU) prioritou.
Ministři zdravotnictví (včetně České republiky) se zavázali k realizaci Akčního plánu
duševního zdraví pro Evropu v souladu s potřebou a zdroji každé členské země. Výši výdajů
na duševní zdraví lze považovat za základní indikátor významu duševního zdraví pro
společnost. Výdaje zemí EU na duševní zdraví tvoří 3–4 % hrubého domácího produktu
(HDP), výdaje v ČR 0,26 %, z celkových výdajů na zdravotnictví v EU 5–10 %, v ČR 3,5 % a
tímto se ocitáme v EU na předposledním místě.(31)
Závěr
Léčba měla být prokazatelně účinná, komplexní (kromě farmakoterapie doprovázená v
každé fázi psychosociálními intervencemi) a individualizovaná. Lékař využívá své znalosti,
možnosti a informace o svém nemocném pro správnou volbu léčby. Cílem léčby se stává
nejen dosažení remise, ale dosažení úzdravy. Než budeme mít účinnější farmaka, je
nezbytné usilovat o optimalizaci léčby. Úspěšným nástrojem je terapeutické monitorování
léku. V kombinaci s genotypizací a fenotypizací enzymů podílejících se na metabolismu
psychofarmak nabízí možnost individuálního přístupu v nestandardních klinických situacích.
Problematika závažných psychických poruch se dostává do povědomí laické veřejnosti i
politiků.
Podpora projektem CEITEC (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) z Evropského fondu regionálního
rozvoje.
Prohlášení: autorka nemá žádný střet zájmů, v kontextu s tímto článkem nespolupracovala s
žádnou firmou.
Literatura
1. ČEŠKOVÁ, E. Schizofrenie. Postgrad Med, 2013, 15, s. 90–98.
2. ČEŠKOVÁ, E. Schizofrenie a její léčba. 3. vyd., Praha : Maxdorf, 2012, 270 s.
3. BORA, E., FOROTO, A., RADUA, J., et al. Neuroanatomical abnormalities in
schizophrenia: A multimodal voxelwise meta-analysis and a meta-regression analysis.
Schizophr Res, 2011, 127, p. 46–58.
4. HOSÁK, L. New findings in the genetics of schizophrenia. World J Psychiatr, 2013, 22, p.
57–61.
5. DSM-5 Task Force Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorder fifth edition DSM-
5™. American Psychiatric Association : American Psychiatric Publishing, 2013, 947 p.
6. SMOLÍK, P. Duševní a behaviorální poruchy. 2. vyd., Praha : Maxdorf, 2002, 504 s. 7.
MOKHTARI, M., RAJARETHINAM, R. Early intervention and the treatment of prodrome in
schizophrenia: a review of recent developments. J Psychiatr Pract, 2013, 19, p. 375–385. 8.
ČEŠKOVÁ, E., PŘIKRYL, R., PÉČ, O. Schizofrenie dospělého věku. In RABOCH,
J., ANDERS, M., KELLEROVÁ, P., UHLÍKOVÁ, P. Psychiatrie. Doporučené postupy
psychiatrické péče III. Praha : Tribun EU, 2010, s. 115–123.
9. HIEMKE, C., BAUMANN, P., BERGEMANN, N., et al. AGAP Consensus Guidelines for
Therapeutic Drug monitoring in psychiatry: update 2011. Pharmacopsychiatry, 2011, 44, p.
195–235.
10. CESKOVA, E., VAVRUŠOVA. L. The CINP antidepressant task force report: comment
concerning the Czech and Slovak republics. Int J Neuropsychopharmacol, 2008, 11, p.
1031–1033.
11. HASAN, A., FALKAI, P., WOBROCK, T., et al. WFSBP Task Force on Treatment
Guidelines for Schizophrenia. World Federation of Societies of Biological Psychiatry
(WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, part 1: update 2012 on the
acute treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance. World J Biol
Psychiatry, 2012, 13, p. 318–378.
12. HASAN, A., FALKAI, P., WOBROCK, T., et al. WFSBP Task force on Treatment
Guidelines for Schizophrenia. Word Federation of Societies of Biological Psychiatry
(WFSBP) Guidelines for Biological treatment of Schizophrenia, part 2: update 2012 on the
long-term treatment of schizophrenia and management of antipsychotic-induced side effects.
World J Biol Psychiatry, 2013, 14, p. 2–44.
13. LARSEN, TM., MUNK-OLSEN, T.,VESTERGAARD, M. Life expectancy and
cardiovascular mortality in persons with schizophrenia. Curr Opin Psychiatry, 2012, 25, p.
83–88.
14. De HERT, M., VANCAMPFORT, D., CORRELL, CU., et al. Guideline for screening and
monitoring of cardiometabolic risk in schizophrenia: systematic evaluation. Br J Psychiatry,
2011, 199, p. 99–105.
15. PROTIVA, M. Recent news in the chemistry and pharmacology of neuroleptics with
special regard to the work carried out in Czechoslovakia. Pharmazie, 1986, 41, p. 225–232.
16. ČEŠKOVÁ, E., ŠVESTKA, R., RYŠÁNEK, R. Intraindividual comparison of haloperidol
decanoate and oxyprothepine in maintenance therapy in schizophrenic psychoses
(Intraindividuální srovnání haloperidolu a oxyprotepin dekanoátu v udržovací léčbě
schizofrenie). Cesk Psychiatr, 1993, 89, s. 11–14.
17. LEUCHT, S., CORVES, C., ARBTER, D., et al. Second-generation versus first-
generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet, 2009, 373, p. 31–
43.
18. KISHIMOTO, T., AGARWAL., V, KISHI, T., et al. Relapse prevention in schizophrenia: a
systematic review and meta-analysis of second-generation antipsychotics versus first-
generation antipsychotics. Mol Psychiatry, 2013, 181, p. 53–66.
19. KIEVIET, N., DOLMAN, KM., HONIG, A. The use of psychotropic medication during
pregnancy: how about the newborn? Neuropsychiatr Dis Treat, 2013, 9, p. 1257–1266. 20.
CORMAC, I., BROWN, A., CREASEY, S., ET AL. A retrospective evaluation of the impact of
total smoking cessation on psychiatric in patients taking clozapine. Acta Psychiatr Scand,
2010, 121, p. 393–397.
21. ZHANG, JP., GALLEGO, JA., ROBINSON, DG., et al. Efficacy and safety of individual
second-generation vs. first-generation antipsychotics in first-episode psychosis: a systematic
review and meta-analysis. Int J Neuropssychopharmacol, 2013,16, p. 1205–1218.
22. KANE, JM., GARCIA-RIBERA, C. Clinical guideline recommendations for antipsychotic
long-acting injections. Br J Psychiatry, 2009, 195(Suppl), S63–67.
23. KISHI, T., IWATA, N. Meta-analysis of noradrenergic and specific serotonergic
antidepressant use in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol, 2014, 17, p. 343–354. 24.
PRIKRYL, R., USTOHAL, L., PRIKRYLOVA KUCEROVA, H., et al. A detailed analysis of the
effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on negative symptoms of schizophrenia:
a double-blind trial. Schizophr Res, 2013, 149, p. 167–173. 25. MICHALOPOULOU, PG.,
LEWIS, SW., WYKES, T., et al. Treating impaired cognition in schizophrenia: the case for
combining cognitive-enhancing drugs with cognitive remediation. Eur
Neuropsychopharmacol, 2013, 23, p. 790–798.
26. CESKOVA, E., PŘIKRYL, R., KASPAREK, T. Suicides in males after the first episode of
schizophrenia. J Nerv Ment Dis, 2011,199, p. 62–64.
27. ČEŠKOVÁ, E. Zlepší monitorování krevních hladin adherenci a efekt léčby u
schizofrenie? Psychiatr praxi, 2011, 12, s. 166–168.
28. WERNER, G., RUJESCU, D. The current development of CNS drug research. Int J
Neuropsychopharmacol, 2013, 16, p. 1687–1693.
29. HIEMKE, CH., SHAMS, M. Phenotyping and genotyping of drug metabolism to guide
pharmacotherapy in psychiatry. Current Drug Delivery, 2013, 10, p. 46–53.
30. WYKES, T., HUDDY, V., CELLARD, C., et al. A meta-analysis of cognitive remediation
for schizophrenia: methodology and effectiveness. Am J Psychiatry, 2011,168, p. 472–485.
31. RABOCH, J., WENIGOVÁ, B. Mapování stavu psychiatrické péče a jejího směřování v
souladu se strategickými dokumenty České republiky (a zahraničí). Odborná zpráva z
projektu. Praha : Česká psychiatrická společnost, o. s., 2012, 37 s.
e-mail: [email protected]
Tab. 1 Vztah blokády jednotlivých receptorů a klinického efektu včetně nežádoucích účinků
Receptor Klinický efekt
D2 * pozitivních (psychotických) příznaků
nežádoucí účinky: * EPS, * prolaktinu
5-HT2A * EPS
5-HTC2 zvýšení chuti k jídlu a hmotnosti (?)
adrenergní alfa1 nežádoucí účinky: závratě, hypotenze
adrenergní alfa2 antidepresivní účinek
nežádoucí účinky: zvýšení krevního tlaku
histaminergní H1 nežádoucí účinky: sedace, přírůstek hmotnosti, posturální hypotenze,
narušení kognice
muskarinové M1 (centrální) * EPS/akatize
nežádoucí účinky: poruchy paměti a kognice, sucho v ústech
M2-4 (periferní) nežádoucí účinky: rozmazané vidění, zácpa, retence
moči, tachykardie, hypertenze
D – dopaminové, 5-HT – serotoninové receptory, EPS – extrapyramidový syndromn
Summary
Ceskova, E. Schizophrenia The paper summarizes the basic knowledge about occurrence,
aethiopathogenesis, diagnosis, clinical picture and treatment of schizophrenia. Attention is
devoted especially to its treatment. Pharmacotherapy remains the basis of schizophrenia
treatment. Possibilities of individualized treatment are discussed, as guided by prevalent
symptoms, individual tolerability a patient preferences. Optimization of pharmacotherapy is
stressed out, which includes therapeutic drug monitoring and prospectively pharmacogenetic
testing as well. The care for patients with severe mental illnesses and humanization of their
treatment are becoming a priority in the European Union. A reform of psychiatric care is
mentioned in this context.
Key words
schizophrenia - antipsychotics - treatment optimization - therapeutic drug monitoring -
pharmacogenetics - reform of psychiatry
Foto: Obr. Antipsychotika: vývoj
Foto: Tab. 2 Orientační dělení dle farmakologického profilu, tj. relativní afinity k příslušným
receptorům
O autorovi: Prof. MUDr. Eva Češková, CSc. CEITEC Masarykova univerzita
Brno Ostravská univerzita v Ostravě, Katedra interních oborů Ostravská univerzita v
Ostravě, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Ostrava, Oddělení psychiatrické
Zpracovatel: Anopress IT a.s.
http://lf.osu.cz/