USO DE FÁRMACOS BIOLÓGICOS EN

POLIPOSIS NASOSINUSALRaquel Yáñez GonzálezResidente IV ORL y PCFTutor: Juan Carlos del Pozo

RINOSINUSITIS CRÓNICA - Enfermedad heterogénea - Inflamación crónica de vía aérea superior y senos paranasales > 12 semanas - Dos fenotipos: RSC con PN / RSC sin PN con patrones inflamatorios diferentes - RSC con PN: tipo 2 de la inflamación y eosinofilia - Inflamacion en RSC con PN es controlada por dos tipos de citoquinas: IL-5 e IL-13, producidas por linfocitos Th2, Mastocitos e ILC2

RSC CON PN Y ASMA - Sibilancias y dificultad respiratoria en un 31-42% de pacientes con PN

- Asma en un 26% de pacientes con PN comparado con un 6% en los controles

7% de asmáticos tienen PN

Prevalencia

13% en asma no alérgico

Prevalencia

5% en asma

alérgico

Tardan entre 9-13 años en

desarrollar PN

En asma inducido por aspirina sólo

2 años

SENSIBILIDAD A LA ASPIRINA

36-96% tienen RSC con PN

Asma + PN + intolerancia a

AAS normalmente

son no alérgicos

Zhang et al. hallaron Ac IgE

contra enterotoxinas en la mayoria de PN con intolerancia

a AAS

POLIPOS NASALES

1. Naturaleza edematosa2. Formaciones pseudoquísticas centrales con acumulación

subepitelial de células inflamatorias (EOSINÓFILOS EG2+ en un 80% de los pólipos).

3. Indicios de que la IL-5 desempeña un papel importante en la atracción, activación y en la inhibición de la apoptosis de los eosinófilos.

4. IL-5 está aumentada en asma no alérgico e hipersensibilidad al AAS (que se asocian a eosinófilos en los tejidos)

POLIPOS NASALES Total and specific IgE in nasal polyps is related to local eosinophilic inflammation. Bachert et al. J ALLERGY CLIN IMMUNOL APRIL 2001

20 pacientes con PN bilateral ( con o sin asma e intolerancia a AINES) y 20 sin PN

Análisis de las concentraciones de IL-5, IL-4, eotaxin, leucotrienos C4/D4/E4, sCD23 e Histamina)

Se midieron también la Proteína Catiónico Eosinófila, la Triptasa y la IgE total y especifica IgE para los alérgenos inhalados y las enterotoxinas de S.aureus

POLIPOS NASALESResultados: - Las concentraciones de IgE, IL-5, eotaxin, ECP, LTC4/D4/E4,y sCD23 fueron significativamente más elevadas en el tejido con PN que en los que no había PN

- La IgE total estaba significativamente correlacionada con la IL-5, ECP, LTC4/D4/E4, y sCD23 y el número de eosinófilos en la PN

Conclusión Los estudios sugieren una asociación entre los niveles elevados de IgE total, IgE específica y la inflamación eosinofílica en la PN

OMALIZUMABAc monoclonal humanizado recombinante (2003) Se une a región Fcε3 de IgE circulante libre formando inmunocomplejos IgE-omalizumab y, por tanto, disminuye [IgE libre] y disminuye el número de receptores de alta afinidad de IgE en las células (mastocitos, basófilos y células dendríticas).Disminuye la cantidad de IgE libre disponible para desencadenar la cascada alérgica

OMALIZUMAB EN ASMA

Indicado en ASMA PERSISTENTE GRAVE ALÉRGICAMAL CONTROLADA con dosis altas de glucocorticoides y agonistas β-2 adrenérgicos de acción larga inhaladosLos ensayos clínicos demostraron en este subgrupo de pacientes significativa reducción de los síntomas diarios y de las exacerbaciones

OMALIZUMAB EN ASMA

GEMA 2009: indicación en los escalones 5 y 6 del tratamiento de mantenimiento del asmaLa dosis y frecuencia de administración dependen de la concentración sanguínea de IgE y el peso corporalIntervalo normal de dosis: 75-600mg en una a cuatro inyecciones que se administran cada 2-4 semanas

ESTUDIOS REALIZADOS

Penn et al. Evaluación de la recurrencia de PNS después de polipectomía en pacientes asmáticos y atópicos , en presencia o ausencia de tratamiento anti-IgE. 8 pacientes con asma atópico y PNS tratados con CENS , 4 recibieron Omalizumab y 4 controles. Resultados: mejoría de hallazgos endoscópicos en los tratados y disminución de las recurrencias una vez operados

ESTUDIOS REALIZADOSEstudio multicéntrico en España (2010) Evolución de PN en 19 pacientes tratados con Omalizumab por asma grave El tamaño de los pólipos nasales se redujo de forma significativa en ambas

cavidades nasales con respecto al inicio del tratamiento y redujo un 95% el uso de corticoides tópicos

ESTUDIOS REALIZADOS 2012 Ensayo clínico Doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo 24 pacientes con RSC con PN y asma concomitante. Pacientes alérgicos y no alérgicos. Siete y cincuenta y seis dosis subcutáneas de Omalizumab (n = 16) o placebo (n = 8) según directrices de dosificación estándar con Omalizumab basadas en el nivel de IgE en suero y la masa corporal

ESTUDIOS REALIZADOS Conclusión : Omalizumab tuvo un efecto beneficioso sobre los síntomas de las vías aéreas y puntuaciones de calidad de vida, independientemente de la presencia de alergia, lo que indica la eficacia clínica en el tratamiento de la poliposis nasal con asma concomitante

Guglielmo et al Omalizumab en pacientes con asma presentan gran mejoría de la poliposis incluso con recuperación del olfato.

ESTUDIOS REALIZADOS Soares T et al 2014 EFFECTIVENESS OF OMALIZUMAB IN THE TREATMENT OF CHRONIC RHINOSINUSITIS WITH NASAL POLYPS: SYSTEMATIC REVIEW. European Scientific Journal September 2014

- Revisión sistemática más reciente sobre la eficacia de Omalizumab en tto de la RSC con PN

- Búsquedas bibliográficas de enero 1990 - diciembre 2013. - Estudios prospectivos y retrospectivos. - Medición de la efectividad en examen endoscópico, prueba de imagen o cuestionario de calidad de vida.

ESTUDIOS REALIZADOS - Resultados: 4 estudios cumplieron criterios de inclusión: 2 ensayos controlados aleatorios, 1 estudio de casos y controles retrospectivo y 1 serie de casos. En 3 estudios se demostró mejoría significativa tras el tto pero en uno de ellos no se encontró beneficio

Omalizumab parece mejorar evaluación

endoscópica nasosinusal y la inflamación, con perfil de seguridad aceptable. El nivel de evidencia es

bajo.

ESTUDIOS REALIZADOS Seguridad: - reacción local en punto de administración, artralgias, cefalea - reacciones anafilácticas (<0,2%): Monitorizar al paciente tras el tratamiento

- neoplasias (En meta análisis se descartó asociación)

Conclusiones: Alternativa terapéutica eficaz en RSC y PN, especialmente en formas más agresivas de la enfermedad, con antecedentes de varias IQ y asma.

MEPOLIZUMAB - Ac monoclonal humanizado anti- IL-5 - Se une con gran afinidad a IL-5 impidiendo su unión al receptor de los eosinófilos

- Estudio Gevaert et al (2011): Doble ciego controlado con placebo. 30 pacientes PN severa refractaria a corticoides Dos inyecciones IV de Mepolizumab 750mg separadas 28 días o placebo Mepolizumab seguro y bien tolerado Resultados: 12 de los 20 que recibieron el fármaco mejoraron puntuación en test y TAC.

Además mejoría de la hiposmia. La mejoría se mantuvo durante 36 semanas

ÚLTIMAS PUBLICACIONES: DUPILUMAB Effect of Subcutaneous Dupilumab on Nasal Polyp Burden in Patients With Chronic Sinusitis and Nasal Polyposis. Bachert et al. JAMA February 2, 2016

- Ac monoclonal humano que se dirige a la subunidad alfa del receptor de interleuquina 4 (IL-4R alfa). -Al bloquear la IL-4R alfa, dupilumab modula la señalización de IL-4 y de IL-13, desencadenantesde la respuesta inmunitaria de Th2

ÚLTIMAS PUBLICACIONES: DUPILUMAB - Estudio randomizado doble ciego controlado con placebo. Dupilumab subcutáneo 600 mg dosis inicial seguido de 300mg a la semana (n=30) o placebo (n = 30)

- Además Fuorato mometasona spray nasal - 60 pacientes con RSC con PN refractaria al tratamiento con corticoide tópico nasal

- 16 semanas de seguimiento - Parámetros: cambios en la endoscopia, TAC, test de calidad de vida, test de olfato

ÚLTIMAS PUBLICACIONES: DUPILUMAB

Resultados1. Disminución nivel de igE en suero2. Mejoría significativa la puntuación en la endoscopia3. Disminución de la rinorrea posterior4. Mejoría en el test de olfato5. Mejoría en el test de calidad de vida

CONCLUSIONES1. No existe suficiente evidencia científica que determine si la

terapia con anticuerpos monoclonales anti-Ig es más efectiva o más segura que el placebo

2. La RSC con PN es una enfermedad inflamatoria crónica con fisiopatología compleja que sugiere diferentes fenotipos clínicos

3. El objetivo de identificar los diferentes biomarcadores para cada fenotipo y así poder adaptar un tratamiento personalizado (fármacos biológicos)

4. En la actualidad el único fármaco avalado con estudios que demuestran su validez en RSC con PN y asma es el Omalizumab

Gracias