Seminario de Antipsicóticos 2020

Augusto Ferraris

Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires

Farmacología II, Facultad de Medicina, UBA

El presentador no posee conflictos de interés que declarar

ObjetivosAl final de este seminario esperamos que usted

pueda….

● Explicar la farmacocinética y dinamia general y

comparada de los antipsicóticos

● Describir la afinidad por receptores de los

antipsicóticos más frecuentemente utilizados en

nuestro medio

ObjetivosAl final de este seminario esperamos que usted

pueda….

● Fundamentar por qué el uso de antipsicóticos en

pacientes dementes debe ser evitado

● Fundamentar las ventajas del uso de clozapina en

pacientes con esquizofrenia

ObjetivosAl final de este seminario esperamos que usted

pueda….

● Describir el diseño y conclusiones del estudio

CATIE, haciendo foco en eventos adversos

● Conocer eventos adversos asociados al uso de

antipsicóticos explicados y no explicados por sus

mecanismos de acción tradicionales

Parte I: los antipsicóticos según Platón1. Mecanismo común: receptor D2 + 5HT

2. Cinética en común

3. Efectos adversos: explicados por receptores

Parte I. Mecanismo de acción - el paradigma D2

Aricioglu, F., Ozkartal, C. S., Unal, G., Dursun, S., Cetin, M., & Müller, N. (2016). Neuroinflammation in schizophrenia: A critical review and the future. Klinik Psikofarmakoloji Bulteni, 26(4), 429–437. https://doi.org/10.5455/bcp.20161123044657

Receptor 5HT2a

Farmacocinética comparada

¿Qué antipsicóticos se usan en Argentina?

Bustin, J., Arakaki, J., Blanco, J. P., et al.(2019). Prescripción de psicofármacos a personas mayores en el Instituto Nacional de Servicios Sociales para

Jubilados y Pensionados de Argentina ( PAMI ). XXX, 68–76.

Antipsicótico Porcentaje de prescripciones 2016 en >65 años (n=1,385,838 )

Quetiapina 51 %

Risperidona 29 %

Olanzapina 7.5 %

Haloperidol 4%

Otros (Aripiprazol, tioridazina, clorpromazina, clozapina,

trifluoperazina, prometazina)

8.5%

¿Qué formulaciones existen en Argentina?Oral

ComprimidoOral

jarabeIM

depósitoIM de

urgencia IV Subcutánea

TodosRisperidonaHaloperidolLevomepro

mazinaAripiprazol

RisperidonaHaloperidol Paliperidona

OlanzapinaHaloperidolLevomepro

HaloperidolLevomepro

HaloperidolLevomepro

Largo o corto plazo

Excitación - delirium en

piso

Mantenimiento Excitación - delirium en

piso

Delirium en UTI

Cuidados de fin de vida

Antipsicótico Distribución Eliminación Vida media y posología

Resto de AP

Lipofílicos

CYP 2D6>3A4>otros

CYP Vida media horas (corta), posología diaria / ajustada a

sintomatologíaOlanzapina, clozapina

CYP 1A2, 2C19, glucuronidación

PimavanserinaAjuste en ERC <30 ml/kg/min cada 24 horas

Urichuk, L., Prior, T., Dursun, S., & Baker, G. (2008). Metabolism of Atypical Antipsychotics: Involvement of Cytochrome P450 Enzymes

and Relevance for Drug-Drug Interactions. Current Drug Metabolism, 9(5), 410–418.

de Leon J. Atypical antipsychotic dosing: the effect of smoking and caffeine. Psychiatr Serv. 2004;55(5):491–3. PubMed PMID: 1512895

Eventos adversos predeciblesAntipsicótico D2 H1 M1 Alfa 1 5HTA2

Haloperidol ++++ - - + -

Risperidona ++++ ++ - ++ +++

Aripiprazol +++ ++ - + ++

Clorpromazina +++ +++ + +++ ++

Tioridazina +++ ++ ++ +++ +

Olanzapina ++ ++++ ++++ +++ ++++

Quetiapina + ++++ ++++ +++ +

Clozapina + +++++ ++++ ++++ ++++

Bloqueo D2Dystonia

https://www.youtube.com/watch?v=mSwo28t5t3k

https://www.youtube.com/watch?v=2krwEbm5hBo

Rabbit Syndrome

https://www.youtube.com/watch?v=e-bmcrN0pY8

Tardive Dyskinesia

https://www.youtube.com/watch?v=t_NKRS8lLWA

DescansoDescanso 10 min

Parte 2 - Antipsicóticos en la vida real¿Quién prescribe y quién recibe antipsicóticos?4. Tendencias en el uso de Antipsicóticos

5. El estudio CATIE - Esquizofrenia

6. Clozapina - Esquizofrenia

7. Antipsicóticos y estudios observacionales

¿Quién prescribe y quién recibe antipsicóticos? TendenciasLos antipsicóticos están siendo crecientemente prescriptos a nivel

mundial:

1. Por médicos de atención primaria e internistas

2. Indicaciones off-label (no aprobados para su uso)

3. Segunda generación (más costosos, no probados más efectivos)

Alexander, G. C., Gallagher, S. A., Mascola, A., Moloney, R. M. & Stafford, R. S. Increasing off-label use of antipsychotic medications in the United

States, 1995-2008. Pharmacoepidemiol Drug Saf 20, 177–184 (2011).

Pringsheim, T. & Gardner, D. M. Dispensed prescriptions for quetiapine and other second-generation antipsychotics in Canada from 2005 to 2012: a

descriptive study. CMAJ Open 2, E225-232 (2014).

Marston, L., Nazareth, I., Petersen, I., Walters, K., & Osborn, D. P. J. (2014). Prescribing of antipsychotics in UK primary care: A cohort study. BMJ

Open, 4(12), e006135. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2014-006135

Pringsheim, T. & Gardner, D.

M. Dispensed prescriptions for

quetiapine and other

second-generation

antipsychotics in Canada from

2005 to 2012: a descriptive

study. CMAJ Open 2,

E225-232 (2014).

Estudio CATIE - EsquizofreniaP: adultos con diagnóstico de esquizofrenia

I: Olanzapina / Quetiapina / Risperidona / Ziprasidona

C: Perfenazina

O: abandono de medicación (tiempo)

Lieberman, J. A., Stroup, T. S., McEvoy, J. P., Swartz, M. S., Rosenheck, R. A., Perkins, D. O. Hsiao, J. K. (2005). Effectiveness of Antipsychotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia. New England Journal of Medicine, 353(12), 1209–1223.

1493 pacientes

randomizados

336

Olanzapina

341

Risperidona

185

Ziprasidona

261

Perfenazina

337

Quetiapina

210

abandonan

269

abandonan

192

abandonan

145

abandonan

245

abandonan

Resultados: Tabla 1, tabla que enseña● Mediana de edad: 40 años (30-50), 3 de cada 4 era

hombre

● Desempleados: 85%

● 90% solteros, 30% divorciados

● 24 años al momento del reconocimiento de primer

síntoma

● 14 años de tratamiento antipsicótico

● 1 de cada 4 trastorno del consumo de alcohol

Resultados: adversosHospitalizaciones:

↓ Olanzapina

20-30 %10%

Peso: ↑Olanzapina ↓Ziprasidona

Clozapina y esquizofrenia: evidencia de disminución de ideación suicida

Meltzer, H. Y., Alphs, L., Green, A. I., Altamura, A. C., Anand, R., Bertoldi, A. International Suicide Prevention Trial Study Group. (2003). Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Archives of General Psychiatry, 60(1), 82–91.

● Clozapina versus Olanzapina en

pacientes con elevado riesgo suicida

Agranulocitosis y efectos metabólicos: ¿es la clozapina una droga segura?

● FIN-11 trial: cohorte nacional en Finlandia de

usuarios de antipsicóticos

Los usuarios de AP tienen 20 años menos de

expectativa de vida

Los pacientes en tratamiento con clozapina mueren

menos

Antipsicóticos y estudios observacionalesOtros eventos adversos asociados a antipsicóticosCardiovasculares y cerebrovasculares

- ACV

- IAM, arritmias

- Miocarditis

Enfermedad tromboembólica venosa

Szmulewicz, A. G., Angriman, F., Pedroso, F. E., Vazquez, C. & Martino, D. J. Long-term antipsychotic use and major cardiovascular events:

A retrospective cohort study. Journal of Clinical Psychiatry 78, (2017).

Ferraris, A., Szmulewicz, A. G., Vazquez, F. J., Vollmer, W. M. & Angriman, F. Antipsychotic Use Among Adult Outpatients and Venous

Thromboembolic Disease: A Retrospective Cohort Study. J Clin Psychopharmacol 37, 405–411 (2017).

Otros eventos adversos asociados a antipsicóticosInsuficiencia respiratoria aguda

Caídas y fracturas de cadera

Mortalidad por cualquier causa en escenarios selectos

Szmulewicz, A. G. et al. All-cause mortality in older adults with affective disorders and dementia under treatment with antipsychotic

drugs: A matched-cohort study. Psychiatry Res 265, 82–86 (2018).

Huhn, M. et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode

schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 394, 939–951 (2019).

Wang, M. T. et al. Association between antipsychotic agents and risk of acute respiratory failure in patients with chronic obstructive

pulmonary disease. JAMA Psychiatry 74, 252–260 (2017).

Demencia: por qué no prescribir antipsicóticos

Ancianos

Demencia Delirium

Psiquiátricos

Sueño

Demencia● El uso de antipsicóticos se asocia a incrementada

mortalidad por cualquier causa en pacientes con

enfermedad de Alzheimer y otras demencias

● El número necesario para dañar puede ser tan

bajo como 8 con un seguimiento de 180 días

Schneider, L. S., Dagerman, K. S., & Insel, P. (2005). Risk of Death With Atypical Antipsychotic Drug Treatment for Dementia.

JAMA, 294(15), 1934.

Maust, D. T., Kim, H. M., Seyfried, L. S., Chiang, C., Kavanagh, J., Schneider, L. S., & Kales, H. C. (2015). Antipsychotics, other

psychotropics, and the risk of death in patients with dementia: Number needed to harm. JAMA Psychiatry, 72(5), 438–445.

Mortalidad por cualquier causa: ensayos randomizados

Schneider, L. S., Dagerman, K. S., & Insel, P. (2005). Risk of Death With Atypical Antipsychotic Drug

Treatment for Dementia. JAMA, 294(15), 1934.

Weintraub, D., Chiang, C., Kim, H. M., Wilkinson, J., Marras, C., Stanislawski, B.,Kales, H. C. (2016). Association

of antipsychotic use with mortality risk in patients with Parkinson disease. JAMA Neurology, 73(5), 535–541.

Demencia: por qué no prescribir antipsicóticosDemencia

Muerte súbita Infecciones ACV

Riesgo de Muerte Súbita

Ray, W. A., Chung, C. P., Murray, K. T., Hall, K., & Stein, C. M. (2009). Atypical antipsychotic drugs

and the risk of sudden cardiac death. The New England Journal of Medicine, 360(3), 225–235.

TIORIDAZINA

Demencia

Trastornos

deglutorios

Anticolinérgico

NeumoníaITU

¿Debo prescribir antipsicóticos a mi paciente con demencia?

ConclusionesEl beneficio del uso de antipsicóticos parece superar

el riesgo en pacientes con esquizofrenia

Los resultados clínicos obtenidos en el tratamiento

de pacientes con esquizofrenia son similares entre

agentes con elevada y baja afinidad D2 / 5HT2A

Conclusiones

El riesgo del uso sistemático de antipsicóticos

parece superar el beneficio clínico en pacientes con

demencia

ConclusionesClozapina presenta mayor eficacia que otros

antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia

refractaria y disminuye el riesgo de ideación suicida.

Requiere un seguimiento cuidadoso

El uso de antipsicóticos se asocia a eventos adversos

no explicados por completo por su mecanismo de

acción

¡Muchas gracias por su atención!Consultas

augusto.ferraris@hospitalitaliano.org.ar

Referencias1. Aricioglu, F., Ozkartal, C. S., Unal, G., Dursun, S., Cetin, M., & Müller, N. (2016).

Neuroinflammation in schizophrenia: A critical review and the future. Klinik

Psikofarmakoloji Bulteni, 26(4), 429–437.

2. Bustin, J., Arakaki, J., Blanco, J. P., et al.(2019). Prescripción de psicofármacos a

personas mayores en el Instituto Nacional de Servicios Sociales para Jubilados y

Pensionados de Argentina ( PAMI ). XXX, 68–76.

3. Szmulewicz, A. G., Angriman, F., Pedroso, F. E., Vazquez, C. & Martino, D. J.

Long-term antipsychotic use and major cardiovascular events: A retrospective

cohort study. Journal of Clinical Psychiatry 78, (2017).

4. Urichuk, L., Prior, T., Dursun, S., & Baker, G. (2008). Metabolism of Atypical

Antipsychotics: Involvement of Cytochrome P450 Enzymes and Relevance for

Drug-Drug Interactions. Current Drug Metabolism, 9(5), 410–418.

Referencias5. de Leon J. Atypical antipsychotic dosing: the effect of smoking and caffeine.

Psychiatr Serv. 2004;55(5):491–3. PubMed PMID: 1512895

6. Lieberman, J. A., Stroup, T. S., McEvoy, J. P., Swartz, M. S., Rosenheck, R. A., Perkins,

D. O. Hsiao, J. K. (2005). Effectiveness of Antipsychotic Drugs in Patients with Chronic

Schizophrenia. New England Journal of Medicine, 353(12), 1209–1223.

7. Meltzer, H. Y., Alphs, L., Green, A. I., Altamura, A. C., Anand, R., Bertoldi, A.

International Suicide Prevention Trial Study Group. (2003). Clozapine treatment for

suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT).

Archives of General Psychiatry, 60(1), 82–91.

Referencias8. Szmulewicz, A. G., Angriman, F., Pedroso, F. E., Vazquez, C., & Martino, D. J. (2017).

Long-Term Antipsychotic Use and Major Cardiovascular Events. The Journal of

Clinical Psychiatry, 78(8), e905–e912.

9. Schneider, L. S., Dagerman, K. S., & Insel, P. (2005). Risk of Death With Atypical

Antipsychotic Drug Treatment for Dementia. JAMA, 294(15), 1934.

10. Maust, D. T., Kim, H. M., Seyfried, L. S., Chiang, C., Kavanagh, J., Schneider, L. S., &

Kales, H. C. (2015). Antipsychotics, other psychotropics, and the risk of death in

patients with dementia: Number needed to harm. JAMA Psychiatry, 72(5), 438–445.

Referencias11. Weintraub, D., Chiang, C., Kim, H. M., Wilkinson, J., Marras, C., Stanislawski,

B.,Kales, H. C. (2016). Association of antipsychotic use with mortality risk in patients

with Parkinson disease. JAMA Neurology, 73(5), 535–541.

12. Ray, W. A., Chung, C. P., Murray, K. T., Hall, K., & Stein, C. M. (2009). Atypical

antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. The New England Journal of

Medicine, 360(3), 225–235.

13. Wang, M. T. et al. Association between antipsychotic agents and risk of acute

respiratory failure in patients with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA

Psychiatry 74, 252–260 (2017).

Referencias14. Alexander, G. C., Gallagher, S. A., Mascola, A., Moloney, R. M. & Stafford, R. S.

Increasing off-label use of antipsychotic medications in the United States, 1995-2008.

Pharmacoepidemiol Drug Saf 20, 177–184 (2011).

15. Pringsheim, T. & Gardner, D. M. Dispensed prescriptions for quetiapine and other

second-generation antipsychotics in Canada from 2005 to 2012: a descriptive study.

CMAJ Open 2, E225-232 (2014).

16. Marston, L., Nazareth, I., Petersen, I., Walters, K., & Osborn, D. P. J. (2014).

Prescribing of antipsychotics in UK primary care: A cohort study. BMJ Open, 4(12),

e006135.