selektive progesteron rezeptor modulatoren egarter ch. universitätsklinik für frauenheilkunde wien
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SELEKTIVE PROGESTERON
REZEPTOR MODULATOREN
Egarter Ch.
Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien
SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN
• Rezeptor Modulatoren sind Substanzen, die sowohl Hormon – agonistische als auch – antagonistische Eigenschaften aufweisen können
STRUKTUR DER ISOFORMEN DES PROGESTERON REZEPTORS
PROGESTERON REZEPTOR A UND B
IM MYOMETRIUM UND MYOM
Viville B et al. Human Reprod 1997
VERÄNDERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH
LIGANDEN
Bourguet et al. Trends Pharmacol Sci 2000
AKTIVIERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN
Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005
Agonist
PR PR
PRE
AKTIVIERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN
Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005
Agonist
PR
PRE
PR
Coactivators
Steroid Receptor Co-activator (SCR 1/3) p160
RNApol 2
TranscriptionActivation
Antagonist
PR PR
AKTIVIERUNG DES PROGESTERON REZEPTORS DURCH LIGANDEN
Chabbert-Buffet et al. Human Reprod Upd 2005
Agonist
PR
PRE
PR
Coactivators
Steroid Receptor Co-activator (SCR 1/3) p160
RNApol 2
TranscriptionActivation
PR PRNo TranscriptionactivationCorepressor
sNuclear Receptor Co-repressor (NCoR)Silencing Mediator of Retinoic Acid and Thyroid Hormone (SMRT)
Nucleocytoplasmic shuttling
of PR and coregulators
Post translationalmodifications
Interaction withsignaling pathways
cAMP
PR P
Antagonist
SPRMs
SELEKTIVE PROGESTERON REZEPTOR MODULATOREN (SPRM)
Chabbert-Buffet et al. Huma Reprod Upd 2005
Mifepriston Onapristone
Asoprisnil Ulipristal
Org 33628
EINSATZ VON SPRM
• Gynäkol. Endokrinologie– Notfallkontrazeption– Blutungsstörungen– Leiomyome– Endometriose
• Geburtshilfe– Schwangerschaftsabbruch– Schwangerschaftsbeendigung bei
Missed abortion und intrauterinem Fruchttod
VERÄNDERUNG DER ENDOMETRIUM-HISTOLOGIE
DURCH SPRM
Chwalisz K. et al. Reprod Biol Endocrinol 2006
SPRM UND ENDOMETRIUM
Ioffe O. et al. Mod Path 2009
CDB-4124 (Telapriston, Proellex®) erhöht Apoptoserate → Atrophie des Endometriums
Langzeiteinnahme → Zunahme der ProgesteronrezeptorenVakuolisierung und Dickenzunahme des Endometriums
SPRM UND IMPLANTATIONIM ENDOMETRIUM
Stratton P. Fertil Steril 2009
L-Selektin Liganden vermehrt exprimiert während der Implantationsphase
CDB-2914 (Ulipristal) führt zur verminderten Expression von Addressin (L-Selectin Ligand auf der Oberfläche der Endothelzellen)
STEROIDHORMON EFFEKTE AUF
MYOMETRIUM UND LEIOMYOMEstrogen
Leiomyom-Zelle
Progesteron
EGF-R EGFIGF-1TGF1TGF3PDGF
Wild type P53 TNF
Bcl-2
Wachstumsfaktoren
Apoptose-Faktoren
SPRM UND IGF1 BEIM LEIOMYOM
Yoshida S. et al. Sem Reprod Med 2010
CDB-2914 (Ulipristal®) hemmt im Gegensatz zu Progesterondie Expression von PCNA via IGF1 in Leiomyomzellen(antiproliferativer Effekt)
Kein Effekt auf Myometriumzellen
SPRM UND APOPTOSE BEI LEIOMYOM
Xu Q. et al. Am J Physiol Endocr. Metab 2007
Apoptoserate im Myom wird unter SPRM Asoprisnil durch Downregulation des antiapoptotischen Bcl-2 erhöht
→ Leiomyom Verkleinerung
SPRM UND APOPTOSE BEI LEIOMYOM
Xu Q. et al. Human Reprod 2006
Up-Regulation von pro-apoptotischen Faktoren (Caspasen)
→ Leiomyom Verkleinerung
SPRM UND VEGF BEI LEIOMYOM
Maruo T. et al. Contraception 2007
CDB-2914 (Ulipristal®) hemmt die Expression von VEGF (und Adrenomedullin) in Leiomyomzellen
Kein Effekt in Myometrium Zellen
SPRM UND ETRAZELLULÄRE MATRIX BZW. KOLLAGEN
Xu O. et al. Mol Hum Reprod 2008
CDB-2914 (Ulipristal®) reduziert die Kollagen Akkumulationim ECM durch Hemmung der Synthese und MMP↑ (TIMP↓)
Kein Effekt auf Myometrium Zellen
PGL 4001’s (UPA) EFFICACY ASSESSMENT IN REDUCTION OF
SYMPTOMS DUE TO UTERINE LEIOMYOMATA
PEARL I
Randomisierte, doppelt-blinde Phase III Studie mit Ulipristal (UPA)
vs. Placebo
RANDOMISATION
SURGE
RY
3 Monate
1 x UPA 5 mg tgl. oral + Fen= 94
1 x UPA 10 mg tgl. oral + Fen=95
1 x Placebo tgl. oral + Fen=48
Symptomatische Leiomyome
6 Monate
Follow-up Periode
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00755755
PEARL I. Einschlusskriterien
Prämenopausale Frauen (18–50 a) mit uterinen Myom(en)
1 uterines Myom 3 cm im Durchmesser, aber keines >10 cm im Durchmesser
Exzessive uterine BlutungPBAC Score >100 während 1–8 d der Menstruation
AnämieHämoglobin 10.2 g/dL
Chirurgischer EingriffHysterektomie, Myomektomie, uterine Arterien-Embolisation (UAE) oder Endometrium-Ablation
Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC)
PBAC Score >100 während 1-8 Tag der Menstruation
während Screening-Periode
p <
0.00
1
p <
0.00
1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
91.5%
PEARL I Blutungskontrolle (Primärer Endpunkt)
Patientinnen mit PBAC<75Studienende (13. Woche)(ITT Population)
*p<0.001 vs Plazebo
92.5%
18.8%
Plazebo 5 mg UPA 10 mg UPA
* *
PEARL I Dauer bis zur Blutungskontrolle (PBAC < 75)
UPA 5mg
UPA10mg
Placebo
UPA Blutungskontrolle innerhalb von 7 Tagen
3%
-21.2%
-12.3%
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
PEARL I MYOMVOLUMEN(MRI zentralisiert, geblindet)
Ergebnisse von allen Myom-Messungen mittels MRI
*p<0
.006
*p=0
.002
Med
ian
Per
cen
tage
Cha
nge
fro
m
Scr
een
ing
to W
eek
13
Placebo UPA 5 mg UPA 10 mg
PEARL I. Lebensqualität Beschwerden aufgrund der Myome
7 Fragen (0 - 4 )*
– Blutung– Abdominaler Druck– Harnmiktionsfrequenz– Tägliche Aktivität– Schwindel– Stimmung– Sexuelle Aktivität
18
Placebo
16
0
14
12
10
8
6
4
2
UPA 5 mg UPA 10 mg
p<0.
001
p=0.
001
16.0
14.7
14.0
2.9
14.1
4.0
• UPA verbessert signifikant die Beschwerden bei Myomen
PGL 4001’s (UPA) EFFICACY ASSESSMENT IN REDUCTION OF
SYMPTOMS DUE TO UTERINE LEIOMYOMATA
PEARL II
Randomisierte, doppelt-blinde Phase III Studie mit Ulipristal (UPA)
vs. GnRH
RANDOMISATION
SURGE
RY
3 Monate
1 x UPA 5 mg tgl. oral + Fen= 93
1 x UPA 10 mg tgl. oral + Fen=95
1 x 3,75 mg Leuprorelin alle 4 Wochenn=93
Symptomatische Leiomyome
6 Monate
Follow-up Periode
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00740831
PEARL II. Einschlusskriterien
Prämenopausale Frauen (18–50 a) mit uterinen Myom(en)
1 uterines Myom 3 cm im Durchmesser, aber keines >10 cm im Durchmesser
Exzessive uterine BlutungPBAC Score >100 während 1–8 d der Menstruation
AnämieNicht erforderlich
Chirurgischer EingriffHysterektomie, Myomektomie, uterine Arterien-Embolisation (UAE) oder Endometrium-Ablation
PEARL II Blutungskontrolle (Primärer Endpunkt)
Patientinnen mit PBAC<75Studienende (13. Woche)
Lupron5 mg UPA 10 mg UPA
100
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
% d
er
Pa
tie
nti
nn
en
mit
PB
AC
< 7
5
• > 90% zeigen normalisierte Blutungen PBAC < 75
PEARL II Dauer bis zur Blutungskontrolle (PBAC < 75)
Mit UPA Blutungskontrolle schneller als mit GnRH (7 vs 30 Tage)
7 days
UPA 5mg
UPA 10mg
GnRH Agonis
t
UPA im Vergleich zu GnRH günstigeres Profil
UPA induziert keine menopausalen Symptome
Patie
ntinn
en m
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ittle
ren
bis
star
ken
Hitz
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lung
en (%
)
45
Lupron0
40
35
30
25
20
15
10
5
UPA 5 mg
UPA 10 mg
Estradiol 13. WocheHitzewallungen 13. Woche
70
0
60
50
40
30
20
10
Med
ian
Seru
m E
stra
diol
(pg/
ml)
LupronUPA 5 mg
UPA 10 mg
PEARL II. NebenwirkungsprofilMenopausale Symptome
Subgruppe ohne chirurgische Behandlung
Veränderung vom Studienende bis 3 bzw. 6 Monate nachher
Ende 3 Mo 6 Mo
Med
ian
Chan
ge fr
om
Scre
enin
g (%
)
LupronUPA 5 mg
Series1
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
-45.5
-50.0
- 44.8
-55.7
- 16.5
-43.3
-62.5
-56.7 - 54.8
UPA 10 mg
PEARL II. Mediane Volumsverkleinerung (%) Studienende, nach 3 und 6 Monaten
Ende 3 Mo 6 Mo Ende 3 Mo 6 Mo
* p < 0.001 UPA 5 mg v Lupron ; p < 0.001 UPA 10 mg v Lupron
Nebenwirkungen
UPA (5mg) N=97
UPA (10mg) N=103
Lupron 3.75mg N=101
Patientinnen mit ≥ 1 NW 55.7% 50.5% 70.3%Mittlere, schwere Hitzewallungen
11.3%* 9.7%* 41.6%*
Kopfschmerzen 15.5% 5.8% 7.9%Übelkeit 3.1% 3.9% 4.0%Bauchschmerzen 0.0% 2.9% 4.0%Akne 0.0% 4.9% 3.0%Hyperhidrose 0.0% 0.0% 3.0%Müdigkeit 4.1% 3.9% 3.0%Insomnia 2.1% 1.9% 5.0%Schwindel 4.1% 2.9% 1.0%Hyper-cholesterinämie
3.1% 0.0% 1.0%
Brustschmerzen/ -spannen
3.1% 1.0% 2.0%
PEARL II. Nebenwirkungen
* p < 0.001 UPA vs Lupron
Benigne endometriale Veränderungen stellen eine neue morphologische Kategorie dar (PRM Associated Endometrial Change; PAEC)
● Geringe mitotische Aktivität von Drüsen und
Stroma● Subnukleäre Vacuolen● Apoptose● Kein Stroma Abbruch und keine
Drüsenverdichtung● Zystisch dilatierte Drüsen mit flachem
Epithel ohne nukleäre Pseudostratifizierung
Professor A. Williams. Edinburgh University Medical School
SPRMS EFFEKTE AUF ENDOMETRIUM
– Endometriumsbiopsien vor Beginn und am Ende (3 Monate), dann nach 6 Monaten ohne Medikation, falls keine Operation
– Biopsien wurden durch 3 unabhängige, geblindete Experten nach den Kriterien für PAEC begutachtet
PEARL I & II EXPERTENGRUPPE:
PATHOLOGEN
1 complex hyperplasia with atypia
Plazebo UPA 5 mg UPA 10 mg
Screening n=48 n=95 n=98
Benigne 48 87 95
Hyperplasie
0 1 0
Maligne 0 0 0
13. Woche n=41 n=83 n=81
Benigne 39 78 78
Hyperplasie
0 0 0
Maligne 0 0 0
38. Woche n=31 n=63 n=63
Benigne 29 60 61
Hyperplasie
11 0 0
Malignane 0 0 0
UPA 5 mg UPA 10 mg GnRH
n=97 n=103 n=10188 91 91
1 0 00 0 0
n=94 n=98 n=9585 95 88
1 0 00 0 0
n=63 n=67 n=6458 62 59
0 0 1 0 0 0
PEARL I PEARL II
CONSENSUS DIAGNOSEN BIOPSIEN
PEARL I & II. ENDOMETRIUM HISTOLOGIE
PAEC in ca. 60% nach Behandlung mit UPA über 3 Monate (durch mind. 2 der 3 Patholgen bestätigt)
PAEC Veränderungen nach der Behandlung reversibel
PAEC: PRM-Associated Endometrial Changes
Patientinnen PAEC (%)
PEARL I PEARL II
Placebo UPA 5 mg UPA 10 mg UPA 5 mg UPA 10
mg GnRH
Screening 0.0% 6.5% 1.3% 2.6% 3.8% 2.5%
13. Woche (Studienende)
7.9% 59.7% 56.4% 54.5% 61.3% 13.9%
38. Woche 2.6% 7.8% 5.1% 6.5% 6.3% 6.3%
- UPA führt innerhalb von 1 Woche zum Blutungsstopp und normalisiert die Blutungen bei 90-98% der Patientinnen (PBAC < 75) bzw. induziert bei 75% eine Amenorrhoe
- UPA reduziert das Myomvolumen um 35% bis 42% (UPA 5 mg bzw. 10 mg); dieser Effekt ist zumindest 6 Monate anhaltend
- UPA erzielt “Quality of Life” Scores wie bei gesunden Frauen
- Menstruation und Ovulation treten bei den meisten Patientinnen etwa 1 Monat nach Behandlungsende wieder auf
PEARL I & II Zusammenfassung
- Pearl II: Vergleich von UPA 5 und 10 mg und GnRH:
- UPA führt zu einer rascheren Blutungskontrolle als GnRH (7 vs. 30 Tage)
- UPA führt zu bleibender Myom-Reduktion zumindest für
6 Monate nach Therapieende (-44.8% und -54.8% für UPA 5 mg und 10 mg vs. -16.5% für GnRH) (Pearl II)
- UPA zeigt ein besseres Nebenwirkungsprofil, da Estradiol-Spiegel der frühen follikulären Phase
entsprechen
PEARL II Zusammenfassung
ESMYA® II/2012
Wirkstoff: Ulipristalacetat (SPRM)
Packungsform: 1x28 Tabletten à 5mg
Dosierung: 1Tbl tgl für 3 Monate
Seit 1.10. 2012: dunkelgelbe Box
Indikation: • Patientinnen mit mittelstarken bis sehr starken
Symptomen, welche durch Uterusmyome hervorgerufen werden.
• reproduktionsfähiges Alter• präoperativ
KonsensuspapierJ Gynäkol Endokrinol 2012; 22 (4)
Zukunft von Ulipristalacetat
• PEARL III: abgeschlossen– 3 Monate Ulipristalacetate 5mg + Placebo/ Progesteron für 10
Tage– Randomisiert, doppelblind, multizentrisch, parallele Phase III
Studie
• PEARL III Extension: in der Endphase– 4 Zyklen: Ulipristalacetate 5mg für je 90 Tage+ Placebo/
Progesteron für 10 Tage– Randomisierte, doppelblinde, multizentrische, parallele Phase
III Studie
• PEARL III Extension Verlängerung: Beginn 10/2012– weitere 4 Zyklen Ulipristalacetat 5mg für je 90 Tage – Im Anschluss an die PEARL III Extension