seminario sobre organofosforados 3
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OrganofosforadosLos organofosforados son
un grupo de químicos usados como plaguicidas artificiales aplicados para controlar las poblaciones plagas de insectos
Son Inhibidores reversibles, cuya función es la de actuar como inhibidores competitivos y no competitivos reversibles de los sitios de unión de la colinesterasa y son los que tienen las mayores ventajas terapéuticas.
Si la colinesterasa no es inhibida, entonces la acetilcolina no se destruye y se aumenta la duración y el efecto del neurotransmisor
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Organofosforados
Son ésteres del ácido fosfórico
Liposolubles
La mayoría tiene baja presión de vapor
Se hidrolizan fácilmente en medio alcalino
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CARACTERISTICASEmpleo: insecticidas, acaricidas,
nematicidas y fungicidas Se hidrolizan en medio alcalino,
algunos también en medio ácido.Son sólidos cristalinos o líquidos
traslúcidos de color amarillo parduzco
Muchos poseen olor desagradable
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Formula Química General
C - fosfonato,X N - fosforoamido,S - fosfotiolatoSegún sustituyentes R1 o R2:Alcanos: Malatión, DimetoatoAlquenos: DiclorvosAromáticos: Paratión, DiazinónPirofosfatos: TEPP
Clasificación 4 categorias de acuerdo con el carácter del grupo X:I (X contiene un nitrógeno cuaternario)II (X es flúor)III (X es un grupo CN, OCN, SCN u otro halogenadoque no sea flúor)IV (X es otra molécula). Pesticidas
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Mecanismo de Acción1) Inhibición de la enzima CE,
produciendo una sobreestimulación colinérgica, que será la que dominará el cuadro.
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Mecanismo de AcciónLos COF pueden producir cuatro
tipos de efectos tóxicos:
2) Acción tóxica directa sobre distintos parénquimas, al igual que cualquier otro tóxico.
3) Disfunción de la placa neuromuscular postsináptica, dando lugar al llamado "síndrome intermedio".
4) Inhibición de la enzima esterasa neurotóxica (ENT), produciendo una neuropatía retardada (NR).
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AcetilcolinaLa acetilcolina actúa
como neurotransmisor de todas las fibras autonómicas preganglionares, de todas las fibras parasimpáticas postganglionares y de algunas fibras simpáticas postganglionares; además es un neurotransmisor de la placa motora y de sinapsis interneuronal del SNC.
La enzima CE liberada desde las terminaciones nerviosas hidroliza la acelticolina a dos fragmentos inactivos, colina y ácido acético.
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ColinesterasaLa CE tiene un centro activo con dos sitios
reactivos principales: un sitio aniónico (por el que se une a la acetilcolina), y un sitio esterásico ( al que se une los Organofosforados). Hay dos tipos de CE : CE eritrocitaria (CEE) o verdadera ( presente en eritrocitos y en tejido nervioso) y CE sérica (CES)
Tras la exposición a un COF éste o sus metabolitos se unen mediante su radical fosfórico al lugar esterásico de la CE, produciendo una inactivación de la misma, con la consiguiente sobreestimulación colinérgica. Tanto la CEEritrocitaria como la CESérica son inhibidos por los COF
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VÍAS DE ABSORCIÓN
DIGESTIVA RESPIRATORIA CUTÁNEA
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VÍAS DE ELIMINACIÓN
ORINA HECES AIRE EXPIRADO
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MECANISMOS DE ACCIÓN DE ORGANOFOSFORADOS
LA INHIBICIÓN DE LAS COLINESTERASAS, CON LA CONSIGUIENTE ACUMULACIÓN DE ACETILCOLINA ES EL MECANISMO FUNDAMENTAL PERO NO EL ÚNICO.
SÍNDROMES COLINÉRGICOS
INTOXICACIÓN AGUDA:
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MECANISMOS DE ACCIÓN DE ORGANOFOSFORADOS
SÍNDROMES COLINÉRGICOS
INTOXICACIÓN AGUDA:
LA ACCIÓN LA EJERCEN SOBRE:
Colinesterasa verdadera (presente en S.N.C., placa neuromuscular, ganglios autónomos y glóbulos rojos)
Butirilcolinesterasa o pseudo-colinesterasa (presente en S.N.C., páncreas, hígado, plasma)
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MECANISMOS DE ACCIÓN DE ORGANOFOSFORADOS (CONT.)
SÍNDROME INTERMEDIO
Parece deberse a un deterioro pre y postsináptico de la transmisión neuro-muscular, motivado por prolongada inhibición de la acetilcolinesterasa en la placa motora
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MECANISMOS DE ACCIÓN DE ORGANOFOSFORADOS (CONT.)
NEUROPATÍA RETARDADA
EL MECANISMO PATOGÉNICO NO DEPENDE DE LA INHIBICIÓN DE LAS COLINESTERASAS
Fuente: Repetto M. & col. Toxicología Avanzada, Madrid: Ed. Díaz de Santos; 1995:580-581
LOS POSIBLES MECANISMOS SON:
La inhibición de una enzima axonal conocida como NTE, definida como esterasa neuropática
El incremento del Ca 2+ intracelular por alteración de la enzima calcio-calmomodulina-quinasa II
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INTOXICACIÓN AGUDA
Los efectos agudos aparecen inmediatamente o poco tiempo después de la exposición.Absorción dérmica los signos y síntomas se manifiestan a las 2-3 horas después de la exposición. Dependiendo de las circunstancias de la intoxicación.
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INTOXICACIÓN AGUDA
SÍNDROME MUSCARÍNICO
SÍNDROME NICOTÍNICO
SÍNDROME NEUROLÓGICO CENTRAL
TRIPLE CUADRO CLÍNICO DE BASE COLINÉRGICA
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CUADRO CLÍNICO DE LA INTOXICACIÓN AGUDA (ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS)
TRIPLE CUADRO CLÍNICO DE BASE COLINÉRGICA
Síndrome muscarínico, por estimulación parasimpática postganglionar
Síndrome nicotínico, por estimulación de la unión neuromuscular. El aumento de acetil colina en la placa neuromuscular conduce a la estimulación sostenida de los receptores nicotínicos post-sinápticos, que disminuye significativamente la relajación muscular.Síndrome neurológico central, con fase inicial de estimulación y fase secundaria de depresión
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EFECTOS MUSCARÍNICOS DE LOS INHIBIDORES DE LAS COLINESTERASAS
Miosis
Visión borrosaHiperemia conjuntivalDificultad de acomodación
CUADRO
CLÍNICO
HiperemiaRinorrea
Broncorrea
Cianosis
Disnea
Dolor torácico
Tos
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Vómito
Tenesmo
Diarrea
SialorreaIncontinencia de esfínterCólicos abdominales
BradicardiaBloqueo cardíacoHipotensión arterialMicción involuntaria
Diaforesis
EFECTOS MUSCARÍNICOS DE LOS INHIBIDORES DE LAS COLINESTERASAS
CUADRO
CLÍNICO
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EFECTOS NICOTÍNICOS DE LOS INHIBIDORES DE LAS COLINESTERASAS
TAQUICARDIA
SINAPSIS GANGLIONARES
CUADRO
CLÍNICO
CEFALEA
HIPERTENSIÓN TRANSITORIA
MAREO
PALIDEZ
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EFECTOS NICOTÍNICOS DE LOS INHIBIDORES DE LAS COLINESTERASAS
CUADRO
CLÍNICO
SISTEMA MÚSCULO ESQUELÉTICO(PLACA MOTORA)
CALAMBRES
PARÁLISIS FLÁCIDA
MIALGIAS
FASCICULACIONES
DEBILIDAD GENERALIZADA
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EFECTOS DE LOS INHIBIDORES DE LAS COLINESTERASAS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Ansiedad
Cefalea
Confusión
Babinski
Irritabilidad
Hiperreflexia
Ataxia
Somnolencia
Depresión de los centros respiratorioy circulatorio
Convulsiones
Coma
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INTOXICACIÓN CRONICA
SÍNDROME INTERMEDIO
NEUROPATÍA RETARDADA
LESIÓN NEUROPSICOPATOLÓGICA RETARDADA
La exposición a altas concentraciones o por un período prolongado.Persisten por varios meses.
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SÍNDROME INTERMEDIO
CARACTERÍSTICAS
Cuadro clínico desarrollado por el efecto neurotóxico resultante de exposición a organofosforados, que aparece posterior a los efectos agudos (más de 24 horas), pero mucho antes que la neuropatía retardada
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Está asociado con la exposición a algunos organofosforados como:
dimetoato
fentión
metamidofós
monocrotofós
SÍNDROME INTERMEDIO
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Proximales de las extremidades
Flexores del cuello
Respiratorios.
CUADRO CLÍNICO
Debilidad y parálisis de los nervios craneales
Debilidad de los músculos
SÍNDROME INTERMEDIO
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CARACTERÍSTICAS DE LA NEUROPATÍA RETARDADA POR ORGANOFOSFORADOS
Es una neuropatía (axonopatía) simétrica distal sensitivomotora
Se instaura días después de la exposición a algunos organofosforados
El tiempo de latencia varía entre 8 a 21 días
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ALGUNOS COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOS QUE PRODUCEN NEUROPATÍA RETARDADA
TRICLORFÓN
LEPTOFÓS
METAMIDOFÓS
MIPAFOX
TRICLORNAT
CLORPIRIFÓS
DIMETOATO
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CUADRO CLÍNICO DE LA NEUROPATÍA RETARDADA
Calambres
Sensación de quemadura y dolorpunzante simétrico en pantorrillas
Parestesias en miembros inferiores
Debilidad de músculos peroneos,con caída del pie
Disminución en las extremidadesinferiores de sensibilidad al tacto,al dolor y a la temperatura
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CUADRO CLÍNICO DE LA NEUROPATÍA RETARDADA (cont.)
Atrofia muscular
Pérdida de reflejo aquiliano
Parálisis
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Descenso de la actividad de la Acetilcolinesterasa eritrocitaria
Descenso de la actividad de la Pseudocolinesterasa plasmática
PRUEBAS DE LABORATORIO
DIAGNÓSTICO DE INTOXICACIÓN POR ORGANOFOSFORADOS
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Electrolitos GasometríaGlucosa ElectrocardiogramaCreatinina Rx de tóraxASAT y ALAT Hemograma(transaminasas)
Metabolitos en orina por cromatografía de gases
Otros estudios:
DIAGNÓSTICO DE INTOXICACIÓN POR ORGANOFOSFORADOS
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Síndrome convulsivo
Estado de coma hipo o hiperglicémico
Enfermedad diarreica aguda
Edema pulmonar agudo asociado a otras etiologías
Insuficiencia cardíaca congestiva
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Hiperreactividad bronquial
Cuadros neurosiquiátricos
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Intoxicaciones con otros agentestóxicos:
Fluoroacetato de sodio
Depresores del S.N.C
Hidrocarburos clorados
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TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO
Medidas de soporte de las funcionesRespiratorias y cardiovascular
Descontaminación
Eliminar la ropa contaminada
Lavar la piel conabundante agua y jabón
Lavar las mucosas con solución salina
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En caso de ingestión:
Administrar carbón activado
ADULTOS: 1 g/kgNIÑOS: 0,5 g/kg
Inducir la emésis
Lavado gástrico
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
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En intoxicaciones por organofosforados:
ATROPINA + REACTIVADOR DE LA COLINESTERASA
TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONESPOR ORGANOFOSFORADOS Y
CARBAMATOS
Antidototerapia
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ATROPINA
DOSIS: ADULTOS: 1-5 mg/dosisNIÑOS: 0,05 mg/kg/dosis
Cada 5-10 min, hasta atropinización
Después de lograda la atropinización, espaciar la dosis y mantener el tiempo que sea necesario
Vías de administración:
Intramuscular
Subcutánea
Intravenosa
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CONSIDERACIONES SOBRE LA ATROPINA
Antagoniza los efectos muscarínicosde la excesiva concentración deAcetilcolina
Cuando su efecto desaparece, puedehaber recrudecimiento de lossíntomas de intoxicación
Signos de atropinización:
rubor, sequedad de las mucosas,midriasis, taquicardia
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Signos de intoxicación por atropina:
No reactiva la enzima colinesterasa
No actúa contra los efectos nicotínicos ni del S.N.C.
Está contraindicada en pacientescianóticos
CONSIDERACIONES SOBRE LA ATROPINA
fiebre, agitación psicomotora ydelirio
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PRALIDOXIMA
REACTIVADORES DE LA COLINESTERASA
PROTOPAM, 2-PAM, CONTRATHION
DOSIS INICIAL:
ADULTOS: 1-2 gNIÑOS: 20 a 40 mg/kg I.V. en 30 a 60 minutos
CONTINUAR CON: Infusión I.V. de una soluciónal 1% (1 g en 100 ml de solución salina) yadministrar a la dosis de 200 a 500 mg/hora enadultos y 5-10 mg/kg/hora en niños
Pralidoxima
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Toxogonín
DOSIS
ADULTOS: 250 mg/dosis. Repetir a las 2 y 4 horas, si es necesario
NIÑOS: 4-8 mg/dosis única
EFECTOS ADVERSOS:
TAQUICARDIA MODERADAHIPERTENSIÓNPARESTESIA TRANSITORIARUBOR FACIALHEPATOTOXICIDAD
PRALIDOXIMA
REACTIVADORES DE LA COLINESTERASA
Obidoxima
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Tratamiento de las intoxicaciones por organofosforadosMantener una buena hidratacion
por vía oral o parenteralCorregir la acidosis con
bicarbonato de sodioTratar las convulsiones
DiazepamTratar la neumonitis química
producidapor hidrocarburos asociados a laformulación