seroloģiskie audzēju marķieri...
TRANSCRIPT
Dr.med.Dr.med. Simona DoniSimona Doniņņaa
RAKUS, Latvijas OnkoloRAKUS, Latvijas Onkoloģģijas centrsijas centrs
Seroloģiskie audzēju marķieri onkoginekoloģijā
AudzAudzēēja marja marķķieris var bieris var būūttjebkurjebkuršš biolobioloģģisks substrisks substrāāts,ts,
kas saistkas saistāās ars araudzaudzēēja attja attīīststīību vai augbu vai augššanuanu
un ko var izmun ko var izmēērrīīttDNS, RNS vai proteDNS, RNS vai proteīīnu lnu līīmenmenīī
M. Garsia-Closas, Ca Epid and Prev, Sec.Ed., 2005
AudzAudzēēju marju marķķieriieri
identificē augsta riska pacientus attiecībā uz slimības recidīvu vai metastāzēmpalīdz izšķirties par turpmākās terapijas taktiku
ļauj spriest par atbildes reakciju uz terapiju un paredzēt iespējamās terapijas blakusparādības
Prognozes marPrognozes marķķieriieri Paredzes marParedzes marķķieriieri
Seroloģiskie marķieri (bieži neapmierinoša PPV)Audu marķieri (ierobežots pielietojums)Ģenētiskie marķieri (sniedz individuālu prognostiskuinformāciju)
AudzAudzēēju marju marķķieri praksieri praksēē
audzēju attīstības riska noteikšana
skrīnings
agrīnā diagnostika
audzēja stadijas precizēšana
terapijas individualizācija
terapijas efektivitātes paredzēšana
slimības gaitas kontrole, terapijas efektivitātes kontrole
funkcionālajā vizuālajā diagnostikā
citotoksisko aģentu blakņu paredzēšana
Ideāla audzēju marķiera īpašības
Augsts specifiskumsAugsta jutībaMarķieru orgānspecifiskumsMarķieru atrades korelācija ar slimības prognoziMarķieru noteikšanas vieglums un ātrums
Audzēju marķieri
SPECIFISKUMS
Slimības riska noteikšanaSkrīningsAgrīna diagnostika
Stadijas noteikšanaSlimības gaitas kontrole
AudzAudzēēju marju marķķieru lieru līīmenismenisserumserumāā ir ir ļļoti individuoti individuāālsls
un katrun katrāā konkrkonkrēēttāā gadgadīījumjumāātas uzskattas uzskatāāms parms par
attiecattiecīīggāā pacienta kontroles lpacienta kontroles līīmenimeni
Jebkuras svJebkuras svāārstrstīībasbasattiecattiecīībbāā pret kontroles lpret kontroles līīmenimeni
nedrnedrīīkst atstkst atstāāt neievt neievēērotasrotas
Biežākie olnīcu ļaundabīgo audzēju veidi
Epiteliālie audzēji (≈90%)Germinatīvo šūnu audzējiGranulozo šūnu audzējiNediferencēti audzēji
FIGO un PVO klasifikācija epiteliālos audzējusdala 5 histoloģiskos tipos:
serozi (≈70%)mucinozi (≈5-10%)endometroīdi (≈20%)gaiššūnu (≈5-10%)tranzitoro šūnu (reti)
Vēža antigēns CA 125 (Best, 1981)
GlikoproteīnsKomerctests no 1983. gada
CA 125 ekspresē olvadu, endometrija,endocervikālās šūnas, kā arī pleiras, perikarda un vēderplēves mezotēlijašūnas
Pussabrukšanas periods 5-10 dienas
Fizioloģiski: grūtniecības I trimestrī un menstruāciju laikā
Sievietēm olnīcu hiperstimulācijas laikā
Labdabīgu slimību gadījumā
Ļaundabīgu audzēju gadījumā
CA 125 nav specifisks olnīcu audzējiem
CA 125 līmenis serumā var būt
Olnīcu vēzis
Aizkuņģa dziedzera vēzis
Kuņģa vēzis
Plaušu vēzis
Endometrija vēzis
Krūts vēzis
Dzemdes vēzis
Kolorektālais vēzis
Dzemdes kakliņa vēzis
CA 125 dažādu ļaundabīgu audzēju gadījumā
61%
50%
47%
41%
40%
40%
35%
34%
32%
Aknu ciroze
Pankreatīts
Endometrioze
Plaši iekaisumi serozos dobumos
Hepatīts
Olnīcu cistas
Krona slimība
CA 125 labdabīgu slimību gadījumā
41%
22%
19%
15%
10%
8%
5%
≈80% olnīcu vēža gadījumu CA 125 > 35 U/ml
I stadija 50-60%
II stadija 90%
III, IV stadija >90%
CA 125 korelē ar audzēja masu un slimības stadiju
CA 125 >65 U/ml ≈50% sieviešu ar ļaundabīgu olnīcu audzēju≈5% sieviešu ar labdabīgu veidojumu olnīcās
Menon et al., Best Pract Res Clin Obst Gyn, 2002Zhang et al., Ca Res, 2004
CA 125
Diagnostiskā jutība un specifitāteaugstāka menopauzē!
Olnīcu vēža skrīnings
Augstās skrīninga izmaksas un zemā slimības prevalencekavē ieviest populācijas skrīninga programmu
Ginekologu-ķirurgu akceptētā PPV = 10%
10% PPV sasniedz, ja dg jutība =75% un specifitāte = 99,6%
JAAPA 2009009
Olnīcu vēža skrīnings (Lielbritānija)
pēc B.E.C. Sibley, DPC Scandinavia Convention, 2002
CA 125 līmenis noteikts 22000 asimptomātiskusieviešu menopauzē
Primārais tests CA125 >30 U/mlSekundārais tests US
Tiek izstrādāts algoritms, lai izskaitļotu individuālo risku, ņemot vērā
sieviešu vecumumenopauzes statusuCA 125 līmeniCA 125 līmeņa pieauguma ātrumu
Pozitīvās paredzes vērtība pieauga no 2% līdz 16%
Mērķtiecīgs skrīnings “riska” grupām
CA 125 skrīningam (NACB, ClinLabNav, 2008, 2010)
Nerekomendē asimptomātisku sieviešu skrīningam (III B)
1x gadā CA 125 + TV US sievietēm ar pozitīvu ģimenes anamnēzi (III B)
Mērķa grupa skrīningam – sievietes, vecākas par 45 gadiem
Lai PPV būtu 10%, testa specifitātei jābūt 99,6%
CA 125 specifitāte menopauzē – 97%
CA 125 + TV US – specifitāte >99,6%
CA 125 agrīnā diagnostikā
CA 125 +
Malignitātes riska indekssOlnīcu vēža simptomu indekssBiomarķieru kombinācija
CA 125 klīniskā nozīme (NACB 2010))
Kā papildu rādītājs, lai diferencētu veidojumu iegurnīsievietēm menopauzē (III/IV A)Terapijas monitorēšana; intervāls 2-4 ned., nevar veikt pacientēm, kas ārstētas ar anti CA 125 a-v (I/II A)Reziduālu audzēju un recidīvu atklāšana dinamiskās novērošanas laikā, ja sākotnēji a-g bijis ↑. Monitorēšanas intervāli nav strikti definēti:
1.-2. gads 3-4 x gadā3.-5. gads 2-3 x gadā (III B)
Prognoze: pastavīgi ↑ līmenis korelē ar sliktu prognozi (III A, B)
CA 125 interpretācija
Robežlīmenis
↑līmenis 1. reizi izmeklējot
↑līmenis pēc operācijas, ķīmijterapijas
Līmeņa dubultošanās
Līmeņa ↓ par 50%
Viltus pozitīvi un viltus negatīvi rezultāti (HAMA!)
Līmeņa maiņa dinamikā
CA 125 pirms operācijas (ClinLabNav 2010)
Paaugstināts:20% mikroskopisku audzēju gadījumā40%, ja audzējs <1 cm70% ja audzējs 1-2 cm
A-g negatīvie audzēji!
Augsts pirmsoperācijas līmenis korelē ar biežāku recidīvu
CA 125 pēc operācijas (ClinLabNav 2010)
Pēcoperācijas līmenis korelē ar reziduālā audzēja tilpumu
Peritoneja mezoteliālošūnu kairinājums – viltus pozitīvs rezultāts
Prognostiska nozīme a-g līmeņa mazināšanās ātrumam
Persistējošs līmeņa pieaugums var būt 2-4 mēnešuspirms klīniskām izpausmēm
Dubultošanās – ticams recidīva indikators
A-g negatīvi audzēji!
Diagnostiskās jutībasun specifitātes paaugstināšanai
rekomendē noteiktbiomarķieru paneļus
CA 125 patreiz ir vienīgais seroloģiskais marķieris,ko rekomendē noteikt seroza epiteliāla olnīcu vēža gadījumā
Lai jaunos marķierus ieviestu standarta klīniskajāpraksē, nepieciešami papildu klīniskie pētījumi (B)
NACB 2008, 2010
Citi seroloģiskie marķieri
CA 72-4mucinozie epiteliālie olnīcu vēži
AFP, HCG, LDHgerminatīvo šūnu audzēji
CA 125 līmenis serumā olnīcu vēža gadījumā
AutorsFIGO stadija
KOPĀI II III IV
Mogensen et al., 1990 61% (11/18)
67% (4/6)
94% (48/51)
100% (15/15)
87% (78/90)
Fisken et al., 1991 50% (19/38)
64% (16/25)
86% (126/147)
98% (50/51)
81% (211/261)
McGuckin et al., 1992 53% (8/15)
50% (1/2)
96% (52/54)
100% (16/16)
89% (77/87)
Devin et al., 1995 55% (6/11)
66% (2/3)
94% (30/32)
100% (8/8)
85% (46/54)
Peters–Engl et al., 1995 51% (20/39)
90% (9/10)
91% (69/76)
80% (12/15)
79% (110/140)
Vairāki pētījumi liecina:
CA 125 >50%
slimības progresija** var b* var būūt art arīī
viltus pozitviltus pozitīīvs vs izmeklizmeklēējumu atkjumu atkāārtorto
CA 125 <50%
atbildes reakcija uz terapiju
CA 125 līmenis serumā olnīcu vēža gadījumā (pēc histoloģiskā tipa)
AutorsHistoloģiskais tips
KOPĀserozs muci
nozsendome
trioīds gaiššūnu nedife rencēts
Medl et al., 1995
84% (98/117)
42% (5/12)
75% (9/12) – 77%
(10/13)79%
(122/154)
Peters-Engl et al., 1995
84% (115/137)
50% (7/14)
73% (11/15) – 79%
(11/14)80%
(144/180)
Gonzalez et al., 1997
72% (21/29)
57% (4/7)
77% (7/9)
33% (1/3) – 69%
(33/48)
Harlozinska et al., 1997
100% (11/11)
57% (4/7)
77% (7/9)
33% (1/3) – 69%
(33/48)
CA 125 diagnostiskā jutība atlieku audzēja gadījumā
CA 125
67%
94%
Atlieku audzējs
>1 cm
<1 cm
HE 4 – cilvēka epididymis proteīns (tripsīna inhibitors)
HE 4 ekspresē:elpošanas ceļu epitēlijsreproduktīvas sistēmas orgānu epitēlijsolnīcu vēža audi
HE 4 nav olnīcu vēža specifisks, bet ir asociēts biomarķierisdg jutība – 67%specifitāte – 96%atrod arī krūts, plaušu, endometrija, GI audzēju un labdabīgu slimību gadījumā
HE 4
Kvantitatīva HE 4 a-g noteikšana serumā indicēta epiteliāla olnīcu vēža gaitas monitorēšanai
HE 4 nevar izmantot:skrīningammucinoza audzēja gadījumāgerminatīvo šūnu audzēja gadījumā
HE 4+CA 125līmeņus nosaka paredzamā olnīcu vēža riska kalkulācijai sievietēm premenopauzē un menopauzē
ar veidojumiem olnīcās, kurus paredzēts operēt(ABBOTT Lab 2009)
HE 4 + CA 125 mēra, lai veidotu ROMA (risk of malignancy algoritm) sievietēm ar veidojumiem
olnīcās, nevis, lai veiktu olnīcu vēža skrīningu asimptomātiskām sievietēm!
HE 4 monitorēšanai
Patreiz nav klīniski akceptēta robežlīmeņa monitorēšanai
Katrai pacientei jāatrod savs “bāzes līmenis” un jāvadāsno % izmaiņām
Klīniska nozīme ir līmeņa maiņām par 25%
Viltus pozitīvi un negatīvi rezultāti pacientēm ar HAMA
ACS Ca Facts and Figures 2008NCCN Guidelines 2010HE 4 EIA 2010
OVA-1
5 biomarķieru (beta2 MG, apolipoproteīns A1, CA 125, transferīns, transtiretīns) testu rezultāti veido skalu no 0-10, kas norāda malignitātes iespējamību
OVA-1 ir pozitīvs, ja rezultāts ≥ 5,0 premenopauzēun ≥ 4,4 menopauzē
OVA-1 nav piemērots skrīningam un monodiagnostikai
↑ iespēju noteikt procesa malignitāti pirms operācijas(72% → 92%)
OVA-1
OVA-1 testē, ja:sieviete vecāka par 18 gadiemir veidojumi olnīcāsplānota operatīva terapijanav apmeklējusi onkologu
OVA-1 netestē, ja:diagnosticēts ļaundabīgs audzējs pēdējo 5 gadu laikāRF ≥ 250 IU/ml
ACOG, ACS, SGO 2009
SCC (plakanšūnu vēža antigēns)
1977. gadā Kato un Torigoe
SCC ir viena no TA-4 apakšfrakcijām(serīna proteāzes inhibitors)
SCC atrod normālās un patoloģiskās plakanāepitēlija šūnās (atrod arī sviedros un siekalās)
Nav orgānspecifisks vai audzējspecifisks
Pussabrukšanas periods 20 minūtes
SCC var bSCC var būūt paaugstint paaugstināātsts
ĻĻaundabaundabīīgas slimgas slimīībasbasvulvasvulvasdzemdes kakladzemdes kaklamakstsmakstsgalvas un kaklagalvas un kaklabarbarīības vada bas vada plauplauššu u plakanplakanššūūnunu vvēēziszis
Labdabīgas slimībaspsoriāzeekzēmasarkoidozeaknunieru slimības
Stadijapēc FIGO
SCC > 1,9 ng/ml%
IB 24%
IIA 53%
IIB 67%
III 83%
IV 90%
SCC diagnostiskā jutība dzemdes kakla vēža gadījumā
ClinClin ChemChem 20102010
Dzemdes kakla vēžā skrīnings un diagnostika (NACB 2010)
PatreizPatreiz neviens no seroloneviens no seroloģģiskajiem mariskajiem marķķieriem, ieriem, ieskaitot SCC, netiek rekomendieskaitot SCC, netiek rekomendēēts dzemdes ts dzemdes kakla vkakla vēžēža a skrskrīīningamningam vai diagnostikai (III, A)vai diagnostikai (III, A)
SCC l/m mts paredzē un terapijas plānošanā (NACB 2010)
Augsts pirmsterapijas SCC līmenis saistās ar metastāžuesamību l/m un adjuvantas ārstēšanas nepieciešamību (III)
Var izmantot terapijas individualizācijai pacientēm ar agrīnu dzemdes kakla vēža stadiju, bet nerekomendērutīnas lietošanai (IV/V, C)
SCC prognozei (NACB 2010)
Vairākos pētījumos SCC līmenis traktēts kā sliktas prognozes neatkarīgs riska faktors, taču klīniskais pielietojums terapijas plānošanā nav pārliecinošs.
SCC patreiz netiek rekomendēts rutīnas darbā prognozes noteikšanai (III, C)
SCC monitorēšanai (NACB 2010)
Monitorēšana ar SCC pēc primārās terapijas pārliecinoši korelē ar slimības klīnisko gaitu,taču nav skaidru pierādījumu, ka agrīna slimības progresijas atklāšana uzlabotu tās iznākumu.
Rutīnas darbā monitorēšanu ar SCC patreiz nerekomendē (III, C)
SCC klīniskā nozīme dzemdes kakla plakanšūnu vēža gadījumā
Operācijas radikalitātes novērtēšanaipēc operācijas SCC līmenis līdz normai vidēji 72 stundu laikā, bet paliek , ja operācija nav radikāla
Terapijas efektivitātes vērtēšanaiSCC līmeņa normalizēšanās korelē ar klīnisko atbildi uz staru vai ķīmijterapiju
Agrīna recidīva vai slimības progresa atklāšanaiSCC līmenis serumā 3–7 mēnešus pirms klīniskajām izpausmēm
EGTM 2008, NIH 2008
NACB rekomendācijas SCC klīniskam pielietojumam dzemdes kakla plakanšūnu vēža gadījumā (2010)
Marķieris Pielietojums Rekomendācijas PL RP
SCC Skrīnings
un diagnostika Nē III A
Augsta riska pacientu identifikācija (l/m mts)
Iespējams vērtīgs, nepieciešami papildu pētījumi
IV/V C
Prognozes paredze Iespējams vērtīgs, nepieciešami papildu pētījumi
III C
Monitorēšana,recidīva atklāšana
Iespējams vērtīgs, nepieciešami papildu pētījumi
III C
MarķierisDiagnostiskā jutība (%)
diagnosticēšanas brīdī
recidīva gadījumā
CA 125 20 80
CEA 19 35
H.W.A. H.W.A. dede BruijnBruijn etet alal. . TumorTumor BiologyBiology, 2001, 2001
Dzemdes kakla vēzis: citu audzēju marķieru diagnostiskā jutība
CEAir adenokarcinomas marķieris,kas korelē ar audzēja masu
Onkologinekoloģiskajā klīnikā izmanto
dzemdes adenokarcinomas gadījumā
kā 2. līnijas marķieri olnīcu vēža gadījumāslimības gaitas monitorēšanai
Dg jutība olnīcu vēža gadījumā – 25%,PPV 14%
CK – epitēlijšūnu audzēju marķieri
Nav orgānspecifiski
Atrod normālās epitēlijšūnās un epitēlijšūnu audzēju audos
Palielinātā daudzumā nokļūst bioloģiskajos šķidrumos audzēja šūnu proliferācijas vai nekrozes laikā
CK (citokeratīni)TPA (audu polipeptīdu antigēns)
TPS (audu polipeptīdu specifiskais antigēns)CYFRA 21-1 (CK 19 fragments)
hCG (horiongonadotropīns)
2 ķēžu glikoproteīns
hCG bioloģisko aktivitāti nosaka β apakšvienība
Katrs hCG , kas nav saistīts ar grūtniecību, uzskatāms par patoloģiju
Ektopisku hCG produkciju saista ar audzējiem
hCG
Pielietojums onkoloģiskajā klīnikā:jutīgāka brīvā βhCG frakcija
germinatīvo audzēju diagnostikā un slimības gaitas novērtēšanā
riska grupas sievietēm trofoblastiskuaudzēju diagnostikai
horionkarcinomas, horionepiteliomasterapijas monitorēšanai
hCG
Kopējais hCG serumā – neatkarīgs prognozes faktors olnīcu vēzim attiecībā uz kopējo dzīvildzi
Pirmsoperācijas līmenis – papildu informācija attiecībāuz terapijas taktiku
Nav piemērots olnīcu vēža skrīningam un agrīnai diagnostikai
Clin Chem 54:12 (2008)
CA 72-4 līmenis asins serumā var būt ļaundabīgu slimību gadījumos
Kuņģa vēzis
Olnīcu vēzis (mucinozs)
Dzemdes kakliņa vēzis
Endometrija vēzis
Barības vada vēzis
Aizkuņģa dziedzera vēzis
Aknu un žultsvadu vēzis
Resnās zarnas vēzis
CA 72-4
Olnīcu vēža (mucinozā)
klīniskās gaitas novērošana
terapijas monitorēšana
HERHER--2/2/neuneu
c-erbB-2 ekspresētais transmembrānas proteīns
Šķīstošo ekstracellulāro domēnu serumā atrod 9-38% olnīcu vēža gadījumu
↑ līmenis serumā vai hiperekspresija audos saistās ar agresīvu audzēja tipu, vēlīnu stadiju un sliktu prognozi
Palīdz identificēt augsta riska pacientes
Hellstrom I et al., Ca Res, 2001
PrimPrimāārrāā audzaudzēēja lokalizja lokalizāācija cija HistoloHistoloģģiskais tipsiskais tips
Dzemde Adenokarcinoma
Horionkarcinoma
Olnīcas Mucinozie audzēji
Epiteliālie
audzējiNediferencētie audzēji
Germinatīvo
šūnu audzēji
Dzemdes kakliņš Plakanšūnu vēzis
AudzAudzēēju marju marķķieriieri
CEA
hCG
CA 72-4; CEA
CA 125; CEA
AFP un/vaihCG
SCC
Audzēja marķieru izvēle ļaundabīga audzēja gadījumā