seminario nuevos anticoagulantes version final

Ignacio Alfredo Valerio Morales

Medicina Interna

Hospital Central Sur de Alta Especialidad

Petróleos Mexicanos

Mayo 2010

NUEVOS ANTICOAGULANTES¿CUÁLES Y CUANDO?

CONTENIDO

1. Introducción

2. Historia

3. Clasificación de anticoagulantes

4. Mecanismos de acción

5. Indicaciones

6. Nuevos anticoagulantes

7. Evidencia Clínica

8. Conclusiones

INTRODUCCIÓN.

Papel Clasificación Actualidad

HISTORIA• 70 años

• 1930 Heparina

Antiplaquetarios Anticoagulantes

Trombolíticos Uso no clínico

Antitrombóticos

Annu. Rev. Med. 2005. 56:63–77

Anticoagulantes

Vitamina K

Acenocumarina

Dicumarol

Warfarina

Tioclomarol

Inhibidores de Factor Xa

INDIRECTOS-HeparinaGlucosaminoglucanosPentasacaridos

DIRECTOS-XABANS

Directos de trombina

-Bivalentes: Hirudina

-Univalentes:ArgatrobanDabigatranMelagatran

InhibidoresVIIa y factor

tisular?

CHEST / 126 / 3 / Septiembre, 2007 Supp

NUEVOS ANTICOAGULANTES: MECANISMOS

TFPI (tifacogin)

FondaparinuxIdraparinux

RivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021

XimelagatranDabigatran

ORAL PARENTERAL

DX-9065aOtamixaban

Xa

IIa

FT/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va

II

FibrinaFibrinógeno

AT

APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)

Adaptado from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

TTP889

INDICACIONES DE ANTICOAGULACIÓN

PROFILAXIS TERAPEUTICA

CIRUGIA ORTOPEDICA• Cadera• Rodilla• Trauma

CARDIOVASCULAR• PCI• Cardiopatía isquémica• Arritmias, Hipertensión Pulmonar• Falla Cardiaca, Valvulopatía

ESPECIFICAS• Trombosis Sistémica• Trombocitopenia inducida por heparina• Budd Chiari, Trombosis mesentérica.• Trombofilia, Enfermedades Reumáticas, Neoplasias• Mieloma Múltiple, HPN• Tromboprofilaxis

Nuevos

anticoagulantes

ECA´s

Guías

Y

Consensos

Metanálisis

BUSQUEDA DE EVIDENCIA

JADAD>= 3

NUEVOS ANTICOAGULANTES

Fondaparinux

Apixaban

Rivaroxaban

Otamixaban

Argatroban

Hirudinas

Dabigatran

NUEVOS ANTICOAGULANTES

Fondaparinux

Apixaban

Rivaroxaban

Otamixaban

Argatroban

Hirudinas

Dabigatran

SELECCION

1.- Tromboprofilaxis en pacientes quirúrgicos (cirugía de cadera y rodilla)

2.- Tromboprofilaxis TVP, TEP en pacientes críticamente enfermos.

3.- Anticoagulación en Fibrilación Auricular y síndromes coronarios agudos

Fondaparinux

Apixaban

Rivaroxaban

Otamixaban

Argatroban

Hirudinas

Dabigatran

SELECCION

1.- Tromboprofilaxis en pacientes quirúrgicos (cirugía de cadera y rodilla)

2.- Tromboprofilaxis TVP, TEP en pacientes críticamente enfermos.

3.- Anticoagulación en Fibrilación Auricular y síndromes coronarios agudos

Fondaparinux

Apixaban

Rivaroxaban

Otamixaban

Argatroban

Hirudinas

Dabigatran

INHIBIDORES DIRECTOS DEL FACTOR X

Búsqueda Contínua

Eficaz Seguro Predecible Costo

INHIBIDORES DIRECTOS DEL FACTOR X ACTIVADO

Rivaroxaban

Apixaban

Otamixaban

John W Eikelboom, The lancet. Vol 372 Julio 5, 2008

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

INHIBICIÓN DIRECTA DEL FACTOR X ACTIVADO

Factor

Tisular

Fibrinógeno Coágulo de fibrina

Factor II(protrombina)

RivaroxabanApixaban

YM150DU-176b LY517717

BetrixabanTAK 442

×

VENTAJAS

Efectividad, Eficacia, Eficiencia

Seguridad

Predecible

Costo

Versatilidad

Eikelboom JW, Weitz JI. A replacement for warfarin: the search continues. Circulation 2007; 116: 131–33.Kubitza et al., 2005; Turpie et al., 2005; Eriksson et al., 2006; 2006; 2007

Xia Zhao, Peihong Sun, Ying Zhou, Yuwang Liu, Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single/multiple doses of t rivaroxaban in healthy Chinese subjects.. Br J Clin Pharmacol/ 68:1 / 77–88.

• Oxazilidinona Oral

• Desarrollo Avanzado

• Toxicidad Mitocondrial

• Factor Xa libre y unido a

complejos. NO Plaquetas

• Inicio de acción 2-4hrs

• Vida media 7-11 hrs

• Biodisponibilidad 80%

• Eliminación

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:369-371

Expert Opin. Pharmacother. 2009 10(18):2945-2946

RECORD 1

NEJM 2008;358:2776–2785

• Ensayos fase II

• Septiembre 2008 Canadá y U.E

• Marzo 2009 FDA

• Superior que Enoxaparina

RECORD 1

NEJM 2008;358:2776–2785

Enoxaparina 40 mg / d

Rivaroxaban 10 mg / d

Venografía bilateralDe escrutinioAA

C IRUG IA

Dosis Preoperatoria

6–8 hrs post-Cx

6–8 hrs post-Cx

Día 1Día 36±4

Doble ciego

Ultima dosis, díaprevio a Venografía

Hasta Día 65

Criterios de inclusión Pacientes >18 años programados para

reemplazo total de cadera

Criterios de Exclusión Sangrado activo o riesgo incrementado de sangrado

Enfermedad crónica en estadio terminal. Terapia anticoagulante imposible de suspender.

Uso de inhibidores de proteasa.

RECORD 1 DISEÑO DE ESTUDIO

NEJM 2008;358:2776–2785

4591 Pacientes Reclutados

4,519 Asignados al azar

2,266 Rivaroxaban

10mg x 1

2,209 Población-Seguridad

2,193 Operados

1,595 Incluidos en Análisis de

eficacia

2,275 Enoxaparina

40mg x 1

2,224 Población-seguridad

2,206 Operados

1,604 incluidos en Análisis de

eficacia

50 Excluidos Incidencia de 8% de eventos para ambos fármacos

NEJM 2008;358:2776–2785

EFIC

ACIA

*Compuesto:

• Trombosis Venosa

• TEP no fatal

• Todas las causas de muerte*

SEG

URID

AD

**Sangrado

• Severo

• No severo

• Clínicamente irrelevante

* Al día 65 de seguimiento.**Hasta dos días después de la suspensión de los fármacos

RECORD 1 PUNTOS PRIMARIOS

NEJM 2008;358:2776–2785

EFIC

ACIA Compuesto:

• Trombosis venosa Severa• TVP Proximal• TEP no fatal

• Muerte relacionada a TEV

• Incidencia de TEV asintomático y sintomático**

• MortalidadSE

GUR

IDAD

Compuesto:

• Herida

• Cualquier tipo de sangrado durante el tratamiento

• Variables de laboratorio

• Eventos cardiovasculares

RECORD 1

* Hasta 65 días después de la última dosis del fármaco asignado

PUNTOS SECUNDARIOS

NEJM 2008;358:2776–2785

RECORD 1

Al día 65Rivaroxaban

%(95%IC)

Enoxaparina %(95%IC)

Diferencia en riesgo absoluto%(95%IC)

Valor de p

%(95%IC)

Punto 1º Eficacia (per-protocolo)

18 / 1,5951.1 % (0.7-1.8)

58/ 1,5583.7%

-2.6(-3.7 a – 1.5)

<0.001

TVP 12/1,5950.8% (0.4-1.3)

53 / 1,5583.4%(2.6-4.4)

-2.7%(- 3.7 a -1.7)

<0.001

Tromboembolismo sintomático

Durante Tratamiento 6 / 2,1930.3%

11 / 2,2060.5%

0.22

Durante Seguimiento 1 / 2193<0.1%

11 / 2,2060.2%

0.37

Muerte hasta fin de seguimiento

1 / 1,595 0 / 1,558 1.0

RESULTADOS: EFICACIA

NEJM 2008;358:2776–2785

RECORD 1

Hasta 2 días posteriores a última dosis

Rivaroxaban 10mg (n=2,209)

Enoxaparina 30mg x2(n= 2,224)

Valor de p

%(95%IC)

Punto 1º SeguridadCualquier sangrado durante Tx

133 (6%)<0.1-0.6

131 (5.9%)<0.1-0.3

0.94

Sangrado Severo 6 (0.3%) 2 (0.1) 0.18

Sangrado FatalSangrado corregido quirúrgicamenteRequerimiento de transfusiónEvento cardiovascularSangrado de Herida QxMuerte

<0.1% <0.1%

RESULTADOS: SEGURIDAD

NEJM 2008;358:2776–2785

RECORD 1 RESULTADOS: SEGURIDAD

n/N % Enoxaparina 40m Rivaroxaban 10mg

ALT>3x LSN

En tratamiento 20/1,156 20/1,150

Al seguimiento 2/1,054 5/1,052

ALT> 3x LSN + BILIRRUBINA > 2 LSN

En tratamiento 0/1,178 2/1,159

Al seguimiento 0/1,051 0/1,053

NEJM 2008;358:2776–2785

Incid

encia

(%)

TEV Totales

Sangrado Severo

Enoxaparina 40 mg / díaRivaroxaban 10 mg / día

0

1

2

3

4

5

0.5% 0.3% 0.1% 0.3%

TEV sintomático

RRR 70%

2.0% 0.2%

TEV SeveroRRR 88%

1.1%3.7%

RECORD 1 RESULTADOS

NEJM 2008;358:2776–2785

RECORD 1 CONCLUSION

Una dosis diaria de 10mg de Rivaroxaban en extensión de tromboprofilaxis en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera es potencialmente más efectiva en la prevención de eventos tromboembólicos y tan segura como 40mg al día de Enoxaparina subcutánea por el mismo periodo de tiempo de tratamiento y seguimiento

NEJM 2008;358:2776–2785

RECORD 2

• Momento del diseño

• Riesgo Beneficio

• Reducida vs Extendida

• ASA?

• No existían evidencia

• Guías Americanas vs Europeas

The lancet Vol 372 Julio 5, 2008

RECORD 2

1.- ECA Doble ciego, doble simulación.

2.- Intervención

3.- Evaluaciones

Reducción 25% de RR vs Enoxaparina

RECORD 2


Enoxaparina 40 mg / d 10-14 d

Rivaroxaban 10 mg / d x 31-39 d

Venografía bilateralDe escrutinioAA

C IRUG IA

Dosis Preoperatoria

6–8 hrs post-Cx

6–8 hrs post-Cx

Día 1Día 36±4

Doble ciego

Ultima dosis, díaprevio a Venografía

Hasta Día 65


reemplazo total de cadera






3,418 Pacientes Reclutados

270 Inelegibles

1,584 10mg Rivaroxaban

1,526 Incluidos en población de seguridad

404 excluidos

951 incluidos en grupo de

Eficacia

848 incluidos en grupo de

No-inferioridad

1122 incluidos en grupo

modificado de intención a tratar

1,564 Enoxaparina 30mg x 2

1,508 incluido en grupo de Seguridad

945 excluidos

959 incluidos en grupo modificado

de Intención a tratar (superioridad)

878 incluidos en grupo de No inferioridad

112 incluidos en grupo

modificado de IAT para TEV

RECORD 2


EFIC

ACIA Compuesto:


• TEP no fatal

• Todas las causas de muerte* SEG

URID

AD

** Sangrado

• Severo

• No severo



RECORD 2 PUNTOS PRIMARIOS


EFIC

ACIA Compuesto:



• Incidencia de TEV asintomático y sintomático

• MortalidadSE

GUR

IDAD

Compuesto:

• Herida Quirúrgica

• Cualquier tipo de sangrado



RECORD 2


PUNTOS SECUNDARIOS


RECORD 2

Al día 17Rivaroxaban 10mg

(n=1584)%(95%IC)

Enoxaparina 30mg x2(n= 1564)%(95%IC)


Valor de p

%(95%IC)


58/8646.7%

82/8789.3%

-2.71(-5.25 a -0.17)

0.0362

Punto 1º Eficacia (GMIAT)

67/9656.9%

97/95910.1%

(8.3-12.2)

-3.19%(-5.67-0.71)

0.0118



RECORD 2


Rivaroxaban 10mg (n=1584)%(95%IC)


Valor de p

%(95%IC)

Punto 1º SeguridadSangrado Severo

10 (0.7%)0.3-1.2

4(0.3%)0.1-0.7

0.1096

Punto 2º Seguridad Sangrado no severo 155 (10.2%)8.7-11.8

138(9.2%)7.7-10.7

No. Con sangrado severo + Sangrado clínicamente irrelevante

46 (3%)2.2-4.0

34 (2.3%)1.6-3.1 0.179



RECORD 2 CONCLUSIONES

1.- Rivaroxaban Oral 10mg al día vs Enoxaparina 30mg x 2 (esquema Europeo) es más eficaz en la prevención de TVP en pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla reduciendo un 3.2% de riesgo absoluto (31% de riesgo relativo) sin observarse diferencia en la incidencia de efectos adversos severos (seguridad)

2.- A diferencia de otros inhibidores del Factor Xa no hubo alteraciones de las enzimas hepáticas


RECORD 3

N Engl J Med 2008;358:2776-86.

Enoxaparina 40 mg/ d

Rivaroxaban 10 mg /d

Venografía Bilateral deEscrutinio

Día 42+5

R

SURGERY

Dosis preoperatoria

6–8 hrs post-Cx

6–8 hrs post-Cx

Día 1 Día 13±2

Doble ciego

Ultima dosis día previo a Venografía

AA

C IRUG IA



reemplazo total de rodilla.




N Engl J Med 2008;358:2776-86.

RECORD 3 RESULTADOS: EFICACIAIn

cide

ncia

(%)

Enoxaparina40mg x 1166/878

Rivaroxaban10mg x 1

79/824

RRA = 9.2% (-12.4,-5.9) p<0.001

EVENTOS TROMBOEMBOLICOS TOTALES

N Engl J Med 2008;358:2776-86.

Enoxaparina40mg x 1

24/925

Rivaroxaban10mg x 1

9/908

Enoxaparina40mg x 124/1217

Rivaroxaban10mg x 18/1,201

TROMBOSIS SEVERA TROMBOSIS SINTOMÁTICA

RECORD 3 RESULTADOS: EFICACIAIn

cide

ncia

(%)

Inci

denc

ia (%

)

RRA = 1.65% (-2.8,-0.4) p<0.010

RRA = 1.3% (-2.2,-0.4) p<0.005

N Engl J Med 2008;358:2776-86.

TEV Totales

Hemorragia severa

20

Inci

denc

ia (%

)

0

TEV Severo5

10

15

NS

RRR 49%

RRR 62%

TEV Sintomático

Rivaroxaban 10 mg / d

Enoxaparina 40 mg / d

RRR 65%

0.5% 0.6%18.9% 9.6% 2.6% 1.0% 2.0% 0.7%

RECORD 3 RESUMEN

N Engl J Med 2008;358:2776-86.

RECORD 3 CONCLUSIONES

10mg de Rivaroxaban al día por 10-14 días es más eficaz que 40mg/día de Enoxaparina en la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla, con un perfil de seguridad igual al de enoxaparina.

N Engl J Med 2008;358:2776-86.

RECORD 4

(RECORD4): a randomised trial: Lancet 2009; 373: 1673–80

RECORD 4

1.- ECA Doble ciego, doble simulación.

2.- Intervención

3.- Evaluaciones

Reducción 25% de RR vs Enoxaparina

RECORD 4


3,418 Pacientes Reclutados

1,584 10mg Rivaroxaban

1,526 población de seguridad

404 excluidos 951 grupo de Eficacia

848 No-inferioridad

1122 GMITT

1,564 Enoxaparina

30mg x 2

1,508 grupo de Seguridad

945 excluidos 959 GMITT (superioridad)

878 grupo de No inferioridad

1112 GMITT para TEV

270 Inelegibles

RECORD 4


EFIC

ACIA Compuesto*:


• TEP no fatal

• Todas las causas de muerte* SEG

URID

AD **Sangrado

• Severo

• No severo



RECORD 4


PUNTOS PRIMARIOS

EFIC

ACIA Compuesto:



• Incidencia de TEV asintomático y sintomático

• MortalidadSE

GUR

IDAD

Compuesto:

• Herida Quirúrgica

• Cualquier tipo de sangrado



RECORD 4



PUNTOS SECUNDARIOS

RECORD 4

Al día 17Rivaroxaban 10mg

(n=1584)%(95%IC)



Valor de p

(95%IC)


58/8646.7%

82/8789.3%

-2.71(-5.25 a -0.17)

0.0362

Punto 1º Eficacia (GMIAT)

67/9656.9%

97/95910.1%

(8.3-12.2)

-3.19%(-5.67-0.71)

0.0118



RECORD 4


Rivaroxaban 10mg (n=1584)

% (95%IC)

Enoxaparina 30mg x2(n= 1564)% (95%IC)

Valor de p%(95%IC)

Punto 1º SeguridadSangrado Severo

10 (0.7%)0.3-1.2

4(0.3%)0.1-0.7

0.1096

Punto 2º Seguridad Sangrado no severo 155 (10.2%)8.7-11.8

138(9.2%)7.7-10.7

No. Con sangrado severo + Sangrado clínicamente irrelevante

46 (3%)2.2-4.0

34 (2.3%)1.6-3.1 0.179



RECORD 4


CONCLUSIONES

1.- Rivaroxaban Oral 10mg al día vs Enoxaparina 30mg x2 es más eficaz en la prevención de TVP en pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla reduciendo un 3.2% de riesgo absoluto (31% de riesgo relativo) sin observarse diferencia en la incidencia de efectos adversos severos (seguridad)

2.- A diferencia de otros inhibidores del FXa no hubo alteraciones de las enzimas hepáticas

RIVAROXABAN DEPARA…..50,000+ SERAN RECLUTADOS

TEV en Pacientes hospitalizados críticamente enfermos

Prevención secundaria en SICA

Estudio Japones Fase IIIPrevención de EVC en FA

EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE EINSTEIN-EXT

ODIXa-DVT EINSTEIN-DVT

Tratamiento de TEV

RECORD1 RECORD2 RECORD3 RECORD4

ODIXa-HIP1 ODIXa-HIP2 ODIXa-KNEE ODIXa-OD-HIP

TEV en cirugía de ortopedia

FASE III FASE II

>42,000~8,000

• Oral

• Inhibidor selectivo Xa

• Sin metabolitos activos

• Sin Toxicidad orgánica

• Interacciones y prolongación de QTc

• Alimentos

• Eliminación Renal 25%

• Vida media 12 hrs

Prescriber ;19 Marzo 2009

APIXABAN

1. Ensayo Clínico Fase III

2. Aleatorizado, Doble ciego

3. Eficacia y seguridad

4. No inferioridad

5. Apixaban 2.5mg Vs Enoxaparina 40mg/día

APIXABAN: ADVANCE-2

The lancet Vol 375 Marzo 6, 2010

Ingresaron3,221

A. Azar

3,057

Apixaban1,528

Análisis de Eficacia

n = 976(65%)

Análisis tipo per-protocol

n= 907 (59%)

Enoxaparina

1,529

Análisis de Eficacia

n= 997(65%)

Análisis tipo per-protocol

n= 921 (60%)

Fallaron Pesquisa Inicial

164


EFIC

ACIA Compuesto:

• Trombosis Venosa A y S

• TEP no fatal

• Todas las causas de muerte SEG

URID

AD

Sangrado Durante el Tratamiento

• Severo

• No severo


En los 14 días posteriores a la cirugía y 2 días después de haber recibido la última dosis de Fármaco

ADVANCE-2: PUNTOS PRIMARIOS


EFIC

ACIA Compuesto:

• Trombosis proximal

• Muerte por TEP

• Muerte por trombosis

• Trombosis profunda A y S

SEG

URID

AD

Compuesto:

• Transaminasas

• Bilirrubinas

• Trombocitopenia

• Tromboembolismo arterial*

*En los 14 días posteriores a la cirugía y 2 días después de haber recibido la última dosis de Fármaco

ADVANCE-2: PUNTOS SECUNDARIOS


DuranteTx

Apixabann/N tasa %

Enoxaparinan/N tasa%

RiesgoRelativo

Valor de P

Dif. AbsRiesgo %

P-1º Compuesto 147/196

15.06%(12.95-17.46)

243/99724.3%(21.8-27.14)

0.62(0.51-0.74) <0.0001

-9.27%(-12.4-5.79)

TE Mayor13/1195

1.09%(0.62-1.88)

26/11992.17%

(1.47-3.18)0.50

(0.26-0.97) 0.0186-1.04%

(-2.03-0.05)

TEV mayor / Muerterelacionada a TE

7/1528 0.46%(0.2-0.97)

7/1529 0.46%(0.2-0.97)

1.0(0.35-2.85) - - - - - - - - -

0.00%(-0.48-0.48)

Todas las TVP142/971 14.6%

(12.5-17)243/997 24.4%

(21.8-27) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

TVP Sintomática 3/1528 0.2%(0.04-0.6)

7/1529 0.46%(0.2-0.97) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

TEP NO FATAL 4/15280.26%

(0.08-0.7) 0/15290%

0/1529 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

TEP FATAL 1 0

MUERTE2/1528 0/1529


SEG

URID

AD Sangrado Durante el Tratamiento

No hubo diferencias entre los grupos de Estudio

ADVANCE-2: RESULTADOS


SEG

URID

AD

APIXABAN ENOXAPARINA

Tx Seguimiento Total Tx Seguimiento Total

A) ALT>3x 25(2%) 2 (<1%) 25(2%) 17(1%) 7(<1%) 23(2%)

B) BT >2x 15(<1%) 3 (<1%) 15(<1%) 8(<1%) 1(<1%) 8(<1%)

A+B 3 (<1%) 1(<1%) 3 (<1%) 1(<1%) 1(<1%) 1(<1%)

Trombocitopenia 0 1 1 0 1 1

IAM 1 0 1 1 0 1

EVC 2 0 2 0 0 0

EA-Serios 72(2%) 13(<1%) - - - - - - - 88(6%) 15 (<1%) - - - - -



SEG

URID

AD

APIXABAN ENOXAPARINA

Tx Seguimiento Tx Seguimiento Total

MUERTES 3 1 4

2 TEP 1 Hepatitis Hemorragia retroperitoneal por Warfarina



La administración de Apixaban 2.5mg/d vs Enoxaparina 40mg/d :

1. Es más eficaz en la prevención de trombosis venosa en pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla sin incrementar el riesgo de sangrado

2. No es mejor que Enoxaparina en la prevención de TEP

3. No se puede descartar el riesgo de afección hepática con el uso de apixaban

ADVANCE-2: CONCLUSIONES

1. Ensayo Clínico Fase II

2. Aleatorizado, Doble ciego, Placebo Controlado

3. Eficacia, seguridad y escalamiento de Dosis

4. No inferioridad vs Terapia estándar de SICA

5. Multicéntrico.

Circulation. 2009;119:2877-2885

APIXABAN: APPRAISE

• Incidencia de hemorragia con 4 dosis de Apixaban vs placebo

• Seguimiento a 26 semanas en pacientes con SICA

• Tratamiento convencional

• Dosis óptima.

APPRAISE: OBJETIVOS

Circulation. 2009;119:2877-2885

Fase B = 1,168

Síndrome Coronario Agudo (7d + al menos 1 Factor de riesgo

Apixaban20 mg QDn=221

Apixaban20 mg QDn=221

Apixaban10 mg BIDn=248

Apixaban10 mg BIDn=248

Fase A = 547

Apixaban 10 mg x 1

n=184

Apixaban 10 mg x 1

n=184

Placebon=184

Placebon=184

•Asignación al azar doble ciego

•6 meses con fármaco asignado.

•Aspirin 165 mg/d. •Clopidogrel a discreción de MD (asignación estratificada)

•Asignación al azar doble ciego

•6 meses con fármaco asignado.

•Aspirin 165 mg/d. •Clopidogrel a discreción de MD (asignación estratificada)

Fase A1:1:1Fase A1:1:1

Apixaban2.5 mg x 2

n=179

Apixaban2.5 mg x 2

n=179

Análisis Intermedio (Comitee externo)

Fase B3:1:1:2:2Fase B3:1:1:2:2

Placebon=427Placebon=427

Apixaban2.5 mg x 2

n=138

Apixaban2.5 mg x 2

n=138

Apixaban10 mg x 1

n=134

Apixaban10 mg x 1

n=134Total = 1715Total = 1715

Apixaban20 mg x 1n=221

Apixaban20 mg x 1n=221

Apixaban10 mg x 2

n=248

Apixaban10 mg x 2

n=248

Punto 1o de Seguridad: Hemorragia clínicamente relevante.Punto 2o Eficacia: Muerte de origen cardiovascular, IAM, Isquemia severa recurrente, EVC isquémico

Pacientes descontinuaron el estudio por incremento de la incidencia de hemorragia

Circulation. 2009;119:2877-2885

APPRAISE: DISEÑO

Aleatorizadosn= 1,715

Placebon = 611

599 (98%)611 (100%)

2.5mg x 2n = 317

315 (99%)317(100%)

10mg x 1n = 318

315(99%)318(100%)

2.5mg x 2n = 248

244(98%)248(100%)

20mg x1n = 221

218(99%)221(100%)

Circulation. 2009;119:2877-2885

APPRAISE: DISEÑO

SITH severo/HCNR SITH Severo TIMI Severo/Leve TIMI Severo0%

2%

4%

6%

8%

10%

3.0%

0.8% 0.8%0.3%

5.7%

1.6%1.0%

0.0%

7.9%

1.9%1.3% 1.0%

Placebo, n=599

Apixaban 2.5 mg x 2, n=315

Apixaban 10 mg x 1, n=315

HEMORRAGIA ESCALAS TIMI Y DE LA SITH

Circulation. 2009;119:2877-2885

APPRAISE: RESULTADOS

General Clopidogrel Sin Clopidogrel0%

2%

4%

6%

8%

10%

3.0% 3.1%2.7%

5.7%

7.0%

2.4%

7.9%

9.1%

4.1%

PlaceboApixaban 2.5 mg x 2Apixaban 10 mg x1

HEM

ORR

AGIA

SEV

ERA

SEG

ÚN IS

TH

HEMORRAGIA SEGUN USO DE CLOPIDOGREL

N 599 315 315 453 230 241 146 85 74

Circulation. 2009;119:2877-2885


Muerte CV, IAM, IRS, EVC MUERTE CV,IAM,EVC MUERTE CV0%

2%

4%

6%

8%

10%

8.7%

5.2%

1.8%

7.6%

5.4%

3.5%

6.0%

3.1%

1.3%

Placebo, n=611

Apixaban 2.5 mgx2 , n=317

Apixaban 10 mg x1, n=318

DESENLACES ISQUÉMICOS

Circulation. 2009;119:2877-2885


General Clopidogrel Sin Clopidogrel0%

4%

8%

12%

16%

8.7%

6.5%

15.4%

7.6%

5.6%

12.9%

6.0%4.9%

9.3%

PlaceboApixaban 2.5 mg x 2Apixaban 10 mg x 1

MU

ERTE

CV,

IAM

, EVC

EVENTOS ISQUEMICOS SEGUN USO DE CLOPIDOGREL

N 611 317 318 462 232 243 149 85 75


Circulation. 2009;119:2877-2885

EFECTOS ADVERSOSPlacebo Apixaban

2.5 x 2 10 x1 10 x 2* 20 x 1*

N 611 317 318 244 218

Cualquier Efecto adverso 74.1 73.0 77.1 64.8 60.1

EA Serios 20.9 23.2 22.9 22.5 16.5

Suspensión por EA 8.3 8.3 9.2 9.4 8.7

Enzimas Hepáticas

ALT/AST >3 x VSN, % 3.4 0.3 1.3 0.9 0.5

ALT/AST >5 x VSN, % 0.5 0.0 0.3 0.9 0.5

ALT/AST >10 x VSN, %0.0 0.0 0.3 0.9 0.0

*Incluyen pacientes aleatorizados que recibieron tratamiento hasta octubre de 2007 cuando los brazos del estudio en color rojo fueron suspendidos.

Circulation. 2009;119:2877-2885


Prop

orció

n co

n Sa

ngra

do S

ever

oIS

TH

Placebo

Apixaban 2.5mg x 2

Apixaban 10mg x 1

Semanas posteriores a Aleatorización.

Apixaban 10mg x 1

Placebo

Apixaban 2.5mg x 2

Curvas de Kaplan-Meyer para el punto 1° Compuesto. RM Apixaban 2.5mg x2 = 1.78[IC 95% 0.98-.48] p= 0-09

RM Apixaban 10mg x1= 2.45[IC 95% 1.31-4.61] p= 0.005

Circulation. 2009;119:2877-2885


Semanas posteriores a Aleatorización.

Placebo

Apixaban 2.5mg x 2

Apixaban 10mg x 1

Apixaban 10mg x 1

Placebo

Apixaban 2.5mg x 2

Prop

orció

n co

n M

uerte

CV,

IAM

, Isq

uem

iaRe

curre

nte

seve

ra, E

VC Is

quém

ico

Curvas de Kaplan-Meyer para el punto 1° de Eficacia RM Apixaban 2.5mg x2 = 0.73[IC 95% 0.44-1.19] p= 0.21RM Apixaban 10mg x1 = 0.61 [IC 95% 0.34-1.04] p= 0.07

Circulation. 2009;119:2877-2885


• Sangrado Dosis dependiente / Terapia Dual

• El balance riesgo beneficio en relación al uso de antiplaquetarios

• Sin asociación, perfil efectivo antisquémico.

• La dosis diaria de 10mg atractiva para estudios ulteriores

APPRAISE: CONCLUSIONES

The lancet Vol 375 Marzo 6, 2010Circulation. 2009;119:2877-2885

AVERROES ABRIL 2010

INHIBIDORES DIRECTOS DE TROMBINA

Dabigatran (Pradaxa)

Argatroban

Eriksson et al. J Thromb Haemost 2007

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIaFactor

tisular

Factor IIa(thrombin)

Dabigatran

II

×

INHIBIDORES DIRECTOS DE TROMBINA

Dabigatran

Dabigatran Etexilato, profármaco, rápidamente convertido a dabigatran (metabolito activo).

6.5% biodisponibilidad, 80% excretado en riñón.

Vida Media de 12-17 hrs.

Estudios fase 2 identificaron que las dosis de 110 mg x 2 and 150 mg x2 son viables y seguras.

Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3: 103–111

DABIGATRAN: RE-LY

Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael Ezekowitz NEJM 361;12 Septiembre17, 2009

ECA insigne de su tipo

24 meses de Seguimiento

Dabigatran vs Warfarina en FA

Atrial Fibrillation and Stroke

• Fibrilación auricular es responsable de 1/6 parte de los EVC.

• Warfarina reduce el riesgo de EVC en FA un 64%– Incremento del riesgo de Hemorragias severas– Utilización compleja.

• Sólo 50% de los pacientes son elegibles para usar Warfarina.

• Tratamientos alternativos.


Curso del Ensayo Clínico

Diciembre 2005- Marzo 2009.

Seguimiento 2.0 años.

99.9% completaron seguimiento.

Promedio de cumplimiento de tratamiento = 64% (pacientes con Warfarina)


RE-LY: ECA No-Inferioridad

Fibrilación auricular≥1 Factor de Riesgo (CHADS>=2)Sin contraindicación.951 centros en 44 países

R

Warfarinajustada(INR 2.0-3.0)N= 6,000

Dabigatran Etexilato110 mg x 2N= 6,000

Dabigatran Etexilato150 mg x 2N=6,000

Asignación al Azar

Abierto Cegado


Características Basales

Característica Dabigatran 110 mg

Dabigatran 150 mg

Warfarina

Asignados al azar 6015 6076 6022

Edad promedio (años)

71.4 71.5 71.6

Hombres (%) 64.3 63.2 63.3

CHADS2 score (promedio) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%)

2.1

32.634.732.7

2.2

32.235.232.6

2.1

30.937.032.1

EVC previo/AIT (%) 19.9 20.3 19.8

IAM Previo (%) 16.8 16.9 16.1

ICC (%) 32.2 31.8 31.9

ASA basal(%) 40.0 38.7 40.6

Warfarin Naïve (%) 49.9 49.8 51.4


EVC o Embolismo sistémico

0.50 0.75 1.00 1.25 1.50

Dabigatran 110 vs. Warfarina

Dabigatran 150 vs. Warfarina

No-inferioridadValor de P

<0.001

<0.001

SuperioridadValor de P

0.34

<0.001

Margen = 1.46

RM (95% ICWarfarinaDabigatran


EVC Isquémico

D 110 mg vs. Warfarina

D 150 mg vs. Warfarina

RR =1.1195% CI = 0.89-1.40P = 0.35

RR = 0.7695% CI = 0.60-0.98P = 0.03

Años de seguimiento

Tasa

s d

e R

ies

go

Acu

mu

lad

o

0.0

0.02

0.04

0.06

0.08

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatran110

Dabigatran150

Warfarina


EVC HemorrágicoD 110 mg vs.

WarfarinaD 150 mg vs.

Warfarina

RR = 0.3195% CI =0.17-0.56P <0.001

RR =0.2695% CI =0.14-0.49P <0.001

Años de Seguimiento

Tasa

s d

e R

iesg

o A

cum

ula

do

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatran110

Dabigatran150

Warfarina


Hemorragia

D 110mg

D 150mg

warfarin D 110mg vs. Warfarin

D 150mg vs. Warfarin

Annualrate

Annualrate

Annualrate

RR95% CI

pRR

95% CIp

Total 14.6% 16.4% 18.2%0.78

0.74-0.83<0.001

0.910.86-0.97

0.002

Severo 2.7 % 3.1 % 3.4 %0.80

0.69-0.930.003

0.930.81-1.07

0.31

Riesgo para la vida 1.2 % 1.5 % 1.8 %

0.680.55-0.83

<0.0010.81

0.66-0.990.04

Gastro-intestinalSevero

1.1 % 1.5 % 1.0 %1.10

0.86-1.410.43

1.501.19-1.89

<0.001


Dabigatran 150 mg vs. 110 mg

Dabigatran 110mg

Dabigatran 150mg

D 150mg vs. D 110 mg

No.tasa/año

No.Tasa/año

Riesgo relativo95% IC

p

EVC o embolismo sistémico

1.5% 1.1 %0.73

0.58-0.910.005

EVC Hemorrágico 0.1% 0.1 %0.85

0.39-1.830.67

Hemorragia severa 2.7 % 3.1 %1.16

1.00-1.340.05

Beneficio clínico neto

7.1 % 6.9 %0.98

0.89-1.080.66

*Beneficio Clínico neto: Eventos vasculares, muerte y hemorragia severa


Años de seguimiento

Rie

sg

o a

cum

ula

tivo

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatran110

Dabigatran150

Warfarina

ALT o AST >3x VSN


Suspensión permanente

Años de Seguimiento

Tasa

s d

e s

usp

en

sio

n

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatran110

Dabigatran150

Warfarina

Conclusiones

150mg x 2 de dabigatran redujo significativamente la tasa de EVC con riesgo de hemorragia severa similar a Warfarina.

110mg tiene una tasa de EVC similar a warfarina pero con menor riesgo de hemorragia severa.

Ambas dosis reducen significativamente el riesgo de hemorragia severa o que comprometa la vida.

Menor elevación de Enzimas hepáticas comparado contra Warfarina.


• Se estudiaron dosis de 150 y 220 mg 1 vez al día en los tres estudios.

ATR: Artroplastía total de rodilla / / / ATC: Artroplastia total de Cadera

Eriksson et al. Blood 2006; Friedman et al. J Thromb Haemost 2007; Eriksson et al. J Thromb Haemost 2007

Estudio Tipo de cirugía

Comparando: No. Pacientes

Tiempo de inicio de Rx

Duración de tratamiento

RE-MODEL ATR Enoxaparina 40 mg x 1, tarde previa a la Cx.

2,010 1–4 hrs post-Cx 6–10 d

RE-MOBILIZE

ATR Enoxaparina 30 mg x2 iniciando 12–24 hrs post-Cx

2,615 6–12 hrs post-Cx 12–15 d

RE-NOVATE ATC Enoxaparina 40 mg x1, iniciando tarde precia a la Cx.

3,494 1–4 hrs post-Cx 28–35 d

Dabigatran: Diseño Estudios Fase III

DABIGATRAN COMO TROMBOPROFILAXIS EN CIRUGIA ORTOPEDIA MAYOR: RESULTADOS.

Enoxaparina Dabigatran (150 mg)

Dabigatran (220 mg)

TVP, TEP mortalidad (todas) (%)

RE-NOVATE 6.7 8.6 p<0.0001*

6.0p<0.0001*

RE-MOBILIZE 25.3 33.7p=0.0009†

31.1p=0.02†

RE-MODEL 37.7 40.5p=0.0005*

36.4p=0.0345*

Hemorragia Severa (%)

RE-NOVATE 1.6 1.3 2.0

RE-MOBILIZE 1.4 0.6 0.6

RE-MODEL 1.3 1.3 1.5

*No inferioridad vs Enoxaparina; †inferior a Enoxaparina

Eriksson et al. Blood 2006; Friedman et al. J Thromb Haemost 2007; Eriksson et al. J Thromb Haemost 2007

DABIGATRAN: RE-COVER

DABIGATRAN: ESTUDIOS FASE III

• RE-LY (Prevención EVC en Fibrilación Auricular)

• Planned enrolment 15,000 patients

• Dabigatran 110 and 150 mg bid compared with warfarin

• Treatment duration up to 3 years

• RE-SOLVE, RE-COVER and RE-MEDY

• Estudios en curso: Tromboprofilaxis en Enfermos críticamente enfermos, SICA, tratamiento de TEP y TVP.

FINAL• These are exciting times. After 50 years without the development of new oral

anticoagulant drugs, we now have 2 new drugs that selectively inhibit either factor Xa or thrombin, with many more in the pipeline. These drugs should allow better treatment of venous thrombosis.

seminario nuevos anticoagulantes version final

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