PD Dr. Sigrid Schuh-Hofer

Institut für Neurophysiologie

Zentrum für Biomedizin und Medizintechnik

Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg

Schlaf und Schmerz

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Vigilanz

Kognition Emotion

Kortikale Erregbarkeit

Schlaf störung

SCHMERZ

126 Patienten mit

traumatischen Nerven-

schäden oder

Wurzelläsionen

Ergebnis des

Nottingham Health Profile:

Schlafstörungen prozentual

am häufigsten

Schlafstörung und Schmerz: Spezifität?

• Nozizeptiver Schmerz

• Neuropathischer Schmerz

• Tumorschmerz

• Rückenschmerz

• Fibromyalgie-Syndrom

• Kopfschmerz

Irwin MR et al Sleep loss exacerbates fatigue, depression, and pain in rheumatoid arthritis. Sleep 2012;35:537-543 Smith MT, et al. Mechanisms by which sleep disturbance contributes to osteoarthritis pain: a conceptual model. Curr Pain Headache Rep 2009;13:447-454 Zelman DC et al. Sleep impairment in patients with painful diabetic peripheral neuropathy. Clin J Pain 2006;22:681-685 Meyer-Rosberg K et al. Peripheral neuropathic pain – a multidimensional burden for patients. Eur J Pain 2001; 5: 379–389 Cheng KK et al. Impact of mood disturbance, sleep disturbance, fatigue and pain among patients receiving cancer therapy. Eur J Cancer Care 2013;22:70-78 Dhruva A et al. A longitudinal study of measures of objective and subjective sleep disturbance in patients with breast cancer before, during, and after radiation therapy. J Pain Symptom Manage 2012;44:215-228 Alsaadi SM et al. Prevalence of sleep disturbance in patients with low back pain. Eur Spine J 2011;20:737-743 Bahouq H et al. Prevalence and severity of insomnia in chronic low back pain patients. Rheumatol Int 2012; doi: 10.1007/s00296-012-2550-x Rizzi M et al. Cyclic alternating pattern: a new marker of sleep alteration in patients with fibromyalgia? J Rheumatol 2004; 31: 1193-1199. Landis CA. Sleep, pain, fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. Handb Clin Neurol. 2011;98:613-637 Kelman L (2007).The triggers or precipitants of the acute migraine attack.27(5):394-402 Holle D et al. (2013). Hypnic headache. Cephalalgia. 33(16):1349-57.

- Erhebungen meist anhand von Schlaffragebögen/skalen (Review: Fishbain et al., 2010)

- aber: „sleep state misperception“!

- Objektive Messung: Aktigraphie, Polysomnographie

• Schlafdauer

• Schlafeffizienz

• Anzahl/Dauer der Wachphasen

• Schlafapnoe?

WARUM schläft der Patient schlecht??

• Schmerzspitzen • Komorbidität: Depression! • Chronobiologie

CAVE

Migräne Cluster Hypnic Headache

Bis zu 75% aus dem

Schlaf/frühmorgens: (Kelman & Rains 2007; Gori et al. 2012)

v.a. REM-Schlaf, aber

auch SWS (Hsu et al. Lancet 1977, Dexter JD 1979;

Sahota et al. 1990)

Schlaftrigger

(Haug 2000, Cephalalgia 2010):

• zu wenig Schlaf

• zu viel Schlaf

• Schlafstörungen

• irregulärer

Schlaf/Schlaf-

fragmentation

58%: 02:00-04:00

24%: 0:00 – 02:00 (Holle et al., Cephalalgia 2013) Keine Assoziation mit

REM-Schlaf (Holle et al.,

Cephalalgia 2010)

Charakteristika: w : m = 1.7 : 1

Manifestation: ~ 60. LJ

bilateral, seltener unilateral

brennenden, stechend, dumpf

nächtliches Auftreten

oft zwischen 02-03 h (Manzoni, 1991)

Rolle von REM-Schlaf:

inkonsistent (Zaremba et al., Cephalalgia 2012;

Barloese et al., Cephalalgia 2012)

Assoziation mit

Schlaf-Apnoe (Evers S et al., Cephalalgia 2014)

CHRONOBIOLOGIE

Rheumatoide Arthritis

Korrelation Schmerz – pronozizeptive Cytokine in den frühen Morgenstunden

Fibromyalgie-Syndrom (FMS)

Schlaf-EEG von FMS-Patienten “Alpha-Delta”-EEG-Muster im NREM-

Schlaf von FMS-Patienten (Modolfsky 1975; Branco 1994)

“Cyclic alternating pattern” von

FMS-Patienten prozentual

Maß für die Neurotransmitter-

Imbalance

Wolfe F et al., Arthritis Care & Res 2010; 62: 600-610

Branco J et al. (1994). Sleep cycles and alpha-delta sleep in fibromyalgia syndrome. The Journal of rheumatology 21: 1113-1117.

Moldofsky H et al. (1975). Musculosketal symptoms and non-REM sleep disturbance in patients with "fibrositis syndrome" and healthy

subjects. Psychosomatic medicine 37: 341-351.

Rizzi M et al. Cyclic alternating pattern: a new marker of sleep alteration in patients with fibromyalgia? J Rheumatol 2004; 31: 1193-1199.

Schlafstörungen als

somatisches Kernsymptom

Rizzi M et al. J Rheumatol 2004; 1193-1199

Circulus vitiosus?

Ohayon MM. J Pychiatr Res 2005 ; 39: 151-159

Smith MT & Haythornthwaite JA. Sleep Med Rev 2004; 8: 119–132.

Onen SH, Alloui A, Gross A, Eschallier A, Dubray C. J Sleep Res 2001;10:35–42.

Azevedo E, Manzano GM, Silva A, Martins R, Andersen ML, Tufik S. Pain 2011; 152:2052-8.

5-HT: Serotonin

NA: Noradrenalin

DA: Dopamin

Ach: Acetylcholin

Schlafstörung

Ach

Orexin

5-HT

Histamin

NA

GABA

Schmerz

DA Ach

SLEEP 2012;35(5):675-687.

Patienten: n= 113 (Nozizeptiver Schmerz, Neuropathischer Schmerz,

Funktionelle Schmerzstörung)

Methode: Elektronisches Tagebuch, Aktigraphie

Zielparameter:

• Schlafdauer/effizienz

•Zahl der Arousals

•Schmerzrating

•Stimmung

Ergebnis:

• veränderte Schlafparameter prädiktiv für Schmerz am

kommenden Vormittag

• Schmerz vor dem Einschlafen kein signifikanter Prädiktor für

nachfolgenden Schlaf

Effekt von Schlafstörung

auf Schmerz

Experimentelle Studien

Schlafdauer: Positive Korrelation mit der Dauer des Schlafentzugs

(Haack M et al. 2005, 2007, 2009)

Schlafkontinuität: Fragmentierter Schlaf beschleunigt die

Entwicklung von Spontanschmerz (Smith MT et al. 2007)

Deprivation von Slow-Wave-Sleep:

• Druckhyperalgesie (Lentz et al. 1999; Modolfsky 1975, 1976) versus

• kein Effekt (Arima 2001; Older 1998)

Deprivation von REM-Schlaf:

• Kein Effekt auf Druckschmerz (Modolfsky 1976)

• Hitzeschmerzhyperalgesie (Roehrs 2006) versus

• kein Effekt (Modolfsky 1976)

Schlafentzug und Spontanschmerz

Rolle der Schlafstadien

Review: Kundermann B et al., Pain Res Manage 2004; 9: 25-32

Author Treatment Design Readout Result

Modolfsky et al.

1975

SW-SD, 3 nights; n= 6, no

control group

Repeated measures over 7 days,

BL – SD – Recovery

PPT at tender points PPT

Modolfsky &

Scarisbrick

1976

SW-SD versus REM-SD,

3 nights; n=13

Two groups: SW-vs REM-SD;

repeated measures over 7 days:

BL-SD-Recovery

PPT PPT after SW-SD, unaltered

after REM-SD

Drewes et al.

1997

Total SD, 1 night

n=10 , no control group

Repeated measures during night

and following day

PPT, HPT No changes

Older et al.

1998

SW-SD, 3 nights

n=13, control group n= 6

SW-SD vs untreated, repeated

measures over 7 days: BL-SD-

Recovery

PPT No changes

Lentz et al.

1999

SW-SD for 3 nights, n=12,

no control group

Repeated measures over 5 days

(BL-SD)

PPT at tender points,

flare

PPT after night 2 and 3, flare

reaction

Arima et al.

2001

SW-SD, 3 nights,

N=10, no control group

Repeated measures over 6 days:

BL- SD-Recovery

PPT No changes

Onen et al.

2001

Total SD 1 night, the 2

following nights REM-SD

or SW-SD; n=9

cross-over, counter-balanced

order of REM and SW-SD,

Repeated measures over 6 days:

BL - SD-Recovery

HPT, PPT PP T , partial recovery after

recovery sleep from SW-SD, not

REM-SD

Kundermann et

al. 2004

Repetitive total SD (2

nights of habitual sleep in

between); control group

total SD versus untreated,

repeated measures

BL- SD

thermal detection and

pain thresholds

CDT and WDT: no change

HPT

CPT:insignificant

Smith et al.

2007

Forced Awakening (FA),

Sleep restriction (RSO);

n= 32

Three groups (FA, matched RSO,

untreated)

BL – FA/RSO-SD-Recovery

Cold Pressor Test Disturbed sleep continuity (FA)

but not RSO impairs DNIC

Kundermann et

al. 2008

Major Depression: SD (6

nights)+ CBT versus CBT

randomized study,

repetitive measures: BL – SD

CDT, WDT; CPT, HPT HPT, CPT: insignificant ;

CDT, WDT: unaltered

Effekt von Schlafrestriktion/Schlafdeprivation auf Schmerzempfindlichkeit:

Humanexperimentelle Studien

Schlaf-Monitoring: Schlafprotokoll, Actiwatch

Totale Schlafdeprivation (TSD) versus Habitueller Schlaf (HS)

• 14 gesunde Nichtraucher (6 O, 8 O; 23,5 4,1 Jahre)

• Keine Schlafstörung (Pittsburg Sleep Quality Index = 2 1.1)

• Durchschnittliche Schlafdauer 6,5 – 9 h, kein extremer Chronotyp

• Probandinnen: regelmäßiger Zyklus

(Experimente: Tag 3-7 des Zyklus, in der “Pillenpause”)

+

Erholsamer Schlaf (zu Hause)

Schlafdeprivation (Institut)

Aktigraphie

*** p< 0,001

**

Ängstlichkeit (STAI-S)

** p< 0,01

Einfluss von Schlafdeprivation auf

Schläfrigkeit und Stimmung

habitueller Schlaf Schlafdeprivation

Sle

epin

ess (

VA

S 0

-100)

0

20

40

60

80

100

***

Schläfrigkeit

HPT

Hitzeschmerz Kälteschmerz Druckschmerz Stimulus-Antwort

Spitzer Schmerz (Schmerzschwelle)

HPT CPT PPT MPT MPS

Einfluss von Schlafdeprivation auf

Evozierten Schmerz

Quantitative Sensorische Testung

** *

A B C D E

*

* (*)

p= 0.121

p= 0.05

force (mN)

Pain

rati

ng

s (

NR

S 0

-100)

habitual sleep

total sleep deprivationMW S.E.M. *** p< 0,001, ** p< 0,01

Effekt von Schlafentzug auf das Nozizeptive System

Eine Nacht Schlafentzug führt zu generalisierter Hyperalgesie

habitueller Schlaf Schlafdeprivation

Schuh-Hofer S et al., Pain 2013

Effekt von Schlafentzug auf das Somatosensorische System:

Quantitative Sensorische Testung

non- nozizeptiv

non- nozizeptiv nozizeptiv

CDT Cold detection threshold WDT Warm detection threshold TSL Thermal sensory limen

CPT Cold pain threshold HPT Heat pain threshold PPT Pressure pain threshold

MPT Mechanical pain threshold MPS Mechanical pain sensitivity WUR Wind-up ratio

MDT Mechanical detection threshold VDT Vibration detection threshold

Schlafentzug verändert nur die Sensibilität für nozizeptive Reize

habitual sleep

total sleep deprivation

habitueller Schlaf Schlafdeprivation

Schuh-Hofer S et al., Pain 2013

Parallelgruppendesign

n= 10 gesunde Nichtraucher (4 w, 6 m; 26.4 ± 5.2 ), 11 Tage Schlafrestriktion (4 h Schlaf)

N= 8 gesunde Nichtraucher (2 w, 4 m 28.4 ± 6.6), 11 Tage Schlaf von 8 h

Sleep 2007; 30: 1145 -1152

Ergebnis: Schlafrestriktion führt zu unspezfischem Spontanschmerz

Korrelation zwischen Cytokin-Erhöhung von IL-6 und „bodily discomfort“

Auswirkungen von Schlafentzug auf das (Transmitter)Gleichgewicht

Opioiderges System

Borbely et al. 1980 Wesemann et al. 1983 Farooqui et al. 1996

5-HT-turn-over (de Oliveira et al. 2004)

5-HT-Transporter-Bindungsrate (Hipolide et al. 2005)

Serotonin (5-HT)

Noradrenalin

NA im Hirngewebe MAO-A (Mallick B et al. 2011)

Rezeptoverfügbarkeit µ- und -Opioid-Rezeptor im limbischen System (Fadda P et al. 1991)

Keine Änderung: Nascimento et al. 2007

5-HT-Konzentration:

Therapie?

52 Patienten mit „low back pain“ seit > 3 Monaten; Primäre Zielkriterien: Gesamtschlafzeit, VAS, PGI Schmerz Parallelgruppendesign: n= 32 (45 ± 11 Jahre): 2x tgl. 500 mg Naproxen + 3 mg Eszopiclon n= 20 (40 ± 13 Jahre) : 2x tgl. Naproxen + Placebo

Signifikante Korrelation zwischen Gesamtschlafzeit und Schmerzrating !

Prediction of Pregabalin-Mediated Pain Response by Severity of Sleep

Disturbance in Patients with Painful Diabetic Neuropathy and Post-Herpetic

Neuralgia

Post-hoc Analyse, gepoolte Daten von 16 Placebo-kontrollierten Studien

• Diabetische Neuropathie: n= 1039 (Placebo), n= 2017 (Verum)

• Post-Zoster-Neuralgie: n= 480 (Placebo), n= 991 (Verum)

Vinik A et al. Pain Medicine 2014; 15: 661-670

Schlaffördernde Wirkung von

Pregabalin hat entscheidenden

Anteil am Behandlungseffekt!!

Hohe Koinzidenz von Schlafstörungen – unabhängig von der

Schmerzpathologie

Ursachen der Schlafstörung: Schmerz, Komorbiditäten,

Chronobiologie

Schlafentzug führt zu generalisierter Schmerzüberempfindlichkeit

chronischer Schlafmangel, Schlaffragmentierung: Spontanschmerz!

SCHLAFANAMNESE!

Therapie:

• schlafanstoßende Medikamente (Gabapentin, Amitriptylin)

• nicht-medikamentös: PML, Autogenes Training

• Migräne: Regelmäßiger Schlaf-Wach-Rhythmus

FAZIT

Rolf-Detlef Treede Doreen Pfau Ombretta Caspani Walter Magerl

Rachel Wodarski Eli Lilly, London