senologie teil 1+2 - universitätsklinikum freiburg · geschätzt ca. 10-20 % der im screening...
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Senologie Teil 1+2
HauptvorlesungSommersemester 2011
Dr. T. Erbes, Dr. M. Földi, Dr. S. Mayer, Prof. Dr. E. Stickeler
Universitäts-Frauenklinik Freiburg
Gliederung der Vorlesung:
• Anatomie der Brustdrüse• Angeborene Störungen, Fehlbildungen• Mammadiagnostik• Gutartige Erkrankungen der Brust• Bösartige Erkrankungen: Das Mammakarzinom
EpidemiologieRisikofaktorenGrundlagen der Therapie(Systemtherapie im Detail: Vorlesung Prof. Stickeler)
Erkrankungen der weiblichen Brust
Anatomie und Physiologie der Brustdrüse
Brustdrüse besteht aus 15-20 Lappenjeder Lappen besteht aus 10-15 Läppchen (Lobuli)+ hat einen einzelnen Milchgang (Ductus lactiferus)allseits in Fettgewebe eingebettetFixation an der Thoraxwand / im Fettgewebe durch bindegwebigeAufhängebänder (Coopersche Lig.)
Morphologische Funktionseinheit:Terminale duktulo-lobuläre Einheit
(TDLE)
Aufbau eines Lobulus
Setzt sich aus Sekretionszellen,einem Lumen und Myoepithelzellen, die Milch aus dem Lobulus pressen, zusammen.Alle Zellen haben sich azinös
(beerenartig) um das Lumengruppiert.Das Lumen hat einen
Ausführungsgang, den Terminal ductus. Dieser mündet in den Ductuslactifer.
Gefäßversorgung der Brustdrüse
3 BereicheMedial durch die Rr.perforantes aus der A. thoracicainternaLateral und kranial aus der A.thoracica lateralis und der A. thoracoacromialis aus der A. axillarisAn der Basis aus Ästen der Interkostalarterien
Lymphgefäße der Brustdrüse
Entlang der Blutgefäße und vor allem lateral zur AxillaDer mediale Bereich wird zu den Mammaria-interna-Gefäßen drainiert
Anatomie und Physiologie der Brustdrüse
Lymphabfluß:Drainage überwiegend in axilläre LN
Level I
Level II
(Level III)
Die Brust in den Lebensphasen der Frau...1. Embryonalmonat:Streifenförmige Verdickung der Epidermis = Milchleiste.Erstreckt sich von der oberen bis zur unteren Extremität.2. Embryonalmonat:Milchleiste bildet sich bis auf einen kleinen Teil in der Brustregion wieder zurück.5. Fetalmonat:Einwachsen der Milchleiste in das darunterliegendeMesenchym mit Ausbildung von 16-24 Aussprossungen, die jeweils Knospen erzeugen und am Ende der Fetalzeit kanalisiert werden..
Entwicklung und Ausreifung der Brustdrüse
Pränatal
Die Brust in den Lebensphasen der Frau...
Juvenil
Geburt:Eversion zur Brustwarze durch Proliferation desMesenchyms
Ruhephase: Tanner I (keine fühlbare Brustdrüse, der Warzenhof folgt den Hautkonturen der umgebenden Brust.)
Entwicklung und Ausreifung der Brustdrüse
Geburt
Tanner II:Die Brustknospe entwickelt sich, Brustdrüsengewebe beginnt tastbar zu werden; der Warzenhof ist leicht vergrößert. Tanner III:Die Brust beginnt sich zu wölben, das Drüsengewebe ist größer als die Grenzen des Warzenhofes. Dieser vergrößert sich weiter, bleibt aber in einer Ebene mit dem umgebenden Gewebe. Tanner IV: Brustgröße und Erhebung nehmen zu, die Brustwarze und der Warzenhof heben sich von der Brustkontur ab. Tanner V:Die Brust erreicht ihre Endgröße, der Warzenhof bildet wieder eine Ebene mit der Brustkontur, aus der nur die Brustwarze hervorsteht
Anatomie und Physiologie der Brustdrüse
Pubertät
Anatomie und Physiologie der Brustdrüse
Geschlechtsreife, Nullipara
Zyklische Veränderungen der Brust:Erweiterung der Acini, erhöhte Wasserretention, Größenzunahme und Brustspannen in der 2. Zyklushälfte
Anatomie und Physiologie der Brustdrüse
Funktionelle Ausreifung der Brustdrüse:Schwangerschaft und Stillzeit
Erst durch Eintritt einer Schwangerschaft wird die Brustdrüse zum funktionstüchtigen Organ umgebaut
1. Trimenon: ÖstrogenAussprossen, Verzweigung und Kanalisation der Milchgänge2. Trimenon: ProgesteronAuskleidung der Alveolen mit einschichtigem, kubischem Epithel;Größenzunahme des Organs3. Trimenon, peripartal, Stillzeit: Prolaktin, OxytocinProlaktin: MilchbildungOxytocin: stimuliert Myoepithel zur Kontraktion (Milchtransport)
Anatomie und Physiologie der Brustdrüse
Menopause, Klimakterium
Zunehmende Atrophie:Involution = fettige / bindegewebige Degeneration des Drüsengewebes („Abnahme der Brustdichte“)
Beispiel:Mikromastie
Beispiel:Makromastie
Gutartige Brusterkrankungen
• Entzündliche Brusterkrankungen• Gutartige Tumore • Mastodynie• Zysten• (Fibrozystische Mastopathie)
Entzündliche Brusterkrankungen
Mastitis puerperalis = In Zusammenhang mit Stillen
• Häufigste entzündliche Brusterkrankung• > 90% Staph. aureus• Kindlicher Mundraum -Rhagaden Warzenhof -kanalikuläre und/oder intersitielle Ausbreitung• Rötung, Schwellung, Dolenz, ggf. Fieber• Komplikation: Abszeß
Therapie:• Entleerung der Brust und Hemmung der Laktation
(Dopaminagonisten; Bromocriptin)• Bei Fieber: Antibiotika (z.B. Cephalosporin)• Physikalisch: Ruhigstellen (Hochbinden) und Kühlen der Brust• Bei beginnender Abszedierung: Wärme, Einschmelzung fördern• Abszeß: Punktion; ggf. operative Spaltung
Entzündliche Brusterkrankungen
Mastitis puerperalis = In Zusammenhang mit Stillen
Entzündliche Brusterkrankungen
Mastitis non-puerperalis = Nicht in Zusammenhang mit Stillen
SeltenÜberwiegend AnaerobierRisikofaktor RauchenTherapie: Antibiose
Cave: Ausschluß maligner Prozeß (inflammatorisches Mamma-CA)- wenn keine Besserung auf Antibiose, Bildgebung und großzügig Punchbiopsie
Gutartige Tumore
Am häufigsten: FibroadenomAltersgipfel um 30 JahreMultiples Auftreten möglichDerber, gut verschieblicher Tumor, verdrängendes WachstumNach histologischer Sicherung klinische Verlaufskontrollen möglich
Therapie: ExzisionIndikationen:
SymptomeGrößenwachstumAtypien in der StanzbiopsieWunsch der Patientin
Beispiel:Fibroadenom
Mastodynie
= Brustschmerzen• Uni- oder bilateral• Häufig zyklisch: Brustspannen prämenstruell• Ggf. im Rahmen hormoneller Dysregulation (relativer
Östrogenüberschuß)•Ggf. bei Fibrozystischer Mastopathie•Ggf. bei Makromastie
Maßnahmen:Ausschluß Organpathologie (z.B. Entzündung, Zyste, Tumor)Ausschluß internistischer/orthopädischer (Tietze-Syndrom)/ neurologischer/Psychosomatischer UrsachenGestagen-haltiges GelGgf. Ausgleich von Hormonschwankungen („Pille“)
Fibrozystische Mastopathie
• Zystisch-fibrosierende Umbauprozesse des Drüsenparenchyms• Bindegewebsvermehrung: Fibrose• Duktektasien, Zysten• Kein Krankheitswert, „Normvariante“• Zystenpunktion bei Beschwerden oder bei neu aufgetretenen
Zysten in der Postmenopause• Häufigste gutartige Veränderung der Brust
Proliferative epitheliale Hyperplasie:Duktal/LobulärMit Atypien: gesteigertes Mamma-Ca Risiko (x5)Atypische duktale Hyperplasie: OP-IndikationEngmaschige Vorsorge mit jährlicher Mammographie
Früherkennung
Mammadiagnostik
Methoden:• Selbstuntersuchung der Brust• Ärztliche Brustuntersuchung• Goldstandard Mammographie• Mammasonographie• MR-Mammographie• Gewebeproben
Abklärung bei Beschwerden
und/oder BefundenBrustkrebs-Früherkennung Screening
Bedeutung der Früherkennung
• Höhere Überlebenschancen • Mehr brusterhaltenden Operationen• Günstigere kosmetische Resultate• Weniger medikamentöse Therapien nach der Op• Geringere Behandlungskosten
Methoden der Früherkennung:Selbstuntersuchung
Wer? Alle Frauen > 20 Jahre
Wann? 1x pro MonatMöglichst immer am selben Tag:- 1 Woche nach Beginn der Periode
- Nach Ausbleiben der Periode am jeweils gleichen Tag im Monat
Methoden der Früherkennung:Selbstuntersuchung
1. Betrachten Sie beide Brüste im Stehen vor einem Spiegel
Wie?
2. Tasten Sie Ihre rechte Brust mit der linken Hand und umgekehrt (vordere Abschnitte der mittleren 3 Finger)- im Stehen (Arme erst hängend, dann
über den Kopf gehoben)- im Liegen
3. Tasten Sie beide Achselhöhlen
Methoden der Früherkennung:Selbstuntersuchung
• Neu aufgetretene Formveränderungen
• Neu aufgetretene Hautveränderungen
Betrachten Sie beide Brüste im Stehen vor einem Spiegel
→ Hauteinziehung ?→ Rötung ?→ Veränderungen der Brustwarze ?
Methoden der Früherkennung:SelbstuntersuchungTasten Sie beide Brüste systematisch ab
Jeweils 3 „10 Cent-Stück“ große Kreisbewegungen (leichter, mittlerer, starker Druck)Konzentrische Kreise, Mäander („Rasenmäher“)Begrenzungen:Oben: SchlüsselbeinUnten: UmschlagfalteMitte: BrustbeinAußen: Mitte Achselhöhle
Methoden der Früherkennung:Selbstuntersuchung
Achten Sie dabei auf:
• Verhärtungen („Knoten“)• Verschieblichkeit
- gegen den Brustkorb- gegen die Haut
• Brustwarze: entleert sich auf Druck Flüssigkeit (klar? milchig? blutig?)
Methoden der Früherkennung:Selbstuntersuchung
• Am Besten bei hängenden Armen
• Achten auf:Verhärtungen, Knoten(vergrößerte Lymphknoten)
Tasten Sie bei Achselhöhlen systematisch ab
Methoden der Früherkennung:Selbstuntersuchung
Methoden der Früherkennung:Vorsorgeuntersuchungen
Jährliche Krebsfrüherkennungs-untersuchungen
Kassenleistung (bzgl. Brustkrebs; ab 30J.) • Ärztliche Brustuntersuchung• Mammographie bei Auffälligkeiten
Die ärztliche Brustuntersuchung
• trägt 50-70% zu dem Wert einer kombiniertenklinischen Brust- und Mammographieunter-suchung bei
• Zahl der entdeckten Mammakarzinome in Kombination mit Mammographie um 5-20%
MammographieDerzeit die einzige als wirksam anerkannte Methodefür die Erkennung von Brustkrebsvorstufen und früherTumorstadienSenkung der Brustkrebssterblichkeit ist wissenschaftlich belegt, optimal zwischen 50. und 70. Lebensjahr
Individueller Nutzen der Mammographieüberwiegt ab dem 40. Lebensjahr die Risiken der Strahlenbelastung
Mammographie
Deutsches Mammographie-Screening (Reihenuntersuchung)
• 10 Mio. teilnahmeberechtigte Frauen zwischen 50. und 70. Lebensjahr
• Schriftliche Einladung / Befundzustellung per Post
• Befundung immer durch 2 Ärzte
• Keine klinische Untersuchung, kein Gespräch
• Programmverantwortlicher Arzt (PVA) entscheidet über weiteres Vorgehen
Mammographie-ScreeningNachteile
• Falsch-positive Diagnosen („falscher Alarm“), unnötige Gewebsproben
• „Überdiagnosen“ („Brustkrebs hätte unentdeckt nicht zum Tod geführt“)
Geschätzt ca. 10-20 % der im Screening entdeckten Mammakarzinome, v.a. langsam wachsende Karzinome älterer Frauen und Karzinom-Vorstufen, die nie zum „echten“ Krebs geworden wären
• Übertherapie• Verängstigung / Verunsicherung
Brusterhaltende Operation in Abhängigkeit von der
TumorgrößeZeitraum < 2 cm
%> 2 cm
%Alle%
Bis 1987 20 5 10
Bis 1993 56 26 42
Seit 2002 84 56 73
Fazit: Je kleiner der Tumor, umso höher die Rate an brusterhaltenden Operationen
Brustkrebs-DiagnostikWie wird ein auffälliger Tastbefund oder eine auffälligeVorsorge-Mammographie weiter abgeklärt?
Auffälliger Befund:Ist es Brustkrebs ???
Sich „ein Bild machen“:Die Bildgebung
Die Gewissheit:Gewebeprobe (Biopsie)
Diagnostik:Mammographie
Röntgenuntersuchung der BrustGoldstandard zur Abklärung von Brustveränderungen
•1. Zyklushälfte•Aufnahmen in mind. 2 Ebenen•Veränderungen im Millimeterbereich•Mikrokalk (nicht tastbar!)•Strahlenbelastung: 0,5mSv („Natürliche Strahlung“: ca. 4 mSv/Jahr)
Diagnostik:Brust-Ultraschall
Wichtige ergänzende Brustuntersuchung
Abbildung von Strukturen mit Hilfe von Schallwellen
•Unterscheidung: Knoten oder Zyste•Beliebig wiederholbar, keine Strahlenbelastung•Gesteuerte Gewebegewinnung(Biopsien)•Untersuchung der Achselhöhle, ggf. Lymphknotenpunktion
Ultraschall
UltraschallAls alleinige Screening-Methode ungeeignet
Zusatzuntersuchung zur Abklärung unklarer Befunde
Bei Frauen < 40. Lebensjahr und Brustbeschwerden ist dieUltraschalluntersuchung die Methode der 1. Wahl
Kernspintomographie (mit Kontrastmittel)
Ergänzende Methode bei
unklaren mammographischen BefundenBefunddiskrepanz (Tastuntersuchung / Mammographie)hohem Ausgangsrisiko (Genetik, Familie)bestimmten Wachstumsformen (lobuläres Karzinom)
Kernspintomographie (mit Kontrastmittel)
Keine StrahlenbelastungHöhere Kosten
Diagnostik:Kernspin-Tomographie
• Untersuchung von Geweben mit Hilfe von Magnetfeldern
• Kontrastmittel-Aufnahme und Kinetik• Kein Routine-Verfahren• Einsatz nur bei bestimmten Fragestellungen*• Problem: oft „falsch positiv“( Sensitivität 95%,
Spezifität ca.30%)
*GKV: 1) Z.n. BEO oder Rekonstruktion, Rezidivausschluß durch kein anderes diagnostisches Verfahren möglich; 2) CUP-Syndrom: pos. axilläre LN ohne Befund in der Brust, Primärtumorsuche
Die Diagnose stellt immer der Pathologe!!!
Diagnostik:Gewebeproben
• Minimal invasiv: - Feinnadelpunktion- Gewebestanzen
• Offene Biopsie: Operation in Vollnarkose, meist nach Markierung des auffälligen Bezirkes (Drahtmarkierung)
Möglichkeiten der Gewebegewinnung:
Diagnostik:Zytologie
Ultraschall-gesteuerteFeinnadelpunktion Zyste
Fibroadenom
Stellenwert:Lymphknotendiagnostik!!
Diagnostik:Gewebeproben
Stanzbiopsie:
• Ultraschall-gesteuert• Mammographie-gesteuert
(Stereotaktische Vakuumbiopsie)
• MRT-gesteuert
Diagnostik:Gewebeproben
„Offene“ Brustbiopsie
z.B.:Auffälliger
Mikrokalk in der Mammographie; Stereotaxie nicht durchführbar
Das Mammakarzinom
Brustkrebshäufigkeit
• Jede 10. Frau betroffen • Ca. 58.000 Neuerkrankungen / Jahr in Deutschland• Altersgipfel: 50 – 70. Lebensjahr• Auftreten u.a. abhängig von Risikofaktoren
– Genetik (familiäre Belastung)– Fettleibigkeit / keine körperliche Aktivität– Hormontherapie
Brustkrebs: eine häufige Erkrankung
• Häufigste Krebserkrankung der Frau: ca. 50.000 Neuerkrankungen/Jahr (Deutschland)
• Ca. jede 9. Frau erkrankt an Brustkrebs
• Häufigste Todesursache bei Frauen zwischen 35-55 Jahren:1 von 28 Frauen stirbt an Brustkrebs
Prostata
Prozentualer Anteil an der geschätzten Zahl der Krebsneuerkrankungen in Deutschland (KID 2002)Männer n–218.250, Frauen n–206.000
20,322,316,314,98,65,14,73,62,82,82,72,52,01,7
26,817,46,15,54,84,03,73,53,23,23,13,02,3
25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25
FrauenMännerProstata
DarmLunge
Harnblase*Magen
NiereMundhöhle und Rachen
Non-Hogkin Lymphome
Bauchspeicheldrüse
LeukämienHoden
SpeiseröhreKehlkopf
SchilddrüseMorbus Hodgkin
BrustdrüseDarm
LungeGebärmutterkörper
Magen
BauchspeicheldrüseHarnblase*
Gebärmutterhals
Non-Hodgkin LymphomeNiere
LeukämienSchilddrüseMundhöhle und Rachen
Morbus HodgkinSpeiseröhreKehlkopf
M. Melanom der Haut
Eierstöcke
M. Melanom der Haut
*einschließlich bösartiger Neubildungen in situ und Neubildungen unsicheren Verhaltens
Brustkrebs: eine häufige Erkrankung
Anatomische Grundlagen: Die Brustdrüse
55% 15%
10% 5%
15%
Mammakarzinom: Histologische Subtypen
Ca. 80% aus duktalem Epithel: duktal-invasives Mamma-CACa. 10% aus lobulärem Epithel: invasiv-lobuläres Mamma-CARest: seltene Entitäten (tubulär, medullär, muzinös etc..)
Problem: Invasiv-lobuläre Tumore
Im Vergleich zum invasiv-duktalen CA:• Diffuseres Wachstumsmuster• Häufiger bilateral
Diagnostisch: schlechtere DarstellbarkeitTherapeutisch: schlechtere Abgrenzbarkeit
Erhöhte Rate an Nachresektionen
Brustkrebs - Risikofaktoren
Risiko: Alter !!
25 J. 1:20.00030 J. 1:252540 J. 1:21750 J. 1:5060 J. 1:2470 J. 1:1480 J. 1:10
• Alter > 50 Jahre• Erbliche Veranlagung (ca. 5%)• Langer Einfluss weiblicher Geschlechtshormone:
– Frühe erste Regelblutung (<12J.)– Spätes Ausbleiben Regelblutung (>55J.)– Hormonersatztherapie
• Keine Schwangerschaften, Späte Erstschwangerschaft• Nicht Stillen• Brustkrebs in der Vorgeschichte• „Zivilisatorische“ Einflüsse: Ernährung, Genußmittel,
Bewegungsmangel• Übergewicht, v.a. nach den Wechseljahren
Brustkrebs - Risikofaktoren
Hormonersatz-Therapie- Vorbeugende Wirkung -
Bei 1000 Frauen nach 10 Jahren Hormonersatz:7 Oberschenkelbrüche und 60 Herzinfarkte wenigerGünstige Wirkung auf :
Hitzewallungen und psycho-vegetative BeschwerdenReizblaseScheidentrockenheitHautproblemenGelenkbeschwerdenDickdarmkrebs um 30% reduziert
Aber:
Hormonersatz-Therapie- Krebsrisiko -
Bei 1000 Frauen nach 10 Jahren Hormoneinnahme:6 zusätzliche Brustkrebs-Erkrankungen
Überwiegend lokalisierte und weniger aggressive TumoreWegen besserer Überwachung mehr Karzinomen in frühem Stadium
Insgesamt weniger Todesfälle durch Brustkrebs
Hormonersatz-Therapie- Wer sollte sie bekommen? -
Nur bei Beschwerden
Individuelle Entscheidung
Aufklärung über Risiken
Genetisches Mamma-CA
• BRCA* 1 and BRCA 2 beteiligt an DNA Reparatur-Mechanismen, Tumorsupressorgene, Bindung am Rezeptor desÖstrogen mitantiprolifertiver Wirkung• in 95% autosomal dominant vererbte Keimbahnmutation• Bei Mutation: Lebenszeitrisiko Mamma-CA 80%• Risiko für kontralaterales Mamma-CA 3% / Jahr
Narod SA, Offit K, JCO 2005
*BRCA: Breast Cancer Related Antigen
Erhöhtes (erbliches) Risiko für Brustkrebs
Freiwillige (!) genetische Beratung und Testung (BRCA 1 / 2) wenn in der Familie
- mind. 2 Frauen und 1 vor dem 50. Lebensjahr - mind. 1 Frau < 50. Lebensjahr mit beidseitigem
Brustkrebs - mind. 3 Frauen- mind. 1 Frau < 35. Lebensjahr - mind. 1 Frau mit Brustkrebs und 1 Frau mit
Eierstockskrebs - mind. 1 Frau mit Brust- und Eierstockskrebs- mind. 2 Frauen mit Eierstockskrebs- mind. 1 Mann mit Brustkrebs und eine Frau mit Brust-
oder Eierstockskrebs
Kumulatives Risiko für BRCA 1 und 2 Gen-Mutationsträgerinnen
5% aller Mamma-CA werden autosomal vererbt
BRCA Mutation steigert Risiko für Mamma und/oder Ovarial-CA
BRCA1 BRCA2
BrCa OvCa BrCa OvCa
Up to the age of 40 21% 3% 17% 2%
Up to the age of 50 39% 21% 34% 4%
Up to the age of 60 58% 40% 48% 6%
Up to the age of 80 80-90% 60% 80% 30%The risk for developing a second cancer is appr. 40% at 10 years, dependent on age at first diagnosis and the targeted gene and is reduced for women who take tamoxifen or undergo adnexectomy
GenetischesMamma-CA:Primärprävention
Bilaterale Prophylaktische Mastektomie (BPM)
Studien: Risikoreduktion für Mamma-CA nach BPM > 98%
ABER:
• keine kontrolliert-randomisierten Daten zum Benefit
• Abweichende Definitionen von „Hoch-Risiko“
The Cochrane Database, 2006
Bilaterale Salpingo-Oophorectomy (BSO)
Narod SA et al, JCO 2005
• Kohortenstudien: Risikoreduktion von 50% in prämenopausalenBRCA1 and BRCA 2 Mutationsträgerinnen
Rebbeck TR et al, J Natl Cancer Inst, 1999Rebbeck TR et al, N engl J Med, 2002
• Risikoreduktion von 57%, wenn BSO < 40 Jahren
Voraussetzungen für BSO:• Abgeschlossene Familienplanung, und• Alter >35 oder 5 Jahre unter dem Alter der frühesten Mamma-CA Diagnose
in der Familie • nachgewiesene BRCA1- und/oder BRCA2-Genmutatation
Genetisches Mamma-CA:Primärprävention
Stadieneinteilung
pT0 kein Anhalt für PrimärtumorpTis Carcinoma in situ
Tis (DCIS) duktales...Tis (LCIS) lobuläres...Tis (Paget) M. Paget der Mamilleohne nachweisbaren Tumor
pT1 ≤ 2cmpT1 mic Mikroinvasion (≤ 0,1 cm Ausdehnung)pT1a < 0,1-0,5 cmpT1b < 0,5-1 cmpT1c < 1-2 cm
pT2 < 2-5cmpT3 > 5cmpT4 Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf die Brustwand/Haut
T4a: BrustwandT4: Hautödem/Ulzeration, Satellitenknoten der HautT4c: T4a und T4bT4d: inflammatorisches CA
Stadieneinteilung
N-Klassifikation: klinisch cN
Proliferative (präinvasive) Läsionen (WHO)
• Lobuläre Neoplasie (LN) (früheres CLIS / atyp. lobuläre Hyperplasie) =Risikomarker, aber keine obligate Präkanzerose!!
– Multizentrizität 45-85%, bilateral 30-70 %– Höheres Karzinomrisiko ipsi-und kontralateral
14 Jahre Nachbeobachtung: ipsilateral 14-23%, kontralateral 10-20% !
• Duktale Hyperplasie (ADH)– Gewöhnliche duktale Hyperplasie (UDH, u = usual) (Karzinomrisiko 1,5 x,
v.a. bei Risikofaktoren, z.B. junges Alter, familiäre Disposition)
– Atypische duktale Hyperplasie (ADH, potentielle Karzinom-Vorläuferläsion) Karzinomrisiko 4-5 x
DCIS
• DCIS = obligate Präkanzerose ! (nur ipsilateral)
• Unbehandeltes DCIS: Risiko für invasives Karzinom 30-50%
• Progressionsrisiko High-grade DCIS höher als Low-gradeDCIS
• Aktuell keine verlässlichen Progressions-Prädiktoren
DCIS
Faverly-Studie
• 70 % Multifokalität
• Tumorresiduen bei Resektionsrand > 1mm: 43% !!
• Diskontinuierliches Wachstum (> 10 mm) bei nur 8%
• Mikroskopischer Sicherheitsabstand 2- 5mm
Anatomische Grundlagen: Die Brustdrüse
Typische Befunde bei Brustkrebs
• Hauteinziehung• Knotige Verhärtung• Rötung• Blutiges Sekret aus der
Brustwarze• Ekzemartige Hautveränderung
Morbus Paget
Inflammatorisches Mammakarzinom
Axillärer
Lymphknoten
Stadieneinteilung
Ausbreitungsdiagnostik(Staging):
Röntgen-ThoraxLebersonographieSkelettszintigraphie
Senologie Teil 2
HauptvorlesungSommersemester 2011
Dr. T. Erbes, Dr. M. Földi, Dr.S.Mayer
Prof. Dr. E. Stickeler
Universitäts-Frauenklinik Freiburg
Behandlung
Allgemeine Behandlungsgrundsätze• Individuelle Entscheidung muss immer die
persönlichen Lebensumstände berücksichtigen
• Beachtung aktueller Leitlinien
• Prä- und postoperative Tumorkonferenz – Onkologie / Psychoonkologie– Strahlentherapie– Pathologie– Radiologie– Plastische Chirurgie
Modernes Therapiekonzept
• Operation (möglichst brusterhaltend)– Entfernung des Tumors– Entfernung des Wächter-Lymphknotens (Achselhöhle)
• Bestrahlung der Brust
• Medikamentöse Therapie mit möglichst wenig Nebenwirkungen– Antihormonell– Antikörper– Chemotherapie
Brustkrebs-Therapie5 Säulen der Primärtherapie
Operation BET/Mastektomie, AxillaRekonstruktion
Bestrahlung
Chemotherapie
Endokrine Therapie
Brust, Thoraxwand, LAW
Adjuvant, primär-systemisch
Tamoxifen, AI..
Immuntherapie Herceptin®, Avastin®.......
Lokaltherapie
Systemtherapie
Brustkrebs-Therapie5 Säulen der Primärtherapie
Operation BET/Mastektomie, AxillaRekonstruktion
Bestrahlung
Chemotherapie
Endokrine Therapie
Brust, Thoraxwand, LAW
Adjuvant, primär-systemisch
Tamoxifen, AI..
Immuntherapie Herceptin®, Avastin®.......
Therapie:Operation
Lymphknoten:Axilläres Staging, Sentinel‐Lymphonodektomie, Axilladissektion
• Brusterhaltende Operation (BEO)• Entfernung der Brust (Mastektomie, MRM)• MRM + Onkoplastische Rekonstruktion:
Wiederaufbau - primär = simultan- sekundär
Brust:
Die Patientin behält ihre eigene Brust, Körperbild und Symmetrie intakt
Psychologisches und kosmetisches Ergebnis
Dabei:Kein Unterschied in Rezidivrate und Gesamtüberleben,Voraussetzung: Nachbestrahlung!!!
Onkologische Sicherheit
Therapie Die Brusterhaltende Operation
Vorteil:
Exzision des Tumors „im Gesunden“
+
Lymphknoten+
Bestrahlung
LumpektomieSegment/QuadrantektomieIntramammäre Rekonstruktion
SLN,ggf. Axilladissektion
Brust, ggf. Lymphabfluß
Therapie Die Brusterhaltende Therapie (BET)
Wann ja: • Gute Relation: Tumorgröße/Brustgröße• Ausreichender Resektionsrand erzielbar • Wunsch der Patientin
Wann nein: • Vollständige Tumorentfernung (inkl. Resektionsrand) nicht erreichbar
• Multizentrisches Mammakarzinom• „Inflammatorisches Karzinom“• Ausgedehnte Lymphangiosis carc.• Ausgedehnte in-situ-Komponente
> 70% BEO
Therapie Die Brusterhaltende Operation
SLN, Axilla
Tumorexzision
Optimale Schnittführung:„Hautspaltlinien“
Therapie Die Brusterhaltende Operation
Invasives KarzinomOperative Therapie
• Tumorfreier Resektionsrand (R0, > 1mm)
• BET ist bezüglich der Überlebensraten der modifiziert radikalen Mastektomie gleichwertig
• Primäre / sekundäre Brustrekonstruktion bereits bei Primärtherapie ansprechen bzw. einplanen
Brusterhaltende Operation
Mamma‐CABeispiele aus dem Alltag………..
Typische Befunde bei Brustkrebs
Knotige Knotige VerhärtungVerhärtungRötungRötung
Therapie Mastektomie
Historisch:Operation nach Rotter-Halsted
Therapie Mastektomie
Mastektomie
Noch bei 20 – 30 % nötig !
Invasives KarzinomOperative Therapie
Indikation für Ablatio
• Diffuse Kalzifikationen vom malignen Typ• Multizentrizität• R1 trotz Nachresektion• Inflammatorisches Karzinom • Voraussichtlich ungünstige Kosmetik bei BET• Kontraindikation zur Nachbestrahlung bei BET
Entfernung der gesamten Brust inklusive Haut, Mamillen‐Areola‐Komplex und Faszie des M. pectoralis major
+ Axilla (SLN, ggf. Axilladissektion)(+ ggf. onkoplastische Rekonstruktion)
Therapie Mastektomie
Mamma‐CADie Modifiziert‐Radikale Mastektomie (MRM)
Sonderformen:
„Skin sparing mastectomy“:Hautsparende Mastektomie, Erhalt eines möglichst großen Hautmantels, z.B. bei in situCA und simultanem Wiederaufbau
Subcutane Mastektomie:Entfernung des Drüsenkörpers unter Erhalt von Haut und Mamillen‐Areola‐Komplex, + simultaner Wiederaufbau
Bei klinisch nodal negativer Patientin:Sentinel‐Lymphonodektomie (SLN)
Bei axillärem Lymphknoten‐Befall:Axilläre Lymphknotendissektion Level I + II
(mindestens 10 LK)
Mamma‐CAAxilläre Lymphknoten
„Sentinel“: englisch, „Wächter“Ein (oder mehrere) LK „bewachen“ die Achselhöhle, d.h. dienen als erste Filterstation für die lymphpflichtige Last/ metastasierende Tumorzellender Brust
Sentinel‐Lymphknoten
intraoperativerSchnellschnittTumorfrei:
pN0Metastasen:
pN1
Klassische Axilladissektion Level I + II
Mamma‐CAAxilläre Lymphknoten: Das Sentinel‐Konzept
Hintergrund• > 50% der Mamma-Ca sind bei Erstdiagnose pN0• Sensitivität hoch, Falsch-negativ-Rate niedrig
Haupt-Vorteil: Schonend!Signifikant weniger Nebenwirkungen
(Lymphödem!!)
Mamma‐CAAxilläre Lymphknoten: Das Sentinel‐Konzept
Präoperativ:Peritumorale Injektion einer radioaktiven Markersubstanz(Technetium-markierte Nano-Kolloide)Lymphszintigraphie 1-2h nach Injektion zur besserenOrientierung
Intraoperativ:Detektion des SLdurch Gamma-Sonde
Mamma‐CAAxilläre Lymphknoten: Das Sentinel‐Konzept
Principles of Treatment
Surgery
Tumor
Breasttissue
Lymph vessel
SentinelLymph node
Entfernung des Wächterlymphknotens
Wächterlymphknotenerster Tumorzellfilter !
Entfernung des Wächterlymphknotens
Vorteile
– Keine Schwellung und Funktionseinschränkung des Arms
– Bessere Kosmetik
Gleiche Sicherheit wenn Wächter-Lymphknoten nicht tumorbefallen !!
Duktales Carcinoma in situ(DCIS)
• Immer häufiger diagnostiziert durchverbesserte Vorsorge• Radiologisch typisch: Mikrokalk
Therapieprinzip:Exzision (nach radiologischer Drahtmarkierung)
+Radiatio Restbrust
+ Tamoxifen (bei hormonrezeptorpositiven Tumoren)
Signifikante Risikoreduktion für
invasive Mamma-CA
Onkoplastische Rekonstruktion
Symmetrie
Mamma‐CAOnkoplastische Rekostruktion
Wiederaufbau der Brust nach MRM
• Primär• Sekundär
• Eigengewebe (autolog)• Prothese• (Kombinationen)
Mamma‐CAOnkoplastische Rekostruktion: Prothesen
Präpectoral ‐ Subpectoral
Expander
Prothesen
Kontraindikationen für Implantate
• Bestrahlung
• Rauchen
• Hohes Alter
• Gefäßerkrankungen
Bestrahlung
Raucherin
Mamma‐CAOnkoplastische Rekostruktion: Eigengewebe
Latissimus dorsiSchwenklappen(„Lado“)
TRAM (transversaler M. rectus‐abdom.‐Lappen)DIEP (deep inferior epigastric perforator
Mamma‐CAOnkoplastische Rekostruktion: Eigengewebe
Mamma‐CABeispiele aus dem Alltag………..
Brustkrebs-Therapie5 Säulen der Primärtherapie
Operation BET/Mastektomie, AxillaRekonstruktion
Bestrahlung
Chemotherapie
Endokrine Therapie
Brust, Thoraxwand, LAW
Adjuvant, primär-systemisch
Tamoxifen, AI..
Immuntherapie Herceptin®, Avastin®.......
Strahlentherapie
• Integraler Bestandteil der brusterhaltenden Therapie(“Nachbestrahlung”)
• In Einzelfällen auch beiBrustamputationerforderlich
• Bei fortgeschrittenerErkrankung zur Therapievon Absiedlungen in Knochen und Gehirn
Bestrahlung der Brust nach der Operation
Nach Abschluss der Wundheilung 1 x / Tag, 5 – 6 Wochen
Rückgang der Rezidivrate in der Brust von 30 - 40 % auf unter 10 % nach 10 Jahren !!
Brustkrebs-Therapie5 Säulen der Primärtherapie
Operation BET/Mastektomie, AxillaRekonstruktion
Bestrahlung
Chemotherapie
Endokrine Therapie
Brust, Thoraxwand, LAW
Adjuvant, primär-systemisch
Tamoxifen, AI..
Immuntherapie Herceptin®, Avastin®.......
Lokaltherapie
Systemtherapie
Warum “Systemtherapie” ??
• Frühzeitige Ausbreitung der Tumorzellenim Körper
• Heilung nur möglich, solange keineAbsiedlungen außerhalb der Achsel-Lymphknoten nachweisbar
• Ziel: Abtöten von noch nicht nachweisbarenAbsiedlungen im Körper, da einzigeHeilungschance!
Brustkrebs ist eine „systemische“ Erkrankung:d.h.: Brustkrebs betrifft den ganzen Körper!
Tumorgröße
Nodalstatus
Hormonrezeptorstatus
Alter der Patientin
weitere sogenannte „Prognosefaktoren“
(Grading, her2/neu Status…)
lokaler oder gestreuter Tumor
......
Problem: Welche Patientin braucht eine
systemische Therapie????
Wunsch der Patientin
Individuelles„Risikoprofil“
Chemotherapie
• Belegte hohe Wirksamkeit• meist 6 ambulante Infusionen alle 3 Wochen• Nebenwirkungen:
– Haarausfall– Mangel an weißen Blutzellen– Müdigkeit, Abgeschlagenheit– Übelkeit, Erbrechen
„Adjuvant“ Nach Operation„Primär-systemisch“ Vor Operation
Präoperative Chemotherapie
Chemotherapievor der Operation Operation
Präoperative Chemotherapie
Präoperative Chemotherapie
• Rate der brusterhaltenden Operationen bis zu 30 % höher
• Testung der Wirksamkeit der Chemotherapie am sicht- oder tastbaren Tumor
Indikationen• großer Tumor in kleiner Brust• entzündliches Karzinom
Primär systemische Therapie (PST)
• Indikation: primäre Inoperabilität, inflammatorisches Karzinom
• Ziel: Höhere BET-Raten und Testung der Wirksamkeit in vivo
• Größter Effekt bei ER/PR-Negativität (pCR 40%)
• Primäre antihormonelle Therapie bei ER/PR-Positivität und Ablehnung/Kontraindikation für Operation möglich (wenig Daten)
• Kein Sentinel (insbesondere bei pos. Axilla)
• Spätere Operation in neuen Tumorgrenzen möglich, wenn ausreichend R 0 erreicht wird !!
Postoperative Chemotherapie
Wichtigste Indikationen
– Nicht auf Antihormone empfindliche Tumore– Tumorbefallene Lymphknoten in der Achselhöhle– Sehr junge Patientinnen (< 35. Lebensjahr)– Undifferenziertes Wachstumsmuster
Am stärksten profitieren die Frauen < 50 !
Wirkung der Chemotherapie
AC + PACCMFKeine Therapie
TAC
Ca. 10 – 30 % geringeresRezidivrisiko / Jahr
10 Jahre
100908070605040302010
0
%
Therapiebeginn ..................................................................................
Hormontherapie
• Entzug / Blockade weiblicher Hormone
• Meist Tabletten für 5 Jahre(Tamoxifen, Aromatasehemmer)
• Nebenwirkungsarm
• Hoch Effektiv
• Nur sinnvoll bei HormonrezeptorpositivemTumor (ER/PR-Status: prädiktiv)
Antihormonelle Therapie
• Tamoxifen
• Aromatasehemmer– 2-3 Jahre nach Tamoxifen (switch)– nach 5 Jahren Tamoxifen (erweiterte Therapie)– Primäre Gabe (upfront)
Antihormonelle Behandlung mit Aromatasehemmern (AI)
Blockade der Östrogene v.a. nach den Wechseljahren
Tamoxifen AI
Tamoxifen AI
AI
Switch
Upfront
erweitert
Immuntherapie
• Gabe von Antikörpern gegen Oberflächen-Bestandteile(“Rezeptoren”) von Tumorzellen
• z.B. Herceptin® (Trastuzumab):– Belegte Wirksamkeit nur in Kombination mit Chemotherapie (“wenn,
dann beides”!)– Nur sinnvoll bei her2/neu positiven Tumoren (her2-Status prädiktiv für
Ansprechen einer Therapie mit Trastuzumab)
Weitere Antikörper-basierte Ansätze: z.B. Bevacicumab (Avastin ®): Antikörper gegen VEGF-Rezeptor (Zulassung bei metastasiertem Mamma-CA)
Antikörpertherapie mit Trastuzumab (Herceptin®)
• senkt die Sterblichkeit in Kombination oder Sequenz mit Chemotherapieum 30% !!
• Therapiedauer 1 Jahr
Medikamentöses Eingreifen in intrazelluläre Signaltransduktionskaskaden
z.B. Tyrosinkinaseinhibitoren:Lapatinib (Tyverb®):intrazelluläre Hemmung des Tyrosinkinase Rezeptors(Zulassung: her2/neu positive, metastasierte Mamma-CA, Progess nach Trastuzumab)
“Targeted Therapies”“small molecules”
Adjuvante Therapie mit Herceptin®
• Indikation – Her 2 neu +++ positiver Tumor (ICH / FISH / CISH), – N +, N - (Tu > 10 mm)
• Senkung der Mortalität um 30% bei simultanem Einsatz mit Taxan oder sequentiel nach anthrazyklinhaltigerChemotherapie (1 Jahr)
• Herzecho obligat (Kardiotoxizität !)
Antikörpertherapie mit Bevacizumab (Avastin®)
Zerstörung der Tumor-Gefäßversorgung
• Hemmt die Neubildung von Gefäßen• Kombination mit Chemotherapie möglich• Aktuell laufende Studien• Zugelassen in der metastasierten Situation
Überlebensraten in Europa
…… und dann????
Anschlussheilbehandlung, Rehabilitation
Zurück ins “Normale Leben”, Beruf, Familie…..
Vermeidung / Therapie von Langzeitfolgen der Erkrankung(Lymphödem!)Früherkennung des Rezidivs
Nachsorge
Nachsorge
• Basis der Nachsorge: klinische Untersuchung, Gespräch (Symptomorientierung!)
• Labor- und apparative Diagnostik nur bei Rezidivverdacht• „Basismammographie“ ipsilateral nach Abschluss der Primärtherapie
unverzichtbar, dann 6 monatige Abstände in den ersten 3 Jahren Indikation für MRT prüfen!)
• Jährliche Mammographie kontralateral
• Keine routinemäßige Suche nach Fernmetastasen (durch Früherkennung kein Überlebensvorteil)
• Bei Früherkennung des Lokalrezidivs kurative Heilungschance!!
Nachsorge
• Nachsorge in den ersten 3Jahren vierteljährlich, im 4.und 5. Jahr halbjährlich und ab dem 6. Jahr jährlich (mind. 10 Jahre)
• Nach axillärer Lymphadektomie Aufklärung über Erkennung, Prophylaxe und Behandlung eines Lymphödems
• Nach SLNB auf normalen Gebrauch des Armes hinweisen !
…… und dann????
Lymphödem:
Häufigste Langzeitkomplikation bei Brustkrebspatientinnen!!!
20 Jahre nach Primärtherapie: 30% aller Patientinnen betroffen
Hohe individuelle Relevanz!Hohe Sozialmedizinische Relevanz!
Metastasierter BrustkrebsHeilung nicht möglich!
Verlangsamung des TumorwachstumsSymptom-orientierte TherapieErhalt der LebensqualitätNebenwirkungsarme Therapie
Behandlungsziele bei metastasierter Erkrankung:
Wie?Individuelle Entscheidung!!
HormontherapieChemotherapieImmuntherapieBestrahlung
Lokoregionäres Rezidiv• Früherkennung verbessert Gesamtüberleben• Intramammäres Rezidiv: Beste lokale Kontrolle durch
Mastektomie• Erneute BET möglich bei
– langem tumorfreien Intervall – fehlendem Hautbefall– großem räumlichem Abstand zum Primärtumor
• Intramammäre Rezidivrate: 30% in 5 Jahren (Aufklärung!)
• Radiatio: individuelle Entscheidung (z.B. keine vorherige Radiatio, R1/2)
• Postoperative Systemtherapie verlängert krankheitsfreies Intervall, Verbesserung des Gesamtüberlebens nicht belegt
Fernmetastasen
• Palliative Situation, immer individuelle Therapieentscheidung (Lebensqualität, Aufklärung!!)
• Endokrine Therapie bei ER/PR-Positivität:– Postmenopause: primär Aromatasehemmer– Prämenopause: GnRH Analoga + Tamoxifen
• Keine chemo-endokrine Therapie! Toxizität steigt, Gesamtüberleben nicht beeinflusst
• Chemotherapie-Indikationen – Notwendigkeit einer schnellen Remission– ausgeprägte Symptome– Rasche Progression z.B. Metastasen in mehreren Organen
Fernmetastasen
• Hoher Remissionsdruck: Taxanhaltige Polychemotherapie (durch Substanz-Kombination aber nur geringer Überlebensvorteil)
• Niedriger Remissionsdruck: Taxanhaltige Monotherapie
• Progress unter CHT oder nicht tolerable Toxizität: sofortiger Therapiestop!
• Keine zytostatischen Erhaltungstherapien (Toxizität!!)
• Dosisintensivierung/Hochdosistherapie ohne Überlebensvorteil
• 3 monatige Therapiebeurteilung
Vermeidung von Brustkrebs
Risikoreduktion durch Sport
47 Studien Positiver Effekt
15 Studien Kein Effekt
Durchschnittliche Risikoreduktion von 25-30% !!
Friedenreich CM, Cust AE BrJSports Med. 2008 Aug; 42(8): 636-47
Primärprävention
23% Risikoreduktionfür das prämenopausale
Mammakarzinom durch Sport
Maruti S. J Natl Canc Inst 2008, 100 (10): 728-737
Vermeidung von Brustkrebs
Schwangerschaft und Stillzeit
Kein Nikotin
Vermeidung von Hormonen (Strenge Indikation für Hormonersatztherapie in den Wechseljahren)
Risikofaktoren für die Entstehung von Brustkrebs
Risikofaktor Relatives Risiko
Evidenz-niveau
Literatur
Antibabypille - vor dem 20.LJ
- vor der ersten Schwangerschaft
1,25 –3,3
3a
2a
Kahlenborn 2006
Hormontherapie > 5 Jahre (Östrogene/Gestagene)
1,6 2a Chen 2002
AdipositasBMI > 30 prämenopausal
BMI > 30 postmenopausal
0,7-2,9
1,9-2,0
2a Cleveland
Hohe Gewebsdichte des Drüsenkörpers
3,8 – 5,22a Speroff 2002
Take home……
Benigne – Maligne Brustveränderungen
Kern-Ziel aller Mammadiagnostik:Genau dies zu unterscheiden!!
Früherkennung des Mammakarzinoms:Goldstandard Mammographie(Andere diagnostische Verfahren….)
Nicht metastasiert heißt heilbar!!!
Basis der Mamma-Ca Therapie: Operation(OP-Techniken, Indikationen/Kontraindikationen)
Individuelles Risikoprofil der Patientin entscheidet überIndikation zur und Art der systemischen Therapie(Endokrin, Chemo, Antikörper…)
Das Mamma-CA ist häufigFrüherkennung (und z.T.) Prävention sinnvoll