Secretagogos de Secretagogos de insulinainsulinaDra. Lagioia María SoledadDra. Lagioia María Soledad

Servicio de Nutrición y DiabetesServicio de Nutrición y Diabetes

Hospital DurandHospital Durand

Los hipoglucemiantes orales se dividen Los hipoglucemiantes orales se dividen en grupos de acuerdo con sus en grupos de acuerdo con sus características químicas y características químicas y farmacológicasfarmacológicas

Insulinosecretores: sulfonilureas y meglitinidas.Insulinosecretores: sulfonilureas y meglitinidas. Insulinosensibilizadores: biguanidas y Insulinosensibilizadores: biguanidas y

glitazonas.glitazonas. Inhibidores de la alfa glucosidasa: AcarbosaInhibidores de la alfa glucosidasa: Acarbosa Incretinas: GLP 1 y GIP ( exenatide y Incretinas: GLP 1 y GIP ( exenatide y

liraglutide.liraglutide. Inhibidores de DPP-4: Sitagliptina, vildagliptina, Inhibidores de DPP-4: Sitagliptina, vildagliptina,

saxagliptina.saxagliptina.

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESORALES

Reduce Reduce HiperglucemiaHiperglucemia

Estimulan la secreción Estimulan la secreción de insulinade insulina

SulfonilureasSulfonilureas

Reducen la resistencia Reducen la resistencia periférica a la insulinaperiférica a la insulina

GlitazonasGlitazonas MetforminaMetformina

RepaglinidaRepaglinida

NateglinidaNateglinida

Reducen la excesiva Reducen la excesiva producción de glucosa producción de glucosa

hepáticahepática

MetforminaMetformina

GlitazonasGlitazonas

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

INSULINOSENSIBILIZADORESINSULINOSECRETAGOGOS

Retardan la absorción Retardan la absorción de los carbohidratosde los carbohidratos

INHIBIDORES de alfa GLUCOSILASA

AcarbosaAcarbosa

INCRETINAS

Mejora la secreción deinsulina dependiente

de glucosa

GLP 1

Sitagliptina Exenatide

INSULINOSECRETORESINSULINOSECRETORES

SULFONILUREAS: SULFONILUREAS: - Primera Generación- Primera Generación:: clorpropamida. clorpropamida.

- Segunda Generación :- Segunda Generación : glibenclamida, glipizida y glibenclamida, glipizida y gliclazida.gliclazida.

- Tercera Generación:- Tercera Generación: glimepirida. glimepirida.

MEGLITINIDAS:MEGLITINIDAS:- RepaglinidaRepaglinida- NateglinidaNateglinida

SulfonilureasSulfonilureas

MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓN Las SU se unen a un receptor específico de la Las SU se unen a un receptor específico de la

célula beta pancreática y producen la célula beta pancreática y producen la secreción de insulinasecreción de insulina por el cierre de los por el cierre de los canales de K; esto produce la despolarización canales de K; esto produce la despolarización de la membrana de la célula beta y la apertura de la membrana de la célula beta y la apertura de los canales de calcio, y el aumento del de los canales de calcio, y el aumento del calcio intracelular es el promotor de la calcio intracelular es el promotor de la estimulación de la secreción de la hormona.estimulación de la secreción de la hormona.

Las SU disminuyen la glucemia sólo en Las SU disminuyen la glucemia sólo en presencia de un pancreas funcionantepresencia de un pancreas funcionante

Hígado

Músculo

GlucemiaGlucemia

Captación muscularCaptación muscularglucosaglucosa

PHGPHG

Insulina

GlucosaGlucosaGLUT-4

Glucógeno Glucolisis

Ciclo KrebsCiclo Krebs

Glucosa

Gluconeogénesis

Glucogenólisis

Glucosa

Su

ReceptorSu

Cierrecanal K+

K+

Despolarización

Célula

Aperturacanal Ca++

Ca++

Secreción insulinaSecreción insulina

InsulinaInsulina(Ca++)

MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓNDE SULFONILUREASDE SULFONILUREAS

Absorción, metabolismo y Absorción, metabolismo y excreciónexcreción

Tienen alta ligadura proteica ( 90-99%)Tienen alta ligadura proteica ( 90-99%) Son metabolizadas en hígado y sus Son metabolizadas en hígado y sus

metabolitos excretados por orina.La metabolitos excretados por orina.La glipizida y la glicazida al degradarse en glipizida y la glicazida al degradarse en hígado forman metabolitos sin acción hígado forman metabolitos sin acción hipoglucemiantehipoglucemiante

La comida y la hiperglucemia pueden La comida y la hiperglucemia pueden alterar su absorciónalterar su absorción

ClorpropamClorpropamidaida

GlibenclamiGlibenclamidada

GlipizidaGlipizida Glimepiri-Glimepiri-dada

BiodispoBiodisponibilidadnibilidad

>90>90 9090 9595 100100

Ligadura Ligadura proteicaproteica

9595 9999 9898 99.599.5

Vida Vida media media (hs)(hs)

3333 4-84-8 44 1212

Duración Duración de de acciónacción

6060 1212 8-128-12 2424

Excre-Excre-ción por ción por orinaorina

++++++ +/-+/- +/-+/- +/-+/-

FARMACOFARMACO METABOLISMETABOLISMOMO

METABOLIMETABOLITOSTOS

VIA DE VIA DE ELIMINACIONELIMINACION

VIDA VIDA MEDIA(H)MEDIA(H)

CLORPROPAMICLORPROPAMIDADA

HEPATICOHEPATICO ACTIVOSACTIVOS RENAL 80-90%RENAL 80-90% 36 h36 h

GLIBENCLAMIGLIBENCLAMIDADA

HEPATICOHEPATICO ACTIVOSACTIVOS RENAL 50%- RENAL 50%- BILIAR 50%BILIAR 50%

10 h10 h

GLICLAZIDAGLICLAZIDA HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 70% RENAL 70% BILIAR 30%BILIAR 30%

6-12 h6-12 h

20 h20 h

GLIPIZIDAGLIPIZIDA HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 20% RENAL 20% BILIAR 80%BILIAR 80%

3 –4 h3 –4 h

GLIMEPIRIDAGLIMEPIRIDA HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 60% RENAL 60% BILIAR 40%BILIAR 40%

9 h 9 h

CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE SULFONILUREAS

Considerando la vida media Considerando la vida media y la duración de accióny la duración de acción

Acción rápidaAcción rápida: glipizida: glipizida

Acción intermediaAcción intermedia: glibenclamida, : glibenclamida,

gliclazida.gliclazida.

Acción prolongadaAcción prolongada: Clorpropamida, : Clorpropamida, Glimepirida.Glimepirida.

Esquemas terapéuticosEsquemas terapéuticos

Generalmente se administran antes del Generalmente se administran antes del desayuno, almuerzo y/o cena, desayuno, almuerzo y/o cena, comenzando con dosis bajas. La comenzando con dosis bajas. La gliclazida y la glipizida tienen una forma gliclazida y la glipizida tienen una forma farmacéutica de acción prolongada en farmacéutica de acción prolongada en dosis útiles para ser administradas una dosis útiles para ser administradas una vez por día. vez por día.

DROGADROGA DOSISDOSIS

INICIALINICIAL

DOSISDOSIS

USUALUSUAL

DOSISDOSIS

MAXIMAMAXIMA

NOMBRE NOMBRE COMERCIAL Y COMERCIAL Y PRESENTACIONPRESENTACION

ClorpropamidaClorpropamida 250 250 mg/dìamg/dìa

250 - 500250 - 500

mg/díamg/día

750 mg/día750 mg/día Comp 250mgComp 250mg

-Diabinese-Diabinese

-Trane-Trane

Glibenclamida Glibenclamida 2.5 mg/día2.5 mg/día 5-10 5-10 mg/díamg/día

15-20 mg/día15-20 mg/día Comp 5 mgComp 5 mg

- Euglucón- Euglucón

- Daonil- Daonil

- Glidanil- Glidanil

- Gardotón - Gardotón

GlimepiridaGlimepirida 1-2 mg/día1-2 mg/día 2-4 mg/día2-4 mg/día 8 mg/día8 mg/día Comp 2-4 mgComp 2-4 mg

- AmarylAmaryl

- EndialEndial

- Glemaz - Glemaz

- Lomet Lomet

- Diabutil- Diabutil

DROGADROGA DOSISDOSIS

INICIALINICIAL

DOSISDOSIS

USUALUSUAL

DOSIS DOSIS

MAXIMAMAXIMA

NOMBRE NOMBRE COMERCIALY COMERCIALY PRESENTACIONPRESENTACION

GliclazidaGliclazida 80 mg/día80 mg/día 160 160 mg/díamg/día

320 320 mg/díamg/día

Comp 80 mgComp 80 mg

-Diamicron -Diamicron

-Unava-Unava

Gliclazida Gliclazida

MRMR

30 mg/día30 mg/día 30-90 30-90 mg/díamg/día

120 120 mg/díamg/día

Comp 30 mgComp 30 mg

- Diamicron MR- Diamicron MR

GlipizidaGlipizida 2.5 mg/día2.5 mg/día 5-10 5-10 mg/díamg/día

15-20 15-20 mg/díamg/día

Comp 5 mgComp 5 mg

-Minodiab -Minodiab

Interacciones Interacciones MedicamentosasMedicamentosas

Algunas sulfonilureas son metabolizadas por Algunas sulfonilureas son metabolizadas por las enzimas del las enzimas del citocromocitocromo P450 P450 en el en el hígadohígado, , de modo que los de modo que los medicamentosmedicamentos que inducen a que inducen a estas estas enzimasenzimas pueden aumentar la depuración pueden aumentar la depuración de las sulfonilureas, como es el caso del de las sulfonilureas, como es el caso del antibióticoantibiótico rifampicinarifampicina. Además, por razón de . Además, por razón de que las sulfonilureas se unen a que las sulfonilureas se unen a proteínasproteínas del del plasma sanguíneoplasma sanguíneo, el uso de medicamentos , el uso de medicamentos que también se unan a estas proteínas puede que también se unan a estas proteínas puede liberar a las sulfonilureas de sus sitios de liberar a las sulfonilureas de sus sitios de unión, causando un aumentounión, causando un aumento en su depuración. en su depuración.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE SULFONILUREASDE SULFONILUREAS

POTENCIAN SU ACCION

-Alcohol-Antiinflamatorios -Salicilatos y derivados-Fibratos-Inhibidores de MAO-Cumarínicos

DISMINUYEN SU ACCION

-Corticoides - Furosemida y tiazidas- Fenilhidantoína- Acido nicotínico - Inmunosupresores- Estrógenos

Efectos adversosEfectos adversos

- - Hipoglucemia:Hipoglucemia: puede producirse con puede producirse con cualquier sulfonilurea a cualquier dosis, cualquier sulfonilurea a cualquier dosis, aunque raramente es grave. aunque raramente es grave. Generalmente se relaciona con la dosis y Generalmente se relaciona con la dosis y puede evitarse con los controles puede evitarse con los controles adecuados y corregirse ajustando la adecuados y corregirse ajustando la dosis.dosis.

Efectos adversosEfectos adversos

Ganancia de peso: Ganancia de peso: El aumento de peso ha El aumento de peso ha sido reconocido como un efecto colateral del sido reconocido como un efecto colateral del tratamiento con insulina o con secretagogos de tratamiento con insulina o con secretagogos de insulina en la diabetes de tipo 2. Esta ganancia insulina en la diabetes de tipo 2. Esta ganancia de peso se debe a varios factores: al reducirse de peso se debe a varios factores: al reducirse la glucosuria el balance energético mejora si la glucosuria el balance energético mejora si no se reduce la ingesta caloríca. no se reduce la ingesta caloríca. Adicionalmente, la hiperinsulinemia parece Adicionalmente, la hiperinsulinemia parece aumentar per se el apetito y la ingesta de aumentar per se el apetito y la ingesta de alimentos, probablemente por un efecto alimentos, probablemente por un efecto hipotalámico directo de la insulina hipotalámico directo de la insulina

Efectos adversosEfectos adversos

Digestivos:Digestivos: nauseas, vómitos, ardor nauseas, vómitos, ardor epigástrico, estreñimiento o diarrea, sabor epigástrico, estreñimiento o diarrea, sabor metálico.metálico.

Hipersensibilidad:Hipersensibilidad: raramente ictericia raramente ictericia colestática, reacción alérgica cutánea colestática, reacción alérgica cutánea (fotosensibilidad, erupción cutánea, púrpura, (fotosensibilidad, erupción cutánea, púrpura, prurito, eritema, dermatitis exfoliativa), anemia prurito, eritema, dermatitis exfoliativa), anemia hemolítica, aplasia medular, leucopenia, hemolítica, aplasia medular, leucopenia, agranulocitosis y trombocitopenia.agranulocitosis y trombocitopenia.

Efectos adversosEfectos adversos

- Otros: neumonitis, hipotiroidismo subclínico - Otros: neumonitis, hipotiroidismo subclínico transitorio, aumento de peso. La clorpropamida transitorio, aumento de peso. La clorpropamida puede producir rubor facial y una reacción tipo puede producir rubor facial y una reacción tipo disulfiram tras la ingesta de alcohol (por inhibir disulfiram tras la ingesta de alcohol (por inhibir la alcohol-deshidrogenasa) y síndrome de la alcohol-deshidrogenasa) y síndrome de secreción inadecuada de ADH con retención secreción inadecuada de ADH con retención de líquidos e hiponatremia, especialmente en de líquidos e hiponatremia, especialmente en pacientes con retención de fluidos.pacientes con retención de fluidos.

    Contraindicaciones Contraindicaciones

Alergia a sulfamidas o diuréticos Alergia a sulfamidas o diuréticos tiazídicos, debido a su similitud tiazídicos, debido a su similitud estructural.estructural.- Insuficiencia renal grave.- Insuficiencia renal grave.- Insuficiencia hepática grave.- Insuficiencia hepática grave.

Diabetes tipo I.Diabetes tipo I. Perdida de peso.Perdida de peso. Todas las SU se acumulan en pte Todas las SU se acumulan en pte

hepatopata y ancianos.hepatopata y ancianos.

CONTRAINDICACIONES A LAS CONTRAINDICACIONES A LAS SULFONILUREASSULFONILUREAS

EmbarazoEmbarazo

Alergia o Hipersensibilidad al fármacoAlergia o Hipersensibilidad al fármaco

Insuficiencia HepáticaInsuficiencia Hepática

Insuficiencia Renal Insuficiencia Renal

Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

SECRETAGOGOS: MEGLITINIDASSECRETAGOGOS: MEGLITINIDAS

Mecanismo similar a las SU. Actúan sobre un sitio Mecanismo similar a las SU. Actúan sobre un sitio

diferente dentro de la célula beta.diferente dentro de la célula beta.

Disminuyen HbA1c: 1.5 - 2%.Disminuyen HbA1c: 1.5 - 2%.

Inicio acción rápido y duración corta: Inicio acción rápido y duración corta: regulador regulador

prandial de la glucemia.Semejando el 1er pico de prandial de la glucemia.Semejando el 1er pico de

secreción insulínicasecreción insulínica

Menos episodios de hipoglucemia que SU.Menos episodios de hipoglucemia que SU.

Eficacia terapéutica similar a SU.Eficacia terapéutica similar a SU.

MEGLITINIDASMEGLITINIDAS

Similar a las SU a traves de los canales de K+Similar a las SU a traves de los canales de K+

Absorción Rápida: 15 min post administraciónAbsorción Rápida: 15 min post administración

Pico de Acción: 0.5-2.0 h Pico de Acción: 0.5-2.0 h

Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 hDuración de la Acción: Corta: 3 a 4 h

Restaura primera fase de secreción de InsulinaRestaura primera fase de secreción de Insulina

ClasificaciónClasificación

Mecanismo de Mecanismo de AcciónAcción

DefiniciónDefinición

MetabolismoMetabolismo

Vía de EliminaciónVía de Eliminación

Nuevos insulinotrópicos, no SUNuevos insulinotrópicos, no SU

RepaglinidaRepaglinida:: Derivado del Ácido BenzoicoDerivado del Ácido BenzoicoNateglinidaNateglinida: : Derivado de la D-Fenilalanina Derivado de la D-Fenilalanina

80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide)80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide)

Vía sistema de oxidasas de función mixtaVía sistema de oxidasas de función mixta

Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

GLUCEMIA E INSULINA GLUCEMIA E INSULINA POSTPRANDIALPOSTPRANDIAL

INSULINA

GLUCEMIA

MEGLITINIDAS

SU

tiempo

REPAGLINIDA: 2 ó 3 REPAGLINIDA: 2 ó 3 dosis/día?dosis/día?

Rep

agli

n ida

pla

smát

ica

(µg /

L)

0 4 8 12 16 t (h)

DE-CE DE-CO-CE

30

20

10

0

Diabetes Care, 25: 342-346, February, 2002

DROGADROGA DOSIS DOSIS INICIALINICIAL

DOSISDOSIS

USUALUSUAL

DOSISDOSIS

MAXIMAMAXIMA

NOMBRE NOMBRE COMERCIAL Y COMERCIAL Y PRESENTACIONPRESENTACION

RepaglinidaRepaglinida 0.5- 1 mg0.5- 1 mg 1- 4 mg1- 4 mg 16 mg (no 16 mg (no mas de 4 mg mas de 4 mg

antes de antes de cada cada

comida)comida)

Comp 0.5-1-2 mgComp 0.5-1-2 mg

-Novonorm-Novonorm

-Sestrine-Sestrine

-Cravenorm-Cravenorm

- Glukenil- Glukenil

NateglinidaNateglinida 120 mg120 mg 120- 240 120- 240 mg mg

720 mg 720 mg Comp 120- mg Comp 120- mg

-Starlik-Starlik

SU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION ENRELACION A LAS COMIDAS “ UNA COMIDA – UNA PILDORA “

Glu

cosa

pla

smát

ica

(mg

/dl

Glu

cosa

pla

smát

ica

(mg

/dl )) 300-300-

200-200-

100-100-

0-0-06000600 12001200 18001800 24002400 06000600

Tiempo (horas)Tiempo (horas)

Picos prandiales Picos prandiales de la glucosade la glucosa

Hiperglucemia en Hiperglucemia en ayunasayunas

NormalNormal

VARIACIONES DEL CONTROL GLUCEMICO EN VARIACIONES DEL CONTROL GLUCEMICO EN 24 HORAS RELATIVOS A GA Y GPP24 HORAS RELATIVOS A GA Y GPP * *

Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86 * GA = Glucosa en ayunas GPP = Glucosa Post-prandial

MEGLITINIDAS

Uso y efectos adversosUso y efectos adversos Pueden ser utilizadas en pacientes Pueden ser utilizadas en pacientes

ancianos y con insuficiencia renal.ancianos y con insuficiencia renal. Eficacia similar a la SU Eficacia similar a la SU Sus efectos secundarios son Sus efectos secundarios son

hipoglucemias y discreto aumento de hipoglucemias y discreto aumento de peso.peso.

Cefaleas y trast. gastrointestinales.Cefaleas y trast. gastrointestinales.

Contraindicaciones:Contraindicaciones:

Diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad Diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad pancreática.pancreática.

Embarazo o lactancia.Embarazo o lactancia.

Insuficiencia hepática.Insuficiencia hepática.

Repaglinida no debe asociarse con Repaglinida no debe asociarse con gemfibrozilo. gemfibrozilo.