sclérodermie systémique - m5zn.com · sclérodermie systémique e. puzenat, f. aubin, p. humbert...

Sclérodermie systémique

E. Puzenat, F. Aubin, P. Humbert

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune et inflammatoire faisant partie dugroupe des connectivites. Elle se caractérise par une fibrose généralisée ou localisée du tissu conjonctifassociée à des altérations vasculaires et à des anomalies immunologiques. Les manifestations cliniques lesplus fréquentes et les plus précoces sont cutanées et principalement représentées par le syndrome deRaynaud et l’acrosclérose. Cependant, ce sont les atteintes viscérales qui font toute la gravité de cettemaladie. Il n’existe toujours pas actuellement de véritable traitement étiologique de la sclérodermie.Néanmoins, les avancées récentes dans la compréhension des mécanismes physiopathogéniques de cettemaladie ouvrent la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques actuellement à l’étude.© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Sclérodermie ; Physiopathogénie ; Syndrome de Raynaud ; Acrosclérose

Plan

¶ Introduction 1

¶ Physiopathologie de la sclérodermie systémique 1Altérations vasculaires 1Anomalies immunitaires et réponse lymphomonocytaire 2Anomalies des fibroblastes et altération du tissu conjonctif 2Génétique et microchimérisme 2Facteurs environnementaux 2

¶ Épidémiologie 3

¶ Clinique de la sclérodermie systémique 3Manifestations cutanées 3Manifestations muqueuses 5Manifestations viscérales 5

¶ Sclérodermie systémique et maladies auto-immunes 7Sclérodermie systémique et syndrome de Gougerot-Sjögren 7Sclérodermie systémique et cirrhose biliaire primitive (CBP) 7Sclérodermie systémique et autres maladies auto-immunes 7

¶ Diagnostic de la sclérodermie systémique 7Signes biologiques 7Capillaroscopie unguéale 8Biopsie cutanée 8Examens complémentaires 8Techniques d’évaluation de la peau sclérodermiforme 8

¶ Traitement 9Traitements du phénomène de Raynaud et des ulcères digitaux 9Traitement de la pneumopathie interstitielle 10Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire 11Traitement de l’atteinte digestive 11Traitement de l’atteinte articulaire 11Prise en charge chirurgicale chez un patient atteintde sclérodermie systémique 11Règles hygiénodiététiques 12

¶ Formes particulières de sclérodermie 12Sclérodermie et grossesse 12Sclérodermie de l’enfant 12

■ IntroductionLa sclérodermie systémique (ScS) est une maladie du tissu

conjonctif interstitiel et vasculaire associée à des anomalies dusystème immunitaire conduisant à une fibrose. Il s’agit d’unemaladie rare et hétérogène qui fait partie des connectivites. Desprogrès majeurs ont été faits dans sa prise en charge cesdernières années, améliorant ainsi le pronostic et la survie despatients atteints.

■ Physiopathologiede la sclérodermie systémique

La physiopathologie de la ScS, bien que toujours inexpliquée,est probablement plurifactorielle. En effet, les patients atteintsde cette maladie présentent tous des anomalies vasculaires,immunitaires et un dysfonctionnement des fibroblastes(Tableau 1). Ces anomalies sont toutes liées les unes aux autreset conduisent finalement à l’activation des fibroblastes, respon-sable de la formation de la fibrose caractérisant la maladie.

Altérations vasculairesL’état actuel des connaissances ne permet pas de dire si ces

altérations vasculaires sont primitives ou secondaires auxphénomènes auto-immuns. L’apoptose des cellules endothélialesprécède les signes cliniques et l’infiltration inflammatoire. Desanticorps anticellules endothéliales sont détectés dans le sangdes patients présentant des manifestations cliniques sévères. Cesaltérations endothéliales s’accompagnent d’un recrutement decellules inflammatoires (par la sécrétion de chémokines), d’unecoagulabilité accrue (par la sécrétion de facteurs prothromboti-ques et par défaut de fibrinolyse), d’une vasoconstriction (parproduction d’endothéline 1) et d’une inhibition de l’angioge-nèse malgré des taux sériques élevés de vascular endothelialgrowth factor (VEGF) [1]. La libération de quantité élevée deVEGF pourrait constituer un mécanisme physiopathologiqueintervenant dans la dérégulation de l’angiogenèse au cours dela sclérodermie [2].

¶ 98-505-A-10

1Dermatologie

La production d’endothéline 1 par les cellules endothélialescontribue aussi à l’activation des fibroblastes [3]. De plus, lesprocessus de vasculogenèse et de réparation des cellules endo-théliales seraient déficients et ne pourraient compenser ladiminution de l’angiogenèse [4]. En effet, la différenciation descellules souches mésenchymateuses en cellules endothéliales estaltérée [5]. Plus tard, au stade de fibrose tissulaire, les cellulesendothéliales exposées se différencient en myofibroblastes quijouent un rôle dans la fibrinogenèse [6, 7]. La souffrance descellules endothéliales entraîne une microangiopathie qui semanifeste par des vasospasmes touchant à la fois les capillaires,les artères de petit calibre et les artérioles. Ces vasospasmes,lorsqu’ils sont prolongés, entraînent une anoxie aggravant celleinduite par la fibrose.

Ces anomalies microcirculatoires sont visibles à l’examenhistologique et à l’examen capillaroscopique dès les stadesinitiaux de la maladie.

Anomalies immunitaires et réponselymphomonocytaire

Il existe des infiltrats lymphocytaires T, de type CD4+, au seindes lésions précoces. Aucun antigène n’a été identifié actuelle-ment et l’équilibre phénotypique TH1/TH2 varierait au cours del’évolution de la sclérodermie [8]. Des taux élevés d’interleu-kine 4 (IL4) et d’IL13, cytokines stimulant la synthèse decollagène sont retrouvés [9, 10]. Il existe également une activa-tion des lymphocytes B qui synthétisent des autoanticorps [11]

dirigés contre les antigènes de la topo-isomérase I ou contre lesantigènes protéiques liés à l’acide désoxyribonucléique (ADN)du centromère, ou l’acide ribonucléique (ARN) polymé-rase III [12]. Enfin, plus récemment le rôle des lymphocytesTH17 et des mastocytes a été suggéré dans la fibrinogenèse dela ScS [13, 14].

Anomalies des fibroblastes et altérationdu tissu conjonctif

Il existe une accumulation de sous-populations fibroblastiquesqui synthétisent en excès du collagène de différents types, de lafibronectine et des protéoglycanes ou qui se différencient enmyofibroblastes. Les mécanismes régulant l’extension et ladiffusion de la fibrose aux autres organes ne sont pasconnus [15]. Il a été montré une activation incontrôlée de latranscription du gène du procollagène et du connective tissuegrowth factor (CTGF) suite au recrutement et à la phosphoryla-tion des protéines cytoplasmiques smad 2 et 3, puis smad 4, enl’absence d’expression de smad 7, élément inhibiteur de cettecascade de signalisation [16, 17]. L’activation de cette voie designalisation serait liée à la synthèse excessive de transforminggrowth factor-b (TGF-b) par les fibroblastes, les lymphocytes et lescellules endothéliales. Le TGF-b stimule la prolifération des

fibroblastes et leur différenciation en myofibroblastes, les rendrésistants à l’apoptose et augmente la synthèse de la matriceextracellulaire [18]. D’autres facteurs de transcription stimulant lasynthèse de collagène I ont également été mis en évidence [19].De plus, les fibroblastes de patients atteints de ScS synthétisentdes chémokines et des cytokines (MCP1, IL1, IL6, TNFb) quifavorisent la migration des lymphocytes dans le derme [20]. Ilsproduisent également de fortes quantités d’espèces réactivesd’oxygène qui stimulent de façon autocrine les fibroblastes et lasynthèse de collagène [21] et des métalloprotéinases impliquéesdans la synthèse et la dégradation du collagène [22].

Génétique et microchimérismeLa ScS est une maladie plurifactorielle complexe où le rôle de

la génétique a été suspecté et étudié ces dernières années.Le risque relatif de ScS pour un apparenté atteint du 1er degré

est proche de 13, pour les frères et sœurs le risque est estimé à15 [23].

De plus, plusieurs polymorphismes ou variants de certainsgènes pourraient contribuer au risque de développer la maladiechez un individu.

Ainsi, des gènes « candidats » au développement de la ScSsont actuellement en cours d’étude et peuvent être divisés entrois catégories :• les gènes des acteurs de la fibrose (fibrilline 1 [FBN1],

fibronectine, secreted protein acid and rich in cystein [SPARC],collagène I et VIII, interleukine 1A). Certains polymorphismesdes gènes SPARC sont associés de façon significative à la ScSet semblent importants dans la genèse de la fibrose. Despolymorphismes du gène FBN1 ont été décrits commeassociés de façon significative au développement d’une ScSchez les Indiens Américains Choctaws et chez les Japonais,cependant cette association n’a pas été retrouvée dans lapopulation européenne [24-28] ;

• les gènes de la réponse immune (human leucocyte antigen[HLA], cytotoxic-T-lymphocyte associated protein 4, CD86, IL13,etc...). La ScS est associée aux molécules HLA de type II dontle génotype varie selon l’éthnicité, le sexe (DQA1*0501 chezles hommes) et surtout le type d’autoanticorps associé à laScS : anticorps antitopo-isomérase I associés au groupage HLADRB1*11-*1502, DQB1*03*04, DPB1*1301 et DPB1**0901 etanticorps anticentromère avec les groupages HLA DRB1*0101,DRB1*0104, DRB1*0108, DQB1*0501, DP*0402B1 [29-33] ;

• les gènes des acteurs vasculaires : VEGF.Les analogies entre la ScS et la réaction du greffon contre

l’hôte ont aussi orienté les recherches vers l’existence d’unmicrochimérisme. La persistance de cellules fœtales résiduellesde grossesses antérieures dans l’organisme maternel serait lefacteur déclenchant la ScS [34].

Cependant, cette hypothèse n’a pas été confirmée depuis etn’explique pas la survenue de cas de ScS chez les enfants, leshommes ou chez les femmes nullipares.

Facteurs environnementauxPlusieurs cas de ScS ont été rapportés suite à l’exposition

professionnelle à certaines substances [35].

SiliceErasmus rapporte pour la première fois en 1957 la survenue

de cas de ScS chez des ouvriers exposés à la silice (mines d’or).Cette association est appelée syndrome d’Erasmus. Les cas deScS survenus chez les patients exposés à la silice sont reconnuscomme maladie professionnelle dans le cadre du tableau 25 bis.Le risque relatif de développer une sclérodermie après exposi-tion à la silice est 25 fois plus élevé chez les sujets masculinsexposés que chez ceux non exposés [36].

Le temps moyen d’exposition nécessaire à l’apparition de lamaladie varie de 14 à 28 ans. Les signes cliniques et biologiquessont superposables à ceux de la ScS idiopathique [37].

Produits industrielsL’exposition aux solvants par voie inhalée ou percutanée

pourrait également augmenter le risque de développer une ScS,

Tableau 1.Physiopathogénie de la sclérodermie.

Dysfonctionnement des cellules endothéliales

Perte du rôle de barrière

Perturbation de la synthèse du VEGF

Apoptose précoce

Synthèse de chémokines

Dysfonctionnement des fibroblastes

Acquisition d’un phénotype de myofibroblaste

Défaut d’apoptose

Augmentation de synthèse de la matrice extracellulaire : augmentationde la synthèse du TGF-bêta et du CTGF, élévation des taux d’IL4

Défaut de synthèse de protéases

Résistance à l’effet inhibiteur de l’INF-alpha

Dysfonctionnement du système immunitaire

VEGF : vascular endothelial growth factor ; TGF : transforming growth factor ; CTGF :connective tissue growth factor ; IL4 : interleukine 4 ; INF : interféron.

98-505-A-10 ¶ Sclérodermie systémique

2 Dermatologie

même si elle n’est, pour le moment, pas reconnue commemaladie professionnelle. Une méta-analyse réalisée en2001 retrouvait un risque relatif combiné de 2,91 de ScS en casd’exposition à des solvants et un risque relatif de 3,14 pour lesétudes cas-témoins [38].

Une autre méta-analyse réalisée en 2007 concluait à un risquerelatif de 2,4 (95 %, CI 1,7-3,4) avec un risque relatif plus élevéchez les hommes (RR 3, 95 % CI 1,9-4,6) que chez les femmes(RR 1,8, 95 % Ci 1,5-2,1) [39].

Il est nécessaire de déclarer au comité régional de reconnais-sance des maladies professionnelles toute ScS survenant chez unpatient exposé aux solvants afin de faire progresser la recon-naissance en maladie professionnelle.

L’imputabilité de la silicone, des vibrations, des fumées desoudage ou des résines époxy n’est actuellement pas retenue.

■ ÉpidémiologieL’évaluation de l’incidence et de la prévalence de la ScS est

difficile compte tenu du sous-diagnostic probable de certainesformes frustes débutantes et de l’absence de registre nationalconcernant cette pathologie. Une étude réalisée en 2002 enSeine-Saint-Denis trouvait une prévalence de 158,3/milliond’habitants avec majoritairement des formes cutanéeslimitées [40].

La prévalence de la maladie à Détroit (États-Unis) a étéestimée à 242 cas/million d’adultes avec une incidence annuellede 19,3 nouveaux cas par an et par million d’adultes sur lapériode 1989-91. La prévalence était plus élevée chez les femmeset dans la population noire [41].

Globalement, les différentes études épidémiologiques concer-nant la ScS retrouvent une prévalence d’environ1/5000 habitants.

■ Clinique de la sclérodermiesystémique

La ScS associe une atteinte cutanée caractérisée par uneinduration localisée ou diffuse et une atteinte viscérale variableresponsable de la gravité de la maladie.

La classification actuellement utilisée dans la ScS est celle deLeroy et al. qui distinguent la ScS cutanée diffuse de la ScScutanée limitée (Tableau 2) [42]. L’identité du syndrome CREST(calcinosis, Raynaud’s phenomenon, esophageal dysfunction,sclerodactyly and telangiectases) est actuellement remise en cause

car les signes cliniques du CREST syndrome peuvent se voirdans les deux sous-types de ScS, même s’ils sont plus fréquentsdans les formes cutanées limitées.

Le pronostic de la ScS est plus sévère dans les formes cutanéesdiffuses où les principales causes de décès sont la pneumopathieinterstitielle et l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).Dans les formes cutanées limitées, la maladie évolue habituelle-ment sur plusieurs décennies.

Manifestations cutanées

Syndrome de Raynaud [43] (Fig. 1, 2)

Souvent inaugural, il est présent dans 95 % des cas de ScS etpeut précéder l’ensemble des autres manifestations cliniques deplusieurs années.

Il s’agit d’un acrosyndrome paroxystique se manifestant aufroid et atteignant principalement les mains, parfois les pieds,le nez et les oreilles dans les formes sévères.

Le syndrome de Raynaud se reconnaît cliniquement par sestrois phases, la dernière étant inconstante. La première phase estla phase dite « syncopale » caractérisée par un vasospasmerendant les doigts blancs, insensibles et froids. C’est cette phase

Tableau 2.Classification en sous-groupe de sclérodermie systémique (d’après LeRoyet al.).

Sclérodermie systémique cutanée diffuse

Syndrome de Raynaud ayant débuté moins de 1 an avant le début dessignes cutanés (sclérose ou œdème)

Atteinte sclérodermique acrale et proximale

Crissements tendineux

Atteinte précoce et significative des viscères : pneumopathie intersti-tielle, insuffisance rénale oligurique, atteinte gastro-intestinale diffuse,atteinte myocardique

Absence d’anticorps anticentromère

Capillaroscopie : dilatations et destructions capillaires

Anticorps anti-topo-isomérase I

Sclérodermie systémique cutanée limitée

Syndrome de Raynaud depuis des années

Atteinte cutanée acrale limitée aux extrémités (mains, pieds, avant-bras)et à la face, ou absente

Atteinte tardive de la vascularisation pulmonaire (HTAP) avec ou sanspneumopathie interstitielle, névralgie du trijumeau, calcinoses cuta-nées, télangiectasies

HTAP : hypertension artérielle pulmonaire.

Figure 1. Syndrome de Raynaud plantaire.

Figure 2. Syndrome de Raynaud de la main.

Sclérodermie systémique ¶ 98-505-A-10

3Dermatologie

qui permet de faire le diagnostic clinique de syndrome deRaynaud. À cette phase succède la phase dite « asphyxique »avec des doigts cyanosés et bleus. La troisième phase est laphase « érythermalgique », inconstante, correspondant à unehyperhémie des doigts.

La manœuvre d’Allen est un geste clinique utile dans l’explo-ration d’un phénomène de Raynaud afin d’en rechercher lecaractère pathologique. Elle consiste à comprimer simultané-ment les artères radiale et cubitale au niveau du poignet, puis àrelâcher l’une ou l’autre des artères après avoir fait effectuer aumalade des mouvements de flexion-extension de la paume afinde vidanger la vascularisation. On observe alors la revasculari-sation de la paume et des doigts qui, lorsqu’elle est retardée ouinhomogène, apporte un argument en faveur du caractèrepathologique du phénomène de Raynaud. La positivité de lamanœuvre d’Allen traduit une atteinte organique des artères dela main et prouve que le phénomène de Raynaud n’est pas unsimple vasospasme sur des artères saines (maladie de Raynaud).

Un interrogatoire orienté, l’âge de survenue tardif, desmanifestations cliniques sévères et atypiques, une aggravationde la symptomatologie au cours du temps et une manœuvred’Allen anormale sont des arguments en faveur d’un syndromede Raynaud lié à une maladie systémique en opposition avec lamaladie de Raynaud idiopathique.

Sclérose cutanéeElle débute initialement aux mains et réalise un tableau de

sclérodactylie. Les doigts sont d’abord œdématiés et boudinéspuis la peau devient scléreuse, adhérente au plan profond etimpossible à plisser (Fig. 3). Progressivement, on assiste à unedéformation des doigts qui perdent leur souplesse, restentbloqués en semi-flexion, entraînant une gêne fonctionnellemajeure. Des ulcérations ou des crevasses douloureuses appa-raissent, de cicatrisation difficile (Fig. 4). Les dystrophiesunguéales, voire une disparition de l’ongle et de la dernièrephalange par ostéolyse sont classiques dans les formes sévères(résorption de la phalange en « sucre d’orge sucé »).

Au visage, la sclérose entraîne une disparition des rides avecun faciès figé et un rétrécissement de l’orifice buccal quis’entoure de rides radiaires dites en « gousset de bourse »(Fig. 5).

La sclérose cutanée peut secondairement s’étendre à l’ensem-ble du corps et s’accompagner de troubles pigmentaires à typed’hyper- ou d’hypopigmentation surtout sur les peaux noires.

Le score de Rodnan a été proposé pour quantifier l’impor-tance de l’atteinte cutanée. Il cote la possibilité de plisser lapeau de 0 (absence de sclérose) à 3 (sclérose adhérente au planprofond) en différentes zones du corps (17 sites). La somme deschiffres indique un nombre qui définit le score qui varie de 0 à51 (Fig. 6).

Ulcérations digitales

Elles sont souvent plurifactorielles : ulcérations distalespulpaires par ischémie, ulcérations en regard des articulationsinterphalangiennes proximales d’origine mécanique et ulcéra-tions sur calcinose. Les ulcérations pulpaires sont en général trèsdouloureuses et s’associent à des troubles trophiques des onglespar ischémie chronique du lit de l’ongle. Ces ulcérations sontde cicatrisation difficile, du fait de l’ischémie, de la stasesecondaire à l’immobilité relative de la main et de l’éventuelleinfection de l’ulcération. Lorsqu’elles cicatrisent elles laissentplace à des dépressions cupuliformes caractéristiques. L’examenclinique évalue le degré de fonction de la main, ses déforma-tions, sa vascularisation. Une radiographie de la main estrecommandée afin de rechercher une acro-ostéolyse et deslésions de calcinose.

Télangiectasies

Signes cutanés extrêmement fréquents de la sclérodermie,elles se localisent principalement sur le visage et les mains maispeuvent également se retrouver sur les muqueuses (Fig. 7).

Figure 3. Acrosclérose. Figure 4. Plaie pulpaire chronique.

Figure 5. Faciès sclérodermique.


4 Dermatologie

Calcinose dermiqueElle s’observe dans toutes les formes de sclérodermie, même

dans certaines formes localisées. Elle prédomine aux doigts etaux jambes. Il s’agit de nodules ou de masses, visibles ouseulement palpables qui peuvent entraîner des ulcérationsdouloureuses chroniques laissant sourdre par intermittence unebouillie crayeuse. Elles sont la conséquence de l’ischémie locale.Leur évolution est totalement imprévisible.

Manifestations muqueusesLe syndrome sec fait partie des signes cliniques de la ScS avec

xérostomie et xérophtalmie. Il s’agit, soit d’un réel syndrome deGougerot-Sjögren avec anticorps anti-SSa positifs associé à laScS, soit d’un syndrome sec non auto-immun par fibrose desglandes salivaires (microangiopathie sclérosante des glandessalivaires). Dans une étude prospective concernant 133 patientsayant une ScS, un syndrome sec a été noté dans 68 % descas [44].

Le déchaussement dentaire est fréquent chez les sujetsatteints de ScS. Il est favorisé par la sclérose du ligamentalvéolodentaire et par la xérostomie.

Manifestations viscérales

Atteinte digestive [45]

L’œsophage est l’organe du tractus digestif le plus fréquem-ment atteint (70-80 %) dans les ScS. Cette atteinte œsopha-gienne est liée à une hypotonie du sphincter inférieur del’œsophage. Les signes cliniques sont variés (brûlures sternales,odynophagies, pyrosis, toux) mais le reflux gastro-œsophagien(RGO) et la dysphagie sont les plus fréquents. Les examenscomplémentaires peuvent montrer une dilatation de l’œso-phage, des anomalies de la motilité œsophagienne, un rétrécis-sement ou une incontinence du sphincter inférieur del’œsophage. La manométrie œsophagienne doit être systémati-quement réalisée lors du bilan initial. C’est l’examen le plussensible pour dépister les troubles moteurs de l’œsophage. Tousles patients présentant une manométrie anormale doiventensuite bénéficier d’une endoscopie digestive haute. Cettedernière permet de dépister les complications du RGO (œsopha-gite, endobrachyœsophage). Il est inutile de recontrôler annuel-lement la manométrie si celle-ci est déjà anormale. En revanche,l’endoscopie haute doit être recontrôlée annuellement ou defaçon plus espacée selon les anomalies dépistées (dysplasie debas grade, de haut grade, etc...). Certaines études ont démontréune augmentation du risque de métaplasie de l’œsophage doncthéoriquement de cancer de l’œsophage chez les patients ayantune ScS, possiblement lié à un RGO chronique [46]. Le refluxpeut aussi être à l’origine d’une aggravation des signes pulmo-naires par inhalation, le plus souvent nocturne, du liquidegastrique. Il participe ainsi à la formation et à l’aggravation dela fibrose interstitielle pulmonaire.

Les troubles du péristaltisme de l’estomac sont possibles etpeuvent être responsables d’une dilatation gastrique. L’atteintede l’intestin grêle est responsable de deux complicationsmajeures de la maladie que sont la malabsorption et le syn-drome pseudo-occlusif. Les causes de la malabsorption sontplurifactorielles : elle résulte à la fois de la pullulation micro-bienne liée à l’hypomotricité intestinale, de troubles del’absorption et de la perméabilité intestinale, de l’entéropathieexsudative secondaire à l’obstacle au drainage lymphatiqueintestinal et de l’ischémie intestinale chronique. Le syndromepseudo-occlusif est responsable de douleurs abdominaleschroniques, de ballonnements et d’alternance de diarrhées et deconstipations. La malabsorption peut être responsable du décèsdu patient par dénutrition sévère et état cachectique (Fig. 8).L’atteinte du pancréas est rare mais peut également participer àla malabsorption en cas de pancréatite chronique. L’atteintehépatique est exceptionnelle. La physiopathologie de l’atteinteintestinale de la ScS reste obscure mais serait également liée àla microangiopathie primitive entraînant une atrophie muscu-laire et une fibrose digestive.

Atteinte respiratoire [47, 48]

L’atteinte pulmonaire touche environ 25 % des sujets ayantune ScS. Les deux manifestations pulmonaires les plus fréquen-tes sont la pneumopathie interstitielle fibrosante chronique etl’HTAP et ce sont les principales causes de décès actuelles despatients [49].

Fibrose pulmonaire interstitielle

Elle atteint 16 % à 100 % des patients selon les études avecune survie à 5 ans de 85 % [50].

Elle est plus fréquente dans le cas d’une ScS cutanée diffuseavec anticorps anti-topo-isomérase I. Cliniquement, elle restelongtemps asymptomatique puis se manifeste par une dyspnéeavec des râles crépitants « velcro » à l’auscultation pulmonaireet par une désaturation, initialement à l’effort puis au reposassociées à une toux sèche persistante. Il n’y a jamais d’hippo-cratisme digital. Deux types histologiques sont possibles : unepneumopathie interstitielle commune ou une pneumopathie

Sclérose adhérente au plan profondSclérose intermédiaireSclérose superficielleAbsence de sclérose

Thorax antérieur

Bras

Main

Doigts

Cuisse

Jambe

Pied

Main

Doigts

Cuisse

Jambe

Pied

Avant-bras Avant-bras

Abdomen

3 2 1 0

3 2 1 0

3 2 1 0

3 2 1 0

3 2 1 0

3 2 1 0

3 2 1 0

3 2 1 0

3210

Visage 3 2 1 0

3 2 1 0

3 2 1 0

3 2 1 0

3 2 1 0

3 2 1 0

3 2 1 0

3 2 1 0

3 2 1 0

Bras

Score maximum (17 sites) : 51

Figure 6. Score de Rodnan. Ce score est une proposition de standardi-sation de mesure de l’atteinte de la peau ; il existe des variantes mais lesdifférentes zones du corps sont cotées entre 0 et 3 (ou 0 et 4) en fonctionde la possibilité de plissement de la peau. La somme des sites à évaluerindique un nombre qui définit le score à un moment donné. Cette mesuredemande un certain entraînement.

Figure 7. Télangiectasies.


5Dermatologie

interstitielle non spécifique, la plus fréquente dans la ScS ;cependant il n’y a pas d’indication à réaliser une biopsiepulmonaire, ni de lavage bronchoalvéolaire, le type histologiquen’ayant pas de valeur pronostique ni de conséquence sur ladécision thérapeutique.

L’examen complémentaire de choix est le scanner thoraciquesans injection qui peut mettre en évidence plusieurs typesd’anomalies : des images réticulaires intralobulaires, des imagesen « rayons de miel » ou des images en « verre dépoli ». Cesdernières ne régressent pas même sous traitement. À un stadeavancé, ces anomalies sont visibles sur la radiographie thoraci-que. Le test de marche de 6 minutes (en prenant la précautionde mettre le capteur du saturomètre au niveau du front et nonpas au niveau des doigts en raison de l’acrosclérose) et lesexplorations fonctionnelles respiratoires (EFR) sont égalementutiles au dépistage et au suivi de l’atteinte pulmonaire de lasclérodermie. La baisse de la capacité de diffusion pulmonairede l’oxyde de carbone (DLCO) aux EFR peut traduire soit unefibrose pulmonaire débutante soit une HTAP. Une DLCO stablesur 3 ans est un facteur de bon pronostic, a contrario, unechute de 15 % de la DLCO sur 12 mois est un facteur péjoratifd’évolution. Les causes de dyspnée ou d’aggravation inexpliquéede l’état pulmonaire des patients atteints de ScS sont résuméesdans l’encadré « Causes de dyspnée chez le patient atteint deScs ». Il existe une augmentation du risque de cancer pulmo-naire chez les patients sclérodermiques avec atteinte pulmonaireuniquement en cas de tabagisme associé [51].

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) [48, 52]

Elle est définie par une tension artérielle pulmonaire supé-rieure à 25 mmHg au repos et à 30 mmHg à l’effort. Il s’agitd’une complication grave de la maladie. Un même patient peutêtre atteint de fibrose pulmonaire interstitielle et d’HTAP. Ledécès est, en général, consécutif à l’insuffisance respiratoirechronique, à l’insuffisance cardiaque droite ou à des troubles durythme. Une étude francaise de 600 patients atteints de ScSretrouve une prévalence de l’HTAP à 7,85 % [53]. Dans une autreétude allemande, 18,5 % des patients atteints de ScS cutanéediffuse et 14,9 % atteints de ScS cutanée limitée avaientdéveloppé une HTAP (1 483 patients) [54].

L’HTAP peut être primitive, liée à une altération des artériolespulmonaires ou secondaire à la pneumopathie interstitiellefibrosante chronique, à une cardiopathie ou post-thrombo-embolique. La forme primitive est due à la répétition devasospasmes au niveau des artérioles et des capillaires pulmo-naires provoquant une oblitération puis une destruction duréseau vasculaire pulmonaire (syndrome de Raynaud pulmo-naire). Les signes cliniques de l’HTAP sont non spécifiques(dyspnée d’effort puis de repos), expliquant ainsi son diagnosticsouvent tardif. Au stade évolué, il existe toujours des signescliniques d’insuffisance cardiaque droite associés. Les examenscomplémentaires utiles au diagnostic d’HTAP sont l’échographieDoppler cardiaque, le cathétérisme des cavités droites, les EFR,la radiographie pulmonaire et l’électrocardiogramme.

L’échodoppler cardiaque est l’examen de choix pour ledépistage précoce d’HTAP. C’est la mesure de la vitesse maxi-male (V) de la fuite tricuspidienne qui permet le calcul dugradient de pression entre l’oreillette droite et le ventricule droitselon la formule de Bernouilli. Lorsque la vitesse de la fuitetricuspidienne est supérieure à 3 m/s, l’HTAP est très probable.Une étude française a démontré sur une cohorte de600 patients, qu’une fuite tricuspidienne au-dessus de 2,5 m/savec dyspnée inexpliquée ou supérieure à 3 m/s constituait unbon marqueur du risque d’HTAP [53].

En cas de diagnostic d’HTAP à l’échodoppler cardiaque, il estnécessaire de réaliser un cathétérisme cardiaque droit (risque defaux positif à l’échographie).

Les explorations fonctionnelles respiratoires sont évocatricesd’HTAP lorsque les valeurs de la DLCO sont inférieures à 40 %sans modification des volumes pulmonaires.

Biologiquement, le dosage sanguin du brain natriuretic peptide(BNP) ou du pro-BNP semble être intéressant pour le dépistageet le pronostic de l’HTAP [55].

En cas d’HTAP évoluée, la radiographie pulmonaire peutmontrer une augmentation du diamètre des artères pulmonaireset/ou une cardiomégalie et l’électrocardiogramme retrouve unbloc de branche droit ou une hypertrophie de l’oreillette droiteou du ventricule droit correspondant au retentissementcardiaque.

Atteinte cardiaque [56]

À un stade évolué de ScS, le patient peut présenter uneinsuffisance cardiaque secondaire à l’HTAP, à la fibrose pulmo-naire ou à l’hypertension artérielle d’origine rénale. Cependant,l’atteinte cardiaque spécifique de la sclérodermie est possible.L’atteinte myocardique est fréquente et due à une ischémiechronique par anomalies de la microcirculation myocardique(« phénomène de Raynaud myocardique »), entraînant deslésions de fibrose irréversibles. Des troubles du rythme, ventri-culaires ou auriculoventriculaires, peuvent être fatals au patient.Des péricardites sont possibles mais rarement symptomatiques,les atteintes valvulaires sont rarissimes.

Ces différentes atteintes cardiaques sont principalementdépistées par l’électrocardiogramme, l’échographie cardiaquebidimensionnelle et l’enregistrement électrocardiographique des24 heures.

Atteinte rénale [57]

L’atteinte rénale, auparavant responsable de plus de la moitiédes évolutions mortelles de la ScS, est nettement moins fré-quente depuis les progrès médicaux, en particulier l’utilisation

Figure 8. État cachectique chez une patiente atteinte de sclérodermiesystémique sévère.

“ Points forts

Causes de dyspnée chez le patient atteint de Scs• Fibrose pulmonaire• HTAP• Cardiopathie gauche• Anémie• Pneumopathie infectieuse• Pneumopathie d’inhalation


6 Dermatologie

en cas de crise des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC).Cliniquement elle se traduit par l’apparition d’une hypertensionartérielle maligne avec une insuffisance rénale oligoanurique. Samortalité reste néanmoins élevée, estimée de 15 % à 50 %. Lerôle déclencheur et/ou favorisant de la corticothérapie généralereste toujours débattu, mais il est actuellement recommandé dene pas prescrire à un patient ayant une ScS et nécessitant unecorticothérapie, une dose de plus de 7,5 mg à 15 mg/j d’équi-valent prednisolone et d’y associer systématiquement un IEC,même si aucune étude n’a démontré le rôle préventif des IECsur la crise rénale sclérodermique.

Plusieurs facteurs prédictifs de survenue d’une crise rénalesclérodermique sont identifiés [58] :• une atteinte cutanée diffuse ;• une progression rapide de l’atteinte cutanée ;• une durée d’évolution < 4 ans ;• un événement cardiaque récent : péricardite, insuffisance

ventriculaire gauche ;• une anémie de survenue récente ;• des anticorps antiARN polymérase III ;• un traitement par prednisolone de plus de 15 mg/j dans les

3 mois précédents.D’autres types d’atteinte sont possibles et plus fréquents : une

protéinurie isolée, un syndrome néphrotique, une hypertensionartérielle ou une insuffisance rénale débutante.

Atteinte musculaireLes patients atteints de ScS peuvent présenter une atteinte

musculaire inflammatoire de type polymyosite avec myolysebiologique et anomalie de l’électromyogramme.

Atteinte ostéo-articulaireElle se déroule en trois stades, un stade initial inflammatoire,

puis une fibrose entraînant une rétraction des doigts, puis unstade terminal d’acro-ostéolyse. La sclérodermie atteint lesarticulations (érosion, pincement, arthrite), les tendons (crisse-ment tendineux) et l’os (déminéralisation, acro-ostéolyse). Desarthralgies peuvent accompagner les premiers signes de ScS dans50 % des cas. Elles atteignent les grosses et les petites articula-tions de façon bilatérale. Un syndrome du canal carpien doitêtre recherché, surtout en cas d’acroparesthésies nocturnes.

Atteinte du système nerveuxElle toucherait environ 10 % des sujets atteints de ScS. Elle se

manifeste tantôt par un tableau de neuropathie périphérique(polynévrite), tantôt par une atteinte des paires crâniennes, enparticulier du nerf trijumeau (névralgie faciale), plus rarementdu nerf glossopharyngien ou de l’hypoglosse.

Un syndrome du canal carpien ou des érythromélalgies sontégalement possibles.

Atteinte oculaireDes anomalies ophtalmologiques sont possibles dans la ScS et

peuvent toucher tous les segments de l’œil : atteinte conjoncti-vale, cornéenne, troubles oculomoteurs, anomalies vasculairesrétiniennes, uvéite, anomalies de la pigmentation des paupières,glaucome et anisocorie. Ces manifestations ophtalmologiquessont souvent aggravées par l’association à un syndrome secoculaire.

■ Sclérodermie systémiqueet maladies auto-immunes

Sclérodermie systémique et syndromede Gougerot-Sjögren

L’association ScS-syndrome de Gougerot-Sjögren est connue.Dans une étude de 133 patients atteints de ScS, 14 % présen-taient les critères de l’American-European Consensus Grouppour le diagnostic de syndrome de Gougerot-Sjögren ; ils’agissait dans la majorité des cas de patients présentant une ScS

cutanée limitée [44]. Les caractéristiques cliniques et évolutivessont les mêmes que pour un syndrome de Gougerot-Sjögrenprimitif, et la ScS associée semble peu sévère [59].

Sclérodermie systémique et cirrhose biliaireprimitive (CBP)

L’association ScS limitée-CBP fut initialement décrite en1970 par Murray-Lyon. Cette association est appelée syndromede Reynolds. Selon les études, environ 4 % à 17 % des patientsayant une CBP seraient atteints de ScS, en particulier de formelimitée. La ScS précède la CBP dans 59 % des cas [60].

Sclérodermie systémique et autres maladiesauto-immunes

Dans une étude concernant 118 patients atteints de ScS,32,2 % des patients présentaient une ou deux maladies auto-immunes associées. Les plus fréquentes étaient une thyroïditeauto-immune (14 %) et un syndrome de Gougerot-Sjögren(8,4 %) [61]. Dans une autre cohorte de 719 patients atteints deScS, 38 % avaient au minimum une autre maladie auto-immuneassociée. Il s’agissait dans 38 % des cas d’une thyroïdite auto-immune, dans 21 % d’une polyarthrite rhumatoïde, dans 18 %d’un syndrome de Gougerot-Sjögren et dans 2 % d’une cirrhosebiliaire primitive [62].

L’association ScS-autre maladie auto-immune est doncfréquente et à rechercher.

■ Diagnostic de la sclérodermiesystémique

Les critères diagnostiques de l’American Rheumatism Associa-tion (ARA) étaient auparavant la référence pour le diagnosticpositif de sclérodermie en raison de leur sensibilité (97 %) et deleur spécificité (98 %) (Tableau 3). Cependant, ils ne s’intéres-sent qu’à des signes cliniques de ScS évoluée et ne permettentpas d’établir un diagnostic précoce.

Les critères diagnostiques de ScS de référence actuellementreconnus par les experts sont ceux de LeRoy et al. proposés en2001. Ils prennent en compte des signes cliniques, immunitaireset capillaroscopiques (Tableau 4).

Signes biologiques

Anomalies immunologiquesLes anticorps anticentromères, dirigés contre les antigènes

protéiques liés à l’ADN du centromère ont une significationpronostique favorable et sont surtout présents dans les formeslimitées de ScS et dans 3 à 20 % seulement des formes graves.Les anticorps anti-Scl 70 ou anti-topo-isomérase I, dirigés contreune topo-isomérase I sont positifs dans 70 % à 90 % dessclérodermies systémiques diffuses et dans 40 % des acroscléro-ses. Ils seraient de mauvais pronostic car associés à des formescliniques souvent diffuses et à une atteinte pulmonaire fré-quente [63]. Des anticorps anti-ARN polymérase III ont étédécrits en association avec une atteinte rénale de la ScS et desanticorps anti-U1RNP dans des sclérodermies avec HTAP etmyosite. Cependant, ces anticorps ne sont pas suffisammentspécifiques pour les utiliser dans la classification des types desclérodermie ou dans le dépistage des atteintes viscérales.

Tableau 3.Critères diagnostiques de la sclérodermie systémique de l’ARA.

Critère majeur Infiltration cutanée proximale

Critères mineurs Sclérodactylie

Ulcérations ou cicatrices pulpaires

Fibrose pulmonaire des deux bases

Le critère majeur suffit au diagnostic. En son absence, deux critères mineurs dontla sclérodactylie sont nécessaires. ARA : American Rheumatism Association.


7Dermatologie

Les anticorps antinucléaires sont positifs, selon les séries, dans70 % à 90 % des sclérodermies systémiques, de fluorescencemouchetée, homogène ou nucléolaire.

Il est également possible de retrouver des anticorps anti-RNP(évocateurs de syndrome de Sharp) ou des anticorps anti-SSa ouSSb à des titres significatifs, ou encore des anticorps anti-PM1 devant faire rechercher une dermatomyosite(sclérodermatomyosite).

Enfin, la positivité des facteurs rhumatoïdes et des anticorpsantimitochondries est possible en cas de polyarthrite rhuma-toïde ou de CBP associées à la ScS. La recherche d’agglutininefroide est positive dans 25 % des cas. Des autoanticorpsanticoagulants circulants doivent être recherchés car ils repré-sentent un facteur de risque de thrombose. Les anticardiolipidessont positifs dans 25 % à 35 % des cas, principalement dans lessclérodermies systémiques sévères. Les anticorps antiphospholi-pides sont plus fréquemment positifs chez les sujets atteintsd’une HTAP et leur positivité doit faire rechercher cettecomplication.

Syndrome inflammatoire

La présence d’un syndrome inflammatoire dans un contextede ScS est fréquente et non spécifique.

Capillaroscopie unguéaleCet examen non invasif et reproductible permet de suspecter

le diagnostic de ScS au stade de syndrome de Raynaud enrévélant des anomalies spécifiques de la pathologie. Le paysagecapillaroscopique caractéristique de la ScS est composé decapillaires géants ou mégacapillaires (diamètre supérieur à50 µm) avec une diminution hétérogène de la densité capillaireet une désorganisation de l’arrangement des boucles de capillai-res aboutissant au stade tardif à un désert capillaroscopique.L’aspect n’est cependant pas toujours aussi spécifique et peutuniquement montrer la présence de capillaires dysmorphiquesavec exsudats et microhémorragies (Fig. 9). La sévérité de lamicroangiopathie visible en capillaroscopie serait corrélée à lasévérité des atteintes systémiques.

Biopsie cutanéeL’analyse histologique d’un prélèvement cutané est un

examen non indispensable au diagnostic d’une sclérodermie.Elle apporte cependant des arguments positifs à ce diagnostic etpeut être réalisée en cas de doute diagnostique. Au stade initialde la maladie, les anomalies histologiques sont localisées auniveau du derme profond et de l’hypoderme. Il s’agit d’uninfiltrat inflammatoire de cellules mononucléées de localisationpérivasculaire et périnerveuse associé à une augmentation dunombre et de l’épaisseur des fibres de collagène. Au stade defibrose, les anomalies histologiques s’étendent au dermesuperficiel et à l’épiderme qui s’atrophie. Les faisceaux de

collagène épaissis envahissent l’ensemble du derme et l’infiltratinflammatoire disparaît. Les annexes pilosébacées se raréfientpuis disparaissent et il existe des altérations vasculaires :diminution du nombre de vaisseaux, épaississement de leurparoi et rétrécissement de leur lumière.

Examens complémentairesLa recherche d’anomalies rénales, digestives, cardiaques ou

pulmonaires doit être systématique en cas de ScS.Un bilan annuel est recommandé.

Techniques d’évaluation de la peausclérodermiforme

L’étude des techniques d’évaluation de l’atteinte cutanée dansla ScS est importante car la peau constitue l’atteinte principalede la maladie et il n’existe pas actuellement de bon critèred’évaluation clinique dans cette maladie.

Étude clinique de la peau

Plusieurs méthodes sont utilisées dans l’évaluation clinique dela peau dans la ScS :• la méthode des photographies comparatives, de moins en

moins utilisée car peu précise ;• la mesure de l’ouverture buccale (distance interlabiale

maximale), de l’angle de flexion maximale des doigts (dis-tance médium, face palmaire de la main), de l’angle de

Tableau 4.Critères diagnostiques de sclérodermie systémique (d’après LeRoy et al.).

Critères de sclérodermie systémique cutanée limitée

Phénomène de Raynaud objectif a + capillaroscopie de type sclérodermi-que b, ou

Autoanticorps spécifiques c, ou

Phénomène de Raynaud subjectif + capillaroscopie de type sclérodermi-que + autoanticorps spécifiques

La sclérodermie systémique cutanée limitée doit avoir un des critères ci-dessus+ une atteinte cutanée distale

Critères de sclérodermie systémique cutanée diffuse

Un des critères ci-dessus + une atteinte cutanée proximalea Observation directe d’au moins deux phases du phénomènes de Raynaud(pâleur, cyanose, rougeur)oumesureobjectived’uneréponsevasculaireanormaleau froid.b Aspect de dilatations capillaires et/ou zones avasculaires.c Anti-Scl 70, anti-topo-isomérase, antifibrillarine, anti-PM-scl, antipolymérase Iou III à un taux > 1/100.

Figure 9. Mégacapillaires à la capillaroscopie.

“ Points importants

Examens complémentaires recommandés en casde sclérodermie systémique• Numération formule sanguine• Vitesse de sédimentation, électrophorèse des protideset fibrinémie• Anticorps antinucléaires, anticentromères, anti-Scl 70,antiphospholipides• Protéinurie, créatininémie, compte d’Addis-Hamburger• Capillaroscopie• Radiographie des mains• Radiographie pulmonaire, EFR avec DLCO, tomo-densitométrie haute résolution• Manométrie œsophagienne, endoscopie haute• Électrocardiogramme, échodoppler cardiaque


8 Dermatologie

flexion et d’extension maximales du poignet et du coude. Cesmesures sont reproductibles et donnent un reflet de l’évolu-tion locale de la sclérose ;

• la méthode du score cutané : différents auteurs ont proposéde coter l’induration cutanée de 0 à 3 sur différentes régionsdu corps. La somme des différentes cotations mesuréespermet ensuite d’établir un score cutané (score de Rodnan)pouvant être utilisé dans le suivi des patients et pour l’éva-luation thérapeutique.

Étude des propriétés mécaniques de la peauscléreuse

Le twistomètre et le test de succion permettent d’étudierl’extensibilité mécanique de la peau. Le twistomètre est unappareil qui étudie la capacité de la peau à se déformer partorsion et à revenir à sa position initiale. Le test de succionétudie les mêmes paramètres suite à une déformation verticale.L’extensibilité cutanée mesurée par ces deux appareils estdiminuée en peau scléreuse.

Le slip-test est une méthode de mesure du glissement de lapeau sur un plan osseux sous-jacent. Le clinicien mesure ainsile glissement cutané maximal par rapport à un point fixe, grâceà un pied à coulisse sur 33 régions anatomiques différentes.Cette technique est non invasive et peu coûteuse. Cependant,elle nécessite un opérateur entraîné afin d’être reproductible.

Évaluation par technique échographique

L’échographie cutanée en mode A donne des renseignementssur l’amplitude des échos et sur leur profondeur. Plus lesfaisceaux de collagène sont denses, plus ils sont échogènes.

L’échographie cutanée en mode B permet d’obtenir uneimage en intensité de brillance et renseigne sur la structure duderme et du tissu conjonctif.

Dans la sclérodermie, l’épaisseur cutanée mesurée par l’écho-graphie cutanée en mode A est augmentée en zone scléreuse etl’échographie en mode B met en évidence une augmentationdes échos au niveau du derme profond, reflétant la présence defaisceaux denses de collagène.

Ces techniques échographiques sont non invasives et leurreproductibilité, si l’opérateur est formé et entraîné, en fait uninstrument utile dans le suivi des patients et pour l’évaluationobjective des essais cliniques.

Évaluation par technique histologique

La réalisation de biopsies cutanées permet d’évaluer lasclérose cutanée grâce à l’aspect histologique du fragment.Cependant, cette analyse histologique pour être complète doitêtre associée à des immunomarquages (qui permettent dequantifier les différents types de collagène) et à des techniquesd’hybridation moléculaire, non réalisables en routine. De plus,ces biopsies doivent être effectuées sur des zones scléreuses pourêtre informatives et exposent donc à des troubles de la cicatri-sation préjudiciables au patient.

■ TraitementAucun traitement ne peut actuellement guérir la ScS ; de plus,

il n’existe pas de consensus bien établi et de nombreusesthérapeutiques restent à l’étude. Le choix d’un traitement dansun contexte de ScS est donc toujours difficile. Aucun traitementn’a démontré une supériorité sur les autres. Compte tenu del’évolution imprévisible et souvent régressive de la maladie, desétudes rigoureuses, randomisées et en double aveugle sontessentielles pour l’évaluation des différents traitements afin d’endéterminer l’efficacité. Les résultats parfois discordants desétudes sont également liés à la difficulté de former des cohorteshomogènes, de taille suffisante, et à l’absence de techniquesd’évaluation clinique ou biologique fiable. Cependant, la surviedes patients atteints a augmenté ces dernières années grâce àl’apparition de nouvelles thérapeutiques ciblant spécifiquementles organes atteints par la ScS.

Traitements du phénomène de Raynaudet des ulcères digitaux

Traitement du syndrome de Raynaud

Les inhibiteurs calciques sont le traitement de premièreintention du syndrome de Raynaud. La nifédipine (Adalate®) estle seul inhibiteur calcique à avoir une autorisation de mise surle marché (AMM) dans cette indication, à faible dose : 10 mgmatin, midi et soir. Elle permet de diminuer la fréquence et lasévérité des vasospasmes au prix parfois d’effets secondaires telsque des céphalées, des œdèmes des extrémités, etc. D’autresmolécules sont couramment utilisées ; le type d’inhibiteurcalcique et la dose à utiliser ne font pas l’objet d’un consensus.

D’autres traitements ont l’AMM dans cette indication : lebuflomédil (Fonzylane®), la prazosine (Minipress®).

Ces classes médicamenteuses sont utilisées dans les syndro-mes de Raynaud sévères. Le traitement médical doit être associéà des mesures prophylactiques d’éviction :• mesures de protection vestimentaire au froid avec le port de

gants, vêtements à manches longues, adaptation du poste detravail etc. ;

• éviction des médicaments vasoconstricteurs : bêtabloquants,antimigraineux dérivés de l’ergot de seigle, décongestionnantsnasaux par voie locale ou générale, collyres bêtabloquants,antiglaucomateux, traitement de l’hyperprolactinémie,antiparkinsonien, etc. ;

• sevrage tabagique impératif ;• éviction des microtraumatismes.

Traitement préventif des ulcérations digitalesde la sclérodermie systémique [64] (Tableau 5)

Les mesures d’éviction restent essentielles et sont les mêmesque pour la prise en charge du syndrome de Raynaud.

La rééducation : lutte contre l’ischémie cutanée, assouplisse-ment des téguments, adaptation posturale, drainage lymphati-que ou massage manuel, port d’orthèse, etc.

Les inhibiteurs calciques : leur rôle préventif dans l’apparitiond’ulcères digitaux liés à la ScS n’a jamais été évalué, il s’agitcependant du traitement préventif de première intention parconsensus d’experts.

Les dérivés de la prostacycline : aucune donnée de la littéra-ture ne démontre l’efficacité préventive des perfusions d’Ilomé-dine® pour les ulcères digitaux.

Le bosentan : Tracleer® a obtenu une AMM en juin 2007 pourla prévention de nouveaux ulcères digitaux liés à la scléroder-mie. C’est un antagoniste mixte des récepteurs ET A et ET B del’endothéline permettant de diminuer les résistances vasculairespulmonaires et systémiques. Deux études ont démontré sonefficacité préventive chez les patients avec ScS ayant desantécédents d’ulcérations digitales multiples et l’amélioration dela fonction de la main. Il n’a cependant pas d’effet curatif surles ulcères digitaux déjà présents, ne raccourcit pas la durée decicatrisation et n’a pas d’efficacité sur le syndrome de Ray-naud [65, 66]. Sa prescription est hospitalière, réservée auxdermatologues, cardiologues, pneumologues et internistes.

Tableau 5.Recommandations de prise en charge des ulcères digitaux de lasclérodermie systémique.

Traitement préventif des ulcères digitaux

Éviction des facteurs favorisants, mesures hygiénodiététiques

Inhibiteurs calciques

Si plus de 3 ulcères récidivants : bosentan ou dérivés de la prostacyclineen intraveineux

Traitement curatif des ulcères digitaux

Soins locaux, antalgique

Inhibiteurs calciques

Si absence de cicatrisation après 3 semaines : dérivés de la prostacyclineen intraveineux


9Dermatologie

Traitement curatif des ulcères digitauxhors calcinose (Tableau 5)

Soins locaux

• Nettoyage doux de l’ulcération au sérum physiologique ou àl’eau et au savon (absence de preuve d’efficacité des antisep-tiques et des antibiotiques locaux) ;

• détersion mécanique après éventuellement un bain tiède dudoigt pendant 10 à 30 minutes. La détersion étant souventtrès douloureuse, des antalgiques topiques ou généraux declasse II ou III sont souvent nécessaires ;

• application de pansement. Le choix du pansement dépend dustade de cicatrisation de l’ulcère. Les pansements de typehydrocolloïde ont été évalués dans une étude avec uneréduction significative du délai de cicatrisation et de ladouleur [67]. Les formes minces sont les plus adaptées.Les antibiotiques généraux sont réservés en cas d’infection de

l’ulcération. Les germes les plus fréquemment retrouvés sont lestaphylocoque doré et le streptocoque bêtahémolytique dugroupe A. En première intention, il est recommandé d’utiliserune antibiothérapie orale par synergistine (Pyostacine®) oul’association amoxicilline/acide clavulanique (Augmentin®)pendant 10 à 15 jours en l’absence d’ostéite sous-jacente quidoit toujours être recherchée.

Antagonistes calciques

Ils doivent être poursuivis même en cas d’apparition d’ulcèresous ce traitement même s’il n’existe pas de preuve de leurefficacité (recommandations d’experts).

Antiagrégants plaquettaires

Ils sont recommandés même si aucune étude n’a montré leurefficacité (recommandations d’experts).

Prostacyclines

Ce sont des métabolites de l’acide arachidonique naturelle-ment produits par l’endothélium, ayant des propriétés vasodi-latatrices, antiagrégantes et cytoprotectrices : l’ilomédine(Iloprost®) est un analogue de synthèse de la prostacycline. Ceproduit est prescrit dans la ScS afin d’améliorer les symptômesen rapport avec le vasospasme. Ainsi, l’ilomédine est utiliséedans les phénomènes de Raynaud sévères avec troubles trophi-ques en évolution [68]. Elle bénéficie d’une AMM dans cetteindication. Elle s’utilise par voie parentérale, à la posologie de1,5 à 2 ng/kg/min avec une durée de perfusion de 6 heures,5 jours consécutifs. Une adaptation des posologies sur 3 joursest recommandée pour limiter les effets secondaires et améliorerla tolérance du traitement. Il n’existe pas de consensus sur lesintervalles entre les perfusions qui sont en général répétéestoutes les 6 à 12 semaines en fonction de la réponse clinique.Ses effets secondaires à type d’hypertension artérielle, decéphalées, de douleurs abdominales, diarrhées ou vomissementsrendent son utilisation délicate et nécessitent une surveillancemédicale hospitalière. Son efficacité dans le traitement curatifdes ulcères digitaux liés à la ScS a été évaluée dans huit essaisrandomisés. Sur ces huit, une seule étude versus placebo adémontré un effet curatif significatif [69].

Traitement de la calcinose

Aucune étude n’a actuellement démontré d’efficacité signifi-cative d’un traitement médical spécifique sur les lésions decalcinose et aucun traitement ne peut être recommandé nivalidé.

Un traitement chirurgical peut être proposé en cas de calci-nose avec important retentissement fonctionnel mais lesrésections sont très souvent incomplètes et doivent être réaliséespar des chirurgiens entraînés.

Traitement de la pneumopathie interstitielleIl n’existe pas de recommandation internationale pour la

prise en charge de cette complication.

Traitements spécifiques

Le cyclophosphamide (Endoxan®) peut avoir un intérêt dansles fibroses pulmonaires débutantes rapidement évolutives. Unessai randomisé contre placebo a évalué l’efficacité du cyclo-phosphamide par voie orale durant 1 an sur la fibrose pulmo-naire liée à la ScS. Les patients traités avaient une améliorationsignificative mais modeste de leur capacité vitale forcée à12 mois (à la fin du traitement) et à 24 mois (soit 1 an aprèsl’arrêt du traitement) [70]. Cette amélioration n’est cependantplus constatée 2 ans après l’arrêt du cyclophosphamide, posantle problème de l’intérêt d’un traitement relais [71].

Ainsi, une étude a évalué sur 45 patients l’intérêt d’untraitement par bolus de cyclophosphamide (6 bolus mensuel IV)relayé par de l’azathioprine (2,5 mg/kg/j PO) versus placebo.Aucune amélioration significative sur la capacité vitale forcée, laDLCO, les images scanographiques et la dyspnée n’a étéconstatée [72].

L’efficacité du cyclophosphamide n’est donc pas formelle-ment prouvée et son administration ne doit pas être systémati-que surtout si l’atteinte pulmonaire semble peu évolutive.

Un traitement préventif du Pneumocystis carinii est recom-mandé chez tout patient recevant ce traitement.

Le mycophénolate mofétil (Cellcept®) est un inhibiteur del’inosine monophosphate déshydrogénase. Il est en coursd’évaluation dans l’atteinte pulmonaire de la ScS. Sa toléranceest bonne et son efficacité serait identique aux autres immuno-suppresseurs utilisés [73, 74].

Le méthotrexate a été étudié versus placebo dans deux études.Dans la première (MTX injectable 15 mg/semaine 24 mois), ilexistait une amélioration significative de la sclérose cutanée [75].

L’autre étude (MTX voie orale, 15 mg/semaine 12 mois)retrouvait une tendance à l’amélioration du score cutané sansatteindre la signification statistique [76].

La D pénicillamine (Trolovol®) n’est actuellement plusutilisée.

La corticothérapie générale est un traitement adjuvant del’atteinte pulmonaire de la sclérodermie surtout en associationavec le cyclophosphamide. Sa dose journalière ne doit pasdépasser 7,5 à 15 mg/j en raison du risque d’induction de criserénale, cependant l’efficacité semble plus importante en cas deforte dose [77]. Il est recommandé d’y associer systématiquementun traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

La greffe pulmonaire ou l’autogreffe de cellules souchespériphériques après conditionnement peuvent être des solutionsthérapeutiques chez des patients réfractaires aux traitementsconventionnels avec une atteinte pulmonaire rapidementprogressive [78, 79].

Perspectives

L’imatinib mesylate (Glivec®) est utilisé dans le traitement decertaines hémopathies. Il possède des effets antifibrosants parinhibition de la voie du platelet derived growth factor (PDGF)particulièrement intéressants dans l’atteinte pulmonaire de laScS. Des études in vivo chez l’homme sont cependant nécessai-res pour confirmer son efficacité [14].

Les anti-TNF semblent inefficaces dans la ScS. L’infliximab n’apas montré d’efficacité significative dans la ScS cutanée diffusesur 26 semaines (5 perfusions de 5 mg/kg ; 16 patients) [80].

Un décès a été rapporté suite à une aggravation de l’atteintepulmonaire chez un patient traité par adalimumab [81].

Une étude a évalué les anti-CD 20 chez huit patients atteintsde ScS diffuse (perfusion de 1000 mg à j0 et j15) avec à24 semaines une amélioration significative du score cutané [82].

Traitement du risque infectieux

Il est nécessaire d’éliminer tout processus infectieux devantune dégradation de l’état respiratoire d’un patient atteint de ScS.Tout patient sous immunosuppresseur, en particulier souscyclophosphamide, doit recevoir un traitement préventif de lapneumocystose par cotrimoxazole (Bactrim®). Les patientsdoivent être vaccinés contre la grippe tous les ans et contre le


10 Dermatologie

pneumocoque tous les 2 à 5 ans. Les vaccinations antivaricel-leuse et anti-Haemophilus sont à discuter selon les antécédentsdu patient et son activité professionnelle (travail au contactd’enfants).

Traitement anticoagulantIl doit être discuté surtout si le patient a une HTAP associée.

Mesures adjuvantes• Éducation du patient avec réalisation d’un exercice physique

quotidien : marche, vélo d’appartement, etc. ;• soutien psychologique ;• évaluation et correction de l’état nutritionnel ;• prise en charge d’un éventuel reflux gastro-œsophagien ;• arrêt du tabac ;• oxygénothérapie si hypoxie inférieure à 55 mmHg.

Traitement de l’hypertension artériellepulmonaire

L’HTAP liée à la sclérodermie nécessite une prise en chargeparticulière.

Les anticoagulants sont probablement bénéfiques chez lespatients sclérodermiques ayant une HTAP par analogie avecl’HTAP primitive.

L’oxygénothérapie est nécessaire en cas d’hypoxie inférieureà 60 mmHg.

Les diurétiques doivent être prescrits en cas de signes d’insuf-fisance cardiaque droite.

Les antagonistes calciques type nifédipine augmentent lasurvie uniquement chez les patients ayant un test de vasoréac-tivité au NO positif, test réalisé au cours d’un cathétérismecardiaque droit, dont la réalisation est de plus en plus rare enroutine devant la très faible prévalence de malades positifs.

Les prostacyclines : l’époprosténol (Flolan®) par voie intravei-neuse améliore la dyspnée et le périmètre de marche.

L’iloprost (Ventavis®) en aérosol a une AMM dans le traite-ment de l’HTAP idiopathique et familiale en classe III de la NewYork Heart Association (NYHA). Par analogie avec l’HTAPprimitive, certains l’ont utilisé dans l’HTAP de la sclérodermie.Il ne s’agit plus actuellement d’un traitement de premièreintention, mais il peut être utilisé en combinaison, particulière-ment avec le Flolan®.

Antagonistes des récepteurs de l’endothélineLe bosentan (Tracleer®), antagoniste mixte des récepteurs de

l’endothéline, a une AMM dans l’HTAP associée à la ScS enclasse III de la NYHA. C’est actuellement le traitement depremière intention. Il améliore les symptômes et la survie despatients. Deux grands essais randomisés contre placebo ontdémontré son efficacité chez des malades en classe III/IV dedyspnée avec une amélioration du test de marche en moyennede 70 m après 12 semaines dans le groupe traité (32 patients)dans la première étude et de 44 m après 16 semaines dans laseconde (213 patients) [83, 84].

Le sitaxsentan ou sitaxentan (Thelin®) est un inhibiteursélectif des récepteurs ET A de l’endothéline, disponible enFrance pour le traitement de l’HTAP. Une étude randomiséecontre placebo a évalué son efficacité chez des patients atteintsd’HTAP (idiopathique, associée aux connectivites ou sur cardio-pathie congénitale). À 18 semaines, les patients traités avaientune amélioration du test de 6 minutes de plus de 31,4 m enmoyenne en comparaison avec le groupe placebo et uneamélioration des scores de dyspnée (247 patients, étude STRIDE-2) [85]. Il représente donc une alternative intéressante aubosentan en cas d’échec thérapeutique ou d’effet secondaire(hépatotoxicité) [86].

Une équipe a comparé le bosentan au sitaxsentan dans uneétude prospective, internationale, multicentrique et randomisée.À 1 an, la survie était de 96 % pour les patients sous sitaxsentanavec un risque d’aggravation clinique de 34 % dans l’année.Pour les patients sous bosentan, la survie à 1 an était de 88 %avec un risque d’aggravation clinique de 40 %. L’hépatotoxicitéfut plus fréquente et plus sévère dans le groupe bosentan [87].

Un autre inhibiteur sélectif des récepteurs ET A de l’endothé-line : l’ambrisentan (Letairis®) peut être une alternative théra-peutique intéressante en cas d’HTAP avec contre-indication(hépatotoxicité) au bosentan ou au sitaxsentan [88].

Il serait cependant nécessaire d’évaluer ces derniers produitsspécifiquement dans l’indication HTAP de la ScS afin d’analyserleur efficacité dans cette indication.

Le sildenafil (Revatio®) est un inhibiteur sélectif des guanosi-nes monophosphates cycliques (GMPC) phosphodiestérase detype 5 pris par voie orale qui favorise la vasodilatation médiéepar l’oxide nitrique. Il dispose d’une AMM pour le traitement del’HTAP idiopathique. Un essai randomisé contre placeboconcernant 278 patients atteints d’HTAP (38 sur une ScS) aretrouvé une amélioration significative du test de marche de6 minutes pour les patients traités [89].

Autres alternatives thérapeutiques : dans les cas extrêmes peutse poser l’indication d’une septotomie atriale, de la transplan-tation mono-, bipulmonaire ou cardiopulmonaire.

Perspectives

Les prochaines approches thérapeutiques seront probable-ment l’association combinée de plusieurs molécules : sildénafil-bosentan, etc. Actuellement les patients ayant une HTA sur ScSen classe IV de dyspnée sont traités en première intention pardes prostacyclines en intraveineux et les patients en classe IIIpar des traitements oraux. Des études sont également en coursafin d’évaluer l’intérêt de ces molécules par voie orale chez despatients avec une HTAP en classe II de dyspnée.

Traitement de l’atteinte digestiveEn cas de RGO on a recours à un inhibiteur de la pompe à

protons.Les pullulations microbiennes répondent à des cures men-

suelles répétées de cyclines 10 jours par mois.Adaptation du régime alimentaire : apport calorique minimal

de 30 kcal/kg/j avec un apport protidique de 1 g/kg/j, si besoinsupplémentation en vitamines, fer ou alimentation parentéraled’appoint dans les cas extrêmes. Dans les cas de dénutritionextrême, une alimentation parentérale peut se révéler nécessaireet bénéfique.

Traitement de l’atteinte articulaireLes anti-inflammatoires non stéroïdiens sont peu utilisés chez

les patients sclérodermiques en raison de leurs effets délétères.Les arthralgies répondent bien aux antipaludéens de synthèse,

à la corticothérapie générale à faible dose (7,5 mg/j) et auméthotrexate.

La chirurgie peut être discutée au cas par cas en particulier,en cas de déformation articulaire avec répercussion majeure surla fonction de la main.

Prise en charge chirurgicale chez un patientatteint de sclérodermie systémique

Modalités

• Équipe chirurgicale habituée et entraînée à la pathologie ;• anesthésie locorégionale ;• pose d’un garrot pour une durée inférieure à 1 heure ;• acte chirurgical encadré par des perfusions d’ilomédine.

IndicationsTraitement des calcinoses en cas de gêne fonctionnelle, de

douleur liée au volume de la calcinose ou de fistulisationpermanente. L’intervention chirurgicale est délicate en raison del’intrication de la calcinose avec le pédicule vasculonerveuxsous-jacent rendant les exérèses chirurgicales souventincomplètes.

Réalignement d’un doigt en cas de gêne fonctionnellemajeure avec chirurgie d’arthrodèse en flexion.

Traitement de dernier recours d’une ischémie digitale en casd’échec du traitement médical : nettoyage de la perte de


11Dermatologie

substance, revascularisation, sympathectomie par voie distale.Les sympathectomies proximales n’ont plus d’indication chezles patients atteints de ScS.

Il existe peu de complications post-chirurgicales si lesmodalités et indications sont respectées. Le risque de complica-tions cutanées post-chirugicales, en particulier des problèmes decicatrisation, est inférieur à 4 %.

Règles hygiénodiététiquesLes règles hygiénodiététiques occupent une place à part

entière dans le traitement de la ScS en association avec letraitement médicamenteux.

Les modalités de la prise en charge d’un syndrome deRaynaud ont été détaillées ci-dessus.

En cas d’acrosclérose, il est conseillé de prescrire au patientdes séances de kinésithérapie non agressives afin de préserver lesamplitudes articulaires. Le port d’orthèse la nuit est égalementparfois nécessaire. Il est important d’expliquer au patientl’intérêt d’éviter l’inhalation d’air froid par le port d’uneécharpe en période hivernale afin de lutter contre le syndromede Raynaud pulmonaire susceptible d’aggraver la fibroseinterstitielle. L’oxygénothérapie de déambulation peut égale-ment être intéressante en cas d’atteinte pulmonaire car ellepermet d’améliorer les signes fonctionnels respiratoires, enparticulier la tolérance à l’effort, et limite l’hypoxie. La préven-tion de l’atteinte rénale repose sur un contrôle tensionnel strictavec, si besoin, introduction précoce d’un traitement antihyper-tenseur de la classe des inhibiteurs de l’enzyme de conversion.Enfin, comme dans toutes les maladies chroniques, un soutienpsychologique peut être utile.

■ Formes particulièresde sclérodermie

Sclérodermie et grossesseLa ScS ne paraît pas influencer la fertilité.Le risque de prématurité est plus de deux fois supérieur à

celui de la population générale et particulièrement dans les casde ScS cutanée diffuse [90].

Dans la plupart des cas, la grossesse n’influence pas l’évolu-tion de la sclérodermie ; pour les autres patientes, ont étéobservées aussi bien des aggravations que des améliorationsinattendues. La crise rénale aiguë sclérodermique est la princi-pale complication de la grossesse chez les femmes ayant uneScS, surtout en cas de formes diffuses et récentes. Les recom-mandations actuelles sont d’autoriser la grossesse en cas demaladie stable principalement au niveau cardiopulmonaire etrénal, sous surveillance médicale rapprochée. Il s’agit d’unegrossesse à risque qui doit être surveillée par une équipehabituée à la maladie et de façon rapprochée (bimensuelle).

L’HTAP sévère est une contre-indication à la grossesse.

Sclérodermie de l’enfantElle est rare, représentant 1,5 % des cas avant l’âge de 10 ans

et 7,2 % des cas avant l’âge de 20 ans. La ScS de l’enfant mimecelle de l’adulte avec quelques particularités : fréquence d’unsyndrome de chevauchement ScS-dermatomyosite, pronosticglobalement meilleur que chez l’adulte, atteinte viscérale raremais possible en particulier au niveau du tractus gastro-intestinal, des poumons et du cœur [89, 90].

Le traitement de la sclérodermie de l’enfant repose sur lesmêmes classes médicamenteuses que chez l’adulte.

■ Références[1] Choi JJ, Min DJ, Cho ML, Min SY, Kim SJ, Lee SS, et al. Elevated

vascular endothelial growth factor in systemic sclerosis. J Rheumatol2003;30:1529-33.

[2] Distler O, Distler JH, Scheid A, Acker T, Hirth A, Rethage J, et al.Uncontrolled expression of vascular endothelial growth factor and itsreceptors leads to insufficient skin angiogenesis in patients withsystemic sclerosis. Circ Res 2004;95:109-16.

[3] Shi-Wen X, Renzoni EA, Kennedy L, Howat S, Chen Y, Pearson JD,et al. Endogenous endothelin-1 signaling contributes to type I collagenand CCN2 overexpression in fibrotic fibroblasts. Matrix Biol 2007;26:625-32.

[4] Del Papa N, Quirici N, Soligo D, Scavullo C, Cortiana M, Borsotti C,et al. Bone marrow endothelial progenitors are defective in systemicsclerosis. Arthritis Rheum 2006;54:2605-15.

[5] Cipriani P, Guiducci S, Miniati I, Cinelli M, Urbani S, Marrelli A, et al.Impairment of endothelial cell differentiation from bone marrow-derived mesenchymal stem cells: new insight into the pathogenesis ofsystemic sclerosis. Arthritis Rheum 2007;56:1994-2004.

[6] Karasek MA. Does transformation of microvascular endothelial cellsinto myofibroblasts play a key role in the etiology and pathology offibrotic disease? Med Hypotheses 2007;68:650-5.

[7] Mulligan-Kehoe MJ, Simons M. Current concepts in normal anddefective angiogenesis: implications for systemic sclerosis. CurrRheumatol Rep 2007;9:173-9.

[8] Sakkas LI, Chikanza IC, Platsoucas CD. Mechanisms of Disease: therole of immune cells in the pathogenesis of systemic sclerosis. Nat ClinPract Rheumatol 2006;2:679-85.

[9] Granel B, Chevillard C, Dessein A. Interleukin 13 and interleukin 13receptor involvement in systemic sclerosis. Rev Med Interne 2007;28:613-22.

[10] Aliprantis AO, Wang J, Fathman JW, Lemaire R, Dorfman DM,Lafyatis R, et al. Transcription factor T-bet regulates skin sclerosisthrough its function in innate immunity and via IL-13. Proc Natl AcadSci USA 2007;104:2827-30.

[11] Boin F, RosenA.Autoimmunity in systemic sclerosis: current concepts.Curr Rheumatol Rep 2007;9:165-72.

[12] Santiago M, Baron M, Hudson M, Burlingame RW, Fritzler MJ.Antibodies to RNA polymerase III in systemic sclerosis detected byELISA. J Rheumatol 2007;34:1528-34.

[13] Deleuran B, Abraham DJ. Possible implication of the effector CD4(+)T-cell subpopulation T(H)17 in the pathogenesis of systemicscleroderma. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3:682-3.

[14] Distler JH, JungelA, Huber LC, Schulze-Horsel U, Zwerina J, Gay RE,et al. Imatinib mesylate reduces production of extracellular matrix andprevents development of experimental dermal fibrosis. Arthritis Rheum2007;56:311-22.

[15] Abraham DJ, Eckes B, Rajkumar V, Krieg T. New developments infibroblast and myofibroblast biology: implications for fibrosis andscleroderma. Curr Rheumatol Rep 2007;9:136-43.

[16] Pannu J, Nakerakanti S, Smith E, ten Dijke P, Trojanowska M.Transforming growth factor-beta receptor type I-dependent fibrogenicgene program is mediated via activation of Smad1 and ERK1/2pathways. J Biol Chem 2007;282:10405-13.

[17] Dong C, Zhu S, Wang T, Yoon W, Li Z, Alvarez RJ, et al. DeficientSmad7 expression: a putative molecular defect in scleroderma. ProcNatl Acad Sci USA 2002;99:3908-13.

[18] Verrecchia F, Mauviel A, Farge D. Transforming growth factor-betasignaling through the Smad proteins: role in systemic sclerosis.Autoimmun Rev 2006;5:563-9.

[19] Kypriotou M, Beauchef G, Chadjichristos C, Widom R, Renard E,Jimenez S, et al. Human collagen-Krox (hc-Krox) up-regulates type Icollagen expression in normal and scleroderma fibroblasts throughinteraction with Sp1 and Sp3 transcription factors. J Biol Chem 2007;282:32000-14.

[20] Yamamoto T, Nishioka K. Role of monocyte chemoattractant protein-1and its receptor, CCR-2, in the pathogenesis of bleomycin-inducedscleroderma. J Invest Dermatol 2003;121:510-6.

[21] DooleyA, Gao B, Shi-Wen X,Abraham DJ, Black CM, Jacobs M, et al.Effect of nitric oxide and peroxynitrite on type I collagen synthesis innormal and scleroderma dermal fibroblasts. Free Radic Biol Med 2007;43:253-64.

[22] Fineschi S, Reith W, Guerne PA, Dayer JM, Chizzolini C. Proteasomeblockade exerts an antifibrotic activity by coordinately down-regulating type I collagen and tissue inhibitor of metalloproteinase-1and up-regulating metalloproteinase-1 production in human dermalfibroblasts. FASEB J 2006;20:562-4.

[23] Arnett FC, Cho M, Chatterjee S,Aguilar MB, Reveille JD, Mayes MD.Familial occurrence frequencies and relative risks for systemicsclerosis (scleroderma) in three United States Cohorts. Arthritis Rheum2001;44:1359-62.

.


12 Dermatologie

[24] Lemaire R, Bayle J, Lafayatis R. Fibrillin in Marfan syndrome and tightskin mices provides new insights into transforming growth factor-betaregulation and systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2006;18:582-7.

[25] Kodera T, Tan FK, Sasakic T, Arnett FC, Bona CA. Association of5’-untranslated region of the Fibrillin-1 gene with Japanesescleroderma. Gene 2002;297:61-7.

[26] Tan FK, Wang N, Kuwana M, Chakraborty R, Bona CA, Milewicz DM,et al. Association of fibrillin 1 single-nucleotid polymorphismhaplotypes with systemic sclerosis in Choctaw and Japanese popula-tions. Arthritis Rheum 2001;44:893-901.

[27] Zou X, Tan FK, Reveille JD, Wallis D, Milewicz DM, Ahn C, et al.Association of novel polymorphisms with the expression of SPARC innormal fibroblasts and with susceptibility to scleroderma. ArthritisRheum 2002;46:2990-9.

[28] Wipff J, Giraud M, Sibilia J, Mouthon L, Meyer O, Tiev K, et al.Polymorphic markers of the fibrillin-1 gene and systemic sclerosis inEuropean Caucasian patients. J Rheumatol 2008;35:643-9.

[29] Lambert NC, Distler O, Muller-Ladner U, Tylee TS, Furst DE,Nelson JL. HLA-DQA1*0501 is associated with diffuse systemicsclerosis in Caucasian men. Arthritis Rheum 2000;43:2005-10.

[30] Kuwana M, Inoko H, Kameda H, Nojima T, Sato S, Nakamura K, et al.Association of human leucocyte antigen class II genes withautoantibody profiles, but not with disease susceptibility in Japanesepatients with systemic sclerosis. Intern Med 1999;38:336-44.

[31] Ueki A, Isozaki Y, Tomokuni A, Ueki H, Kusaka M, Tanaka S, et al.Different distribution of HLA-class II alleles in anti-topoisomerase Iautoantibody responders between silicosis and systemic sclerosispatients, with a commun distinct amino acid sequence in the HLA-DQB1 domain. Immunobiology 2001;204:458-65.

[32] Gilchrist FC, Bunn C, Foley PJ, Lympany PA, Black CM, Welsh KI,et al. Class II HLA associations with autoantibodies in scleroderma: ahighly significant role for HLA-DP. Genes Immun 2001;2:76-81.

[33] Granel B, Allanore Y, Chevillard C, Arnaud V, Marquet S, Weiller PJ,et al. IL13RA2 gene polymorphisms are associated with systemicsclerosis. J Rheumatol 2006;33:2015-9.

[34] Selmi C, Invernizzi P, Gershwin ME. The X chromosome and systemicsclerosis. Curr Opin Rheumatol 2006;18:601-5.

[35] Granel B, Zemour F, Lehucher-Michel MP, Moulin P, Disdier P,Durand JM, et al. Évaluation de l’exposition toxique professionnelle depatients atteints de sclérodermie systémique. Revue de la littérature etrésultat d’un autoquestionnaire. Rev Med Interne 2008;29:891-900.

[36] Haustein UF, Anderegg U. Silica induced scleroderma—clinical andexperimental aspects. J Rheumatol 1998;25:1917-26.

[37] Haustein U, Ziegler V, Herrmann K, Mehlhorn J, Schmidt C. Silicainduced scleroderma. J Am Acad Dermatol 1990;22:444-8.

[38] Aryal BK, Khuder SA, Schaub EA. Meta-analysis of systemic sclerosisand exposure to solvents. Am J Ind Med 2001;40:271-4.

[39] KettanehA,Al Moufti O, Tiev KP, Chayet C, Tolédano C, Fabre B, et al.Occupational exposure to solvents and gender-related risk of systemicsclerosis: a meta-analysis of case-control studies. J Rheumatol 2007;34:97-103.

[40] Le Guern V, Mahr A, Mouthon L, Jeanneret D, Carzon M, Guillevin L.Prevalence of systemic sclerosis in a French multi-ethnic country.Rheumatol 2004;43:1129-37.

[41] Mayes MD, Lacey JV Jr, Beebe-Dimmer J, Gillespie BW, Cooper B,Laing TJ, et al. Prevalence, incidence, survival, and diseasecharacteristics of systemic sclerosis in a large US population. ArthritisRheum 2003;48:2246-55.

[42] Cabane J. Groupe Français de Recherche sur la Sclérodermie. Critèresde classification des sclérodermies. Presse Med 2006;35(12Pt2):1916-22.

[43] Pope JE. The diagnosis and treatment of Raynaud’s phenomenon: apractical approach. Drugs 2007;67:517-25.

[44] Avouac J, Sordet C, Depinay C, Ardizonne M, Vacher-Lavenu MC,Sibilia J, et al. Systemic sclerosis-associated Sjogren’s syndrome andrelationship to the limited cutaneous subtype: results of a prospectivestudy of sicca syndrome in 133 consecutive patients. Arthritis Rheum2006;54:2243-9.

[45] Marie I. Atteinte digestive au cours de la sclérodermie systémique.Presse Med 2006;35(12Pt2):1952-65.

[46] Wipff J, Allanore Y, Soussi F, Terris B, Abitbol V, Raymond J, et al.Prevalence of Barret’s oesophagus in systemic sclerosis. ArthritisRheum 2005;52:2882-8.

[47] Mouthon L, Berezne A, Brauner M, Kambouchner M, Guillevin L,Valeyre D. Pneumopathie infiltrante diffuse de la sclérodermiesystémique. Presse Med 2006;35(12Pt2):1943-51.

[48] Launay D, Humbert M, Hachulla E. Hypertension artérielle pulmo-naire associée à la sclérodermie systémique. Presse Med 2006;35(12Pt2):1929-37.

[49] Steen VD, Medsger TA Jr. Changes in causes of death in systemicsclerosis, 1972-2002. Ann Rheum Dis 2007;66:940-4.

[50] Wells AU, Cullinan P, Hansell DM, Rubens MB, Black CM, Newman-Taylor AJ, et al. Fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosishas a better prognosis than lone cryptogenic fibrosing alveolitis. AmJ Respir Crit Care Med 1994;149:1583-90.

[51] Pontiflex EK, Hill CL, Roberts-Thomson P. Risk factors for lung cancerin patients with scleroderma: a nested case-control study. Ann RheumDis 2007;66:551-3.

[52] Launay D, Mouthon L, Hachulla E, Pagnoux C, De Groote P, Remy-Jardin M, et al. Prevalence and characteristics of moderate to severepulmonary hypertension in systemic sclerosis with and withoutinterstitial lung disease. J Rheumatol 2007;34:1005-11.

[53] Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, Carpentier P, Diot E, Sibilia J, et al.Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemicsclerosis: a French nationwide prospective multicenter study. ArthritisRheum 2005;52:3792-800.

[54] Hunzelmann N, Genth E, Krieg T, Lehmacher W, Melchers I,Meurer M, et al. The registry of the German Network for SystemicScleroderma: frequency of disease subsets and patterns of organinvolvement. Rheumatol 2008;47:1185-92.

[55] Ciurzynski M, Bienias P, Lichodziejewska B, Kurnicka K,SzewczykA, Glinska-Wielochowska M, et al. Non-invasive diagnosticand functional evaluation of cardiac involvement in patients withsystemic sclerosis. Clin Rheumatol 2008;27:991-7.

[56] AllanoreY, KahanA.Atteinte cardiaque de la sclérodermie systémique.Presse Med 2006;35(12Pt2):1938-42.

[57] Teixeira L, Servettaz A, Mehrenberger M, Noel LH, Guillevin L,Mouthon L. Crise rénale sclérodermique. Presse Med 2006;35(12Pt2):1966-74.

[58] Steen VD. Scleroderma renal crisis. Rheum Dis Clin North Am 2003;29:315-33.

[59] Salliot C, Mouthon L, Ardizzone M, Sibilia J, Guillevin L,Gottenberg JE, et al. Sjogren’s syndrome is associated with and notsecondary to systemic sclerosis. Rheumatol 2007;46:321-6.

[60] Abraham S, Begum S, Isenberg D. Hepatic manifestations ofautoimmune rheumatic disease. Ann Rheum Dis 2004;63:123-9.

[61] Caramaschi P, Biasi D, Volpe A, Carletto A, Cecchetto M,Bambara LM. Coexistence of systemic sclerosis with otherautoimmune diseases. Rheumatol Int 2007;27:407-10.

[62] Hudson M, Rojas-Villarraga A, Coral-Alvarado P, López-Guzmán S,Mantilla RD, Chalem P, et al. Polyautoimmunity and familialautoimmunity in systemic sclerosis. J Autoimmun 2008;31:156-9.

[63] Perera A, Fertig N, Lucas M, Rodriguez-Reyna TS, Hu P, Steen VD,et al. Clinical subsets, skin thickness progression rate, and serumantibody levels in systemic sclerosis patients with anti-topoisomerase Iantibody. Arthritis Rheum 2007;56:2740-6.

[64] Frances C, Allanore Y, Cabane J, Carpentier P, Dumontier C,Hachulla E, et al. Prise en charge des ulcères digitaux de la sclérodermiesystémique : recommandations d’un groupe pluridisciplinaired’experts. Presse Med 2008;37:271-85.

[65] Seibold J, Denton C, Furst D. Bosentan prevents occurrence but doesnot speed healing of digital ulcers in patients with systemic sclerosis.Arthritis Rheum 2005;52:4057 [abstract].

[66] Korn JH, Mayes M, Matucci Cerinic M, Rainisio M, Pope J,Hachulla E, et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention bytreatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist.Arthritis Rheum 2004;50:3985-93.

[67] Milburn PB, Singer JZ, Milbur MA. Treatment of scleroderma skinulcers with hydrocolloid membrane. J Am Acad Dermatol 1989;21:200-4.

[68] Zachariae H, Halkier-Sorensen L, Bjerring P, Heickendorff L.Treatment of ischaemic ulcers and prevention of gangrene withintravenous iloprost in systemic sclerosis. Acta Derm Venereol 1996;76:236-8.

[69] Wigley FM, Wise RA, Seibold JR, McCloskey DA, Kujala G,Medsger Jr. TA, et al. Intravenous iloprost infusion in patients withRaynaud phenomenon secondary to systemic sclerosis. A multicenter,placebo-controlled, double blind study. Ann Intern Med 1994;120:199-206.


13Dermatologie

[70] Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE,et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. NEngl J Med 2006;354:2655-66.

[71] Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Roth MD, Furst DE, Silver RM,et al. Effect of one-year treatment with cyclophosphamide on outcomesat 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med2007;176:1026-34.

[72] Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, Lees B, Newlands P, Goh NS, et al.A multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamidefollowed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis inscleroderma. Arthritis Rheum 2006;54:3962-70.

[73] Nihtyanova SI, Brough GM, Black CM, Denton CP. Mycophenolatemofetil in diffuse cutaneous systepic sclerosis-a retrospective analysis.Rheumatol 2007;46:442-5.

[74] Distler JH, JungelA, Huber LC, Schulez-Horsel U, Zwerina J, Gay RE,et al. Imatinib mesylate reduces production of extracellular matrix andprevents development of experimental dermal fibrosis. Arthritis Rheum2007;56:311-22.

[75] Van Den Hoogen FH, Boerbooms AM, Swaak AJ, Rasker JJ, VanLier HJ, Van de Putte LB. Comparison of methotrexate with placebo inthe treatment of systemic sclerosis: a 24 week randomized double-blindtrial, followed by a 24 week observational trial. Br J Rheumatol 1996;35:364-72.

[76] Pope JE, Bellamy N, Seibold JR, Baron M, Ellman M, Carette S, et al.A randomised, controlled trial of methotrexate versus placebo in earlydiffuse scleroderma. Arthritis Rheum 2001;44:1351-8.

[77] Pakas I, Ionnidis JP, Malagari K, Skopouli FN, Moutsopoulos HM,Vlachoyiannopoulos PG. Cyclophosphamide with low or high dose ofprednisolone for systemic sclerosis lung disease. J Rheumatol 2002;29:298-304.

[78] Scachna L, Medsger TA Jr, Dauber JH, Wigley FM, Braunstein NA,White B, et al. Lung transplantation in scleroderma compared withidiopathic pulmonary fibrosis and idiopathic pulmonary hypertension.Arthritis Rheum 2006;54:3954-61.

[79] Nash RA, McSweeney PA, Crofford LJ, Abidi M, Chen CS,Godwin JD, et al. High-dose immunosuppressive therapy andautologous hematopoietic cell transplantation for severe systemicsclerosis: long-term follow up of the US multicenter pilot study. Blood2007;110:1388-96.

[80] Denton CP, Engelhart M, Tvede N, Wilson H, Wilson H, Khan K, et al.An open-label study of infliximab therapy in diffuse cutaneous systemicsclerosis. Ann Rheum Dis 2009;68:1433-9.

[81] Allanore Y, Devos-Francois G, Caramella C, Boumier P, Jounieaux V,Kahan A. Fatal exacerbation of fibrosing alveolitis associated withsystemic sclerosis in a patient treated with adalimumab. Ann RheumDis 2006;65:834-5.

[82] Smith VP, Van Praet JT, Vandooren BR, Vander Cruyssen B,Naeyaert JM, Decuman S, et al. Rituximab in diffuse cutaneoussystemic sclerosis: an open-label clinical and histopathological study.Ann Rheum Dis 2009 (in press).

[83] Channick RN, Simmonneau G, Sitbon O, Robbins IM, Frost A,Tapson VF, et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonistbosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomisedplacebo-controlled study. Lancet 2001;358:1119-23.

[84] Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, et al.Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med2002;346:896-903.

[85] Barst RJ, Langleben D, Badesch D, Frost A, Lawrence EC, Shapiro S,et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selectiveendothelin-A receptor antagonist sitaxsentan. J Am Coll Cardiol 2006;47:2049-56.

[86] Benza RL, Mahta S, Keogh A, Lawrence EC, Oudiz RJ, Barst RJ.Sitaxsentan treatment for patients with pulmonary arterial hyperten-sion discontinuing bosentan. J Heart Lung Transplant 2007;26:63-9.

[87] Benza RL, Barst RJ, Galie N, Frost A, Girgis RE, Highland KB, et al.Sitaxsentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a1-year, prospective, open label observation of outcome and survival.Chest 2008;134:775-82.

[88] McGoon MD, Frost AE, Oudiz RJ, Badesch DB, Galie N,Olschewski H, et al. Ambrisentan therapy in patients with pulmonaryarterial hypertension who discontinued bosentan or sitaxsentan due toliver function test abnormalities. Chest 2009;135:122-9.

[89] Galié N, Ghofrani HA, TorbickiA, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D, et al.Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N EnglJ Med 2005;353:2148-57.

[90] Steen VD. Pregnancy in women with systemic sclerosis. ObstetGynecol 1999;94:15-20.

E. Puzenat, Praticien hospitalier ([email protected]).F. Aubin, Professeur de dermatologie.P. Humbert, Professeur de dermatologie.Service de dermatologie 1, CHU Saint-Jacques, 2, place Saint-Jacques, 25030 Besançon cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Puzenat E., Aubin F., Humbert P. Sclérodermie systémique. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),Dermatologie, 98-505-A-10, 2010.

Disponibles sur www.em-consulte.com

Arbresdécisionnels

Iconographiessupplémentaires

Vidéos /Animations

Documentslégaux

Informationau patient

Informationssupplémentaires

Auto-évaluations

Casclinique


14 Dermatologie